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1、(10)申请公布号 CN 104352500 A (43)申请公布日 2015.02.18 CN 104352500 A (21)申请号 201410627881.X (22)申请日 2014.11.10 A61K 31/546(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 重庆泰通动物药业有限公司 地址 402460 重庆市荣昌县开发区 (72)发明人 李良洪 (74)专利代理机构 上海光华专利事务所 31219 代理人 李强 (54) 发明名称 一种复方硫酸头孢喹肟注射剂 (57) 摘要 本发明提供一种具有协同抗菌作用的复方。
2、硫 酸头孢喹肟注射剂， 组合物中各组分的重量份数 为 ： 硫酸头孢喹肟 1-4 重量份 ； 苦参碱 1-2 重量 份 ； 亚硫酸钠 0.5-1 重量份 ； 羟丙基 - 环糊精 1-2 重量份。本发明的注射剂稳定性高， 制备工艺 简单， 对猪大肠杆菌具有很好的抑制作用， 治疗猪 大肠杆菌病疗效确切， 能够降低单方制剂的用量 和缩短治疗周期， 具有广阔的市场前景。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104352500 A CN 104352500 A 1/1 。
3、页 2 1. 一种复方硫酸头孢喹肟注射剂， 其特征在于所述注射剂中各组分的重量份数为 ： 硫 酸头孢喹肟 1-4 重量份 ； 苦参碱 1-2 重量份 ； 亚硫酸钠 0.5-1 重量份 ； 羟丙基 - 环糊精 1-2 重量份。 2.如权利要求1所述的注射剂， 其特征在于所述硫酸头孢喹肟和苦参碱的重量比为1 ： 1 或 2 ： 1。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的注射剂在制备治疗猪大肠杆菌病的药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 104352500 A 2 1/4 页 3 一种复方硫酸头孢喹肟注射剂 技术领域 0001 本发明涉及一种 - 内酰胺类抗生素的复方制剂， 尤其涉及一种硫酸头孢。
4、喹肟和 苦参碱的注射剂。 背景技术 0002 猪大肠杆菌病是由病原性大肠杆菌引起的仔猪一组肠道传染性疾病。 常见的有仔 猪黄痢、 仔猪白痢和仔猪水肿病三种， 以发生肠炎、 肠毒血症为特征。猪黄痢又叫早发性大 肠杆菌病， 是由一定血清型的大肠杆菌引起的初生仔猪的一种急性， 致死性传染病。 主要在 生后数小时至 5 日龄以内仔猪发病， 以 1-3 日龄最为多见。猪白痢又称迟发性大肠杆菌病。 主要感染 10-30 日龄的仔猪。在我国很多猪场有发生。猪水肿病是有溶血性大肠杆菌大量 繁殖产生的毒素引发的一种急性致死性疾病。主要发生于断奶前后的仔猪。发病突然， 病 程短， 死亡快， 死亡率高。 0003 。
5、大肠杆菌内毒素是大肠杆菌外膜中含有的脂多糖， 当菌体崩解时被释放出来， 其 中的类脂 A 成份具有内毒素的生物学功能， 是一种毒力因子， 在败血症中作用尤为明显。大 肠杆菌外毒素分两大类， 第一类为不耐热肠毒素 (LT) 和耐热肠毒素 (ST)。LT 有抗原性， 分子量大， 60 度经 10 分钟破坏， 可激活肠毛细血管上皮细胞的腺苷环化酶。增加环腺苷酸 (cAMP) 产生， 使肠粘膜细胞分泌亢进， 发生腹泻和脱水 ； 而 ST 可激活回肠上皮细胞刷绒毛 上的颗粒性的鸟苷环化酶， 增加 cGMP 产生， 同样引起分泌性腹泻。 0004 目前对于该病主要有菌苗的免疫， 抗生素、 化学药物、 中药。
6、等方式进行预防和治 疗。其中菌苗免疫， 因肠道微生物抗原和抗原决定簇复杂， 免疫机制略有差异， 免疫效果不 确切。 随着抗菌药物在临床上的滥用， 导致大肠杆菌等细菌的耐药性十分普遍， 如临床上常 用的庆大霉素、 土霉素、 氟哌酸、 诺氟沙星等药物疗效降低。与其它预防、 治疗方法比较， 中 草药具有非特异性抗菌作用， 残留毒性较低， 并且动物一般对它不易产生耐药性。 而将中药 与西药进行有效配伍， 可以减缓耐药菌株的产生。 发明内容 0005 本发明提供了一种具有协同抗菌作用的包括硫酸头孢喹肟和苦参碱的注射剂， 对 猪大肠杆菌病有很好的治疗作用， 大大降低了单方制剂的用量， 稳定性佳， 不耐药，。
7、 克服了 现有技术中存在的不足之处。 0006 本发明的技术方案为 ： 一种复方硫酸头孢喹肟注射剂， 其特征在于所述组合物中 各组分的重量份数为 ： 硫酸头孢喹肟 1-4 重量份 ； 苦参碱 1-2 重量份 ； 亚硫酸钠 0.5-1 重量 份 ； 羟丙基 - 环糊精 1-2 重量份。硫酸头孢喹肟和苦参碱的重量比为 1 ： 1 或 2 ： 1。 0007 与现有技术比， 本发明提供的注射用硫酸头孢喹肟和苦参碱的注射剂及其制备方 法， 具有以下优点 ： 0008 1、 本发明提供的硫酸头孢喹肟和苦参碱的复方注射剂稳定性好。 0009 2、 抗菌活性高 : 本发明中硫酸头孢喹肟和苦参碱以特定的比例配。
8、合， 能够产生协 说 明 书 CN 104352500 A 3 2/4 页 4 同效应， 在降低剂量的情况下， 最大程度的发挥抑菌效能。 具体实施方式 0010 下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。 但不应将此理解为本发明 上述主题的范围仅限于下述实施例。 0011 实施例 1 0012 0013 将硫酸头孢喹肟、 亚硫酸钠依次加入 300ml 注射用水中 ； 将羟丙基 - 环糊精溶 于 400ml 注射用水中， 搅拌下缓缓加入苦参碱至完全溶解 ； 合并两份溶液， 调节 pH 至 5-6， 补加注射用水至 1000ml， 加活性炭搅拌， 过滤， 灭菌， 灌装。 0014 实施例 2。
9、 0015 0016 将硫酸头孢喹肟、 亚硫酸钠依次加入 300ml 注射用水中 ； 将羟丙基 - 环糊精溶 于 400ml 注射用水中， 搅拌下缓缓