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1、(10)申请公布号 CN 104337783 A (43)申请公布日 2015.02.11 CN 104337783 A (21)申请号 201310335229.6 (22)申请日 2013.08.02 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 山东新时代药业有限公司 地址 273400 山东省临沂市费县北外环路 1 号 (72)发明人 赵志全 郝贵周 郭增光 徐健 (54) 发明名称 一种卡培他滨片剂及其制备方法 (57) 摘要 一种卡培他滨片剂， 其崩解。
2、迅速、 溶出度好且 稳定性好。 包含填充剂和润滑剂， 还包含崩解剂与 聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的混合物， 所述混 合物是经过湿法制粒所得颗粒混合物 ； 所述崩解 剂为羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧 甲基纤维素钠、 交联聚维酮中的一种或多种。 由如 下方法制备 ：（1） 卡培他滨过筛， 加入乙醇适量， 制粒， 干燥， 备用 ；（2） 崩解剂与聚乙二醇聚乙烯 醇接枝共聚物混合均匀， 加入乙醇适量， 制粒， 干 燥， 整粒， 备用 ；（3） 处方量称取上述两种颗粒， 与 填充剂、 润滑剂混合， 压片。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国。
3、国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 104337783 A CN 104337783 A 1/1 页 2 1. 一种卡培他滨片剂， 包含填充剂和润滑剂， 其特征在于， 还包含崩解剂与聚乙二醇聚 乙烯醇接枝共聚物的混合物， 所述混合物是经湿法制粒后所得颗粒混合物 ； 所述崩解剂为 羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮中的一种或多种。 2. 根据权利要求 1 所述的卡培他滨片剂， 其特征在于， 所述填充剂为乳糖、 甘露醇和 STARLAC 淀粉乳糖复合物中的一种或多种 ； 所述润滑剂为硬脂酸镁、 滑石粉和山嵛。
4、酸甘油 酯中的一种或多种。 3.根据权利要求2所述的卡培他滨片剂， 其特征在于， 所述填充剂为STARLAC淀粉乳糖 复合物。 4. 根据权利要求 1 所述的卡培他滨片剂， 其特征在于， 崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接 枝共聚物的重量比为 1:3-10。 5. 根据权利要求 1 所述的卡培他滨片剂， 其特征在于， 崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接 枝共聚物的重量比为 1:5。 6. 根据权利要求 1 5 任一项所述的卡培他滨片剂， 其特征在于， 包含以下组份 ： 7.一种根据权利要求15任一项所述卡培他滨片剂的制备方法， 其特征在于， 包括如 下步骤 ： （1） 卡培他滨过筛， 加入乙醇适量， 制粒， 。
5、干燥， 备用 ； （2） 崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物混合均匀， 加入乙醇适量， 制粒， 干燥， 整 粒， 备用 ； （3） 处方量称取上述两种颗粒， 与填充剂、 润滑剂混合， 压片。 8. 一种根据权利要求 6 所述卡培他滨片剂的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： （1） 卡培他滨过筛， 加入乙醇适量， 制粒， 干燥， 备用 ； （2） 崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物混合均匀， 加入乙醇适量， 制粒， 干燥， 整 粒， 备用 ； （3） 处方量称取上述两种颗粒， 与填充剂、 润滑剂混合， 压片。 权 利 要 求 书 CN 104337783 A 2 1/7 页 3 一种卡培。
6、他滨片剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种卡培他滨片剂及其制备方法。 背景技术 0002 卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物， 是用于治疗 乳腺癌、 结肠直肠癌的新型靶向药物。该药由罗氏公司 (Roche) 开发， 商品名为 “Xeloda” ， 1998 年 4 月在美国获准上市， 随后陆续在瑞士等国上市。于 1999 年 11 月开始在中国进行 注册临床试验， 由北京、 上海、 广州等地的 5 个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床 试验， 并以商品名 “希罗达” 上市。 0003 目前批准的单位剂型是含150mg卡培他滨的浅。
7、桃色薄膜包衣片剂和含500mg卡培 他滨的桃色薄膜包衣片剂。市场上的卡培他滨片剂 (Xeloda 罗氏 ) 典型地需要约 7-12 分 钟以在水中崩解(USP崩解测试)， 这取决于片剂的尺寸。 目前用于这些片剂的常规赋形剂， 如乳糖和交联羧甲基纤维素钠， 它们本身不能克服所述片剂中卡培他滨的粘结性。最终结 果是上市的片剂通过表面腐蚀慢慢崩解， 由此在向吞咽 - 受损的患者口服施用前在水里不 是非常易于快速分散或崩解。 0004 因此， 目前上市的卡培他滨片剂对于由儿科和老年人群以及有吞咽障碍和堵塞的 患者吞咽可能有困难。 0005 CN102302466A公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用。
8、组合物及其应用。 由平 均粒径为 100 200m 的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。卡培他滨微粉制备方 法如下 ： 原料溶解于有机溶剂中， 得到澄清溶液 ； b) 减压蒸馏， 至溶液稍变浑浊 ； c) 加入正 庚烷， 搅拌混合， 得到悬浮液 ； d) 降温至 0 5， 离心分离， 过滤， 干燥， 即得。赋形剂中含 有崩解剂， 并且制备卡培他滨微粉工艺复杂。 0006 CN102961342A 提供一种新型的纳米级卡培他滨颗粒， 以二氧化硅气凝胶作为卡 培他滨的载体， 将卡培他滨溶解于无水乙醇中， 再按配比加入二氧化硅气凝胶， 待吸附完全 后， 干燥， 之后加入纯净水， 并送入乳化机中乳化。
9、， 再经高压均质机均质， 所得均质液干燥后 即得纳米级卡培他滨颗粒。制备工艺繁琐， 而且二氧化硅容易吸湿， 导致制剂性能改变。 0007 CN102988320A 公开一种卡培他滨分散片组合物及其制备方法。交联聚乙烯吡咯 烷酮 ( 颗粒大小 15-400m)， 交联羧甲基纤维素钠， 淀粉羟乙酸钠， 低取代羟丙纤维素， PharmaburstC 或这些的任意组合， 连同其它药用赋形剂一起形成快速崩解片剂。所述片剂 在USP崩解装置中37水中在少于2分钟、 优选1分钟内崩解， 且所述片剂具有8-13scu的 硬度。同样加入了崩解剂。 0008 现有技术中， 为保证产品溶出迅速， 加入了容易吸潮的崩。
10、解剂或二氧化硅， 但是在 较为苛刻的环境下 （40， 92.5%RH） ， 放置 3 个月 （模拟南方夏天的时间段） ， 片剂吸潮， 崩解 剂或二氧化硅吸水膨胀使片面粗糙， 同时因崩解剂吸湿膨胀后， 崩解能力下降导致片剂崩 解变慢， 溶出差。故以上制剂的包装形式均需要防潮包装。 说 明 书 CN 104337783 A 3 2/7 页 4 发明内容 0009 本发明第一个目的是提供一种能崩解迅速、 溶出度好且稳定性好的制剂。具体技 术方案如下 ： 0010 一种卡培他滨片剂， 包含填充剂和润滑剂， 还包含崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接 枝共聚物的混合物， 所述混合物是经过湿法制粒所得颗粒混合物 ；。
11、 0011 所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚 维酮中的一种或多种 ； 0012 优选地， 所述填充剂为乳糖、 甘露醇、 STARLAC 淀粉乳糖复合物中的一种或多种 ； 所述润滑剂为硬脂酸镁、 滑石粉、 山嵛酸甘油酯中的一种或多种。 0013 进一步优选地， 所述填充剂为 STARLAC 淀粉乳糖复合物。 0014 优选地， 崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的重量比为 1:3-10。 0015 进一步优选地， 崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物的重量比为 1:5。 0016 优选地， 该卡培他滨片剂包含以下组份 ： 0017 0018 本发明第二。
12、个目的是提供一种卡培他滨片剂的制备方法， 具体步骤如下 ： 0019 （1） 卡培他滨过筛， 加入乙醇适量， 制粒， 干燥， 备用 ； 0020 （2） 崩解剂与聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物混合均匀， 加入乙醇适量， 制粒， 干燥， 整粒， 备用 ； 0021 （3） 处方量称取上述两种颗粒， 与填充剂、 润滑剂混合， 压片。 0022 将卡培他滨原料单独制粒， 可以减小其表面积， 增加压片的流动性 ； 崩解剂和无引 湿性的材料一起制粒， 可以在崩解剂表面包裹水溶性好、 成膜性好、 引湿性差的材料， 优选 聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物 （Kollicoat IR） ， 本发明既能避免崩解剂吸潮， 。
13、又不会妨碍 崩解剂的崩解性能。 0023 本发明制备的片剂崩解迅速， 40， 92.5%RH 条件下加速考察 3 个月， 崩解时间基 本不变化。 0024 本发明的卡培他滨片剂， 与现有技术相比， 具有如下优势 ： 0025 （1） 崩解迅速， 崩解时间不受湿度影响 ； 0026 （2） 工艺简单， 适合大生产需要 ； 具体实施方式 0027 以下实施例进一步描述本发明的有益效果， 实施例仅用于例证的目的， 不限制本 发明的范围， 同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在 本发明范围之内。 0028 实施例 1 说 明 书 CN 104337783 A 4 3/7 页。
14、 5 0029 0030 制备工艺 0031 （1） 卡培他滨过 100 目筛， 加入乙醇适量， 制粒， 60干燥， 20 目筛整粒， 备用 ； 0032 （2） 羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮、 聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均过 100 目筛， 混 合均匀， 加入乙醇适量， 制粒， 60干燥， 20 目筛整粒， 备用 ； 0033 （3） 处方量称取上述两种颗粒， 与乳糖、 甘露醇、 硬脂酸镁、 滑石粉混合， 压片。 0034 实施例 2 0035 0036 制备工艺 0037 （1） 卡培他滨过 120 目筛， 加入乙醇适量， 制粒， 50干燥， 18 目筛整粒， 备用 ； 0038 （2） 交。
15、联聚维酮、 聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均过 120 目筛， 混合均匀， 加入乙 醇适量， 制粒， 50干燥， 18 目筛整粒， 备用 ； 0039 （3） 处方量称取上述两种颗粒， 与 STARLAC 淀粉乳糖复合物、 硬脂酸镁混合， 压片。 0040 实施例 3 0041 说 明 书 CN 104337783 A 5 4/7 页 6 0042 制备工艺 0043 （1） 卡培他滨过 120 目筛， 加入乙醇适量， 制粒， 50干燥， 18 目筛整粒， 备用 ； 0044 （2） 交联聚维酮、 聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均过 120 目筛， 混合均匀， 加入乙 醇适量， 制粒， 50干燥， 1。
16、8 目筛整粒， 备用 ； 0045 （3） 处方量称取上述两种颗粒， 与甘露醇、 硬脂酸镁和滑石粉混合， 压片。 0046 实施例 4 0047 0048 制备工艺 0049 （1） 卡培他滨过 120 目筛， 加入乙醇适量， 制粒， 50干燥， 18 目筛整粒， 备用 ； 0050 （2） 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均 过 120 目筛， 混合均匀， 加入乙醇适量， 制粒， 50干燥， 18 目筛整粒， 备用 ； 0051 （3） 处方量称取上述两种颗粒， 与甘露醇、 山嵛酸甘油酯混合， 压片。 0052 对比实施例 1 0053 说 明 书 CN。
17、 104337783 A 6 5/7 页 7 0054 制备工艺 0055 （1） 卡培他滨、 交联聚维酮、 聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物均过 120 目筛， 加入乙 醇适量， 制粒， 50干燥， 18 目筛整粒， 备用 ； 0056 （2） 处方量称取上述颗粒， 与乳糖、 硬脂酸镁混合， 压片。 0057 对比实施例 2 0058 0059 0060 制备工艺 0061 卡培他滨、 交联聚维酮、 Kollicoat IR、 乳糖过 120 目筛， 与硬脂酸镁混合， 直接压 片。 0062 对比实施例 3 0063 0064 制备工艺 0065 （1） 卡培他滨过 120 目筛， 加入乙醇适量，。
18、 制粒， 50干燥， 18 目筛整粒， 备用 ； 0066 （2） 交联聚维酮、 羟丙基甲基纤维素均过 120 目筛， 混合均匀， 加入乙醇适量， 制 粒， 50干燥， 18 目筛整粒， 备用 ； 0067 （3） 处方量称取上述两种颗粒， 与乳糖、 硬脂酸镁混合， 压片。 0068 对比实施例 4 说 明 书 CN 104337783 A 7 6/7 页 8 0069 0070 制备工艺 0071 （1） 卡培他滨、 交联聚维酮过 120 目筛， 加入乙醇适量， 制粒， 50干燥， 18 目筛整 粒， 备用 ； 0072 （2） 处方量称取上述颗粒， 与乳糖、 硬脂酸镁混合， 压片。 007。
19、3 对比实施例 5 0074 卡培他滨 500mg， 无水乳糖 142.88mg， 羟丙甲纤维素 14.28mg， 交联聚乙烯吡咯烷 酮150mg， ludiflash357.2mg， 甘露醇92.84mg， 微晶纤维素187.28mg， 硬脂酸镁32.88mg， 纯 水适量。 0075 1、 将卡培他滨与无水乳糖和一部分交联聚乙烯吡咯烷酮混合。 0076 2、 将羟丙甲纤维素溶解在纯水中。 0077 3、 将步骤 1 的掺和物用步骤 2 的造粒溶液造粒。 0078 4、 湿磨步骤 3 的颗粒。 0079 5、 干燥并研磨步骤 4 的颗粒。 0080 6、 将步骤 5 的颗粒与 ludifla。
20、sh、 其余部分的交联聚乙烯吡咯烷酮、 甘露醇、 微晶 纤维素掺和。 0081 7、 筛分硬脂酸镁， 将他添加到步骤 6 的掺合物并混合。 0082 8、 将步骤 7 的压片混合物压制成核。 0083 9、 通过将薄膜包衣混合物分散在纯水中而制备薄膜包衣混悬液。 0084 10、 使用步骤 9 的薄膜包衣混悬液， 将步骤 8 的核进行薄膜包衣。 0085 验证实施例 0086 1. 崩解时间。照中国药典 2010 年版二部附录崩解时限测定法测定。 0087 2. 溶出度。取本品， 照溶出度测定法 （中国药典 2010 年版二部附录 X C 第二法） ， 以水900ml为溶出介质， 转速为每分钟。
21、50转， 依法操作， 经15分钟时， 取溶液10ml， 滤过， 作 为供试品溶液 ； 另取卡培他滨对照品适量， 精密称定， 用水溶解并定量稀释制成每 1ml 中约 含 560g（0.5g 规格） 的溶液， 作为对照品溶液。取上述两种溶液， 照紫外 - 可见分光光度 法 （中国药典2010年版二部附录IV A） ， 用1mm吸收池， 在325nm(0.5g规格)的波长处测定 吸光度， 计算出每片的溶出量。限度为标示量的 80%， 应符合规定。 0088 表 1. 测定结果 0089 说 明 书 CN 104337783 A 8 7/7 页 9 0090 0091 从表中可知， 本发明实施例经加速。
22、考察后， 崩解时间与溶出度基本不变， 稳定性较 好 ； 对比实施例 1， 采用普通湿法制粒， 加速考察， 崩解时间有所延长， 溶出度下降 ； 对比实 施例 2， 直接压片， 加速考察， 崩解时间明显延长， 溶出度下降明显 ； 对比实施例 3， 用羟丙基 甲基纤维素代替 Kollicoat IR， 加速考察， 崩解时间明显延长， 溶出度下降明显， 可能是因 为羟丙基甲基纤维素成膜粘度大， 阻碍了崩解剂的崩解， 从而使片剂崩解变慢 ； 对比实施例 4 和 5， 加入了大量崩解剂， 0 天时崩解快， 但加速后崩解时间明显延长， 溶出明显变慢， 可能 是因为崩解剂吸潮导致崩解性能变差。 0092 实施例测定结果， 进一步证明了本发明的优越性。 说 明 书 CN 104337783 A 9 。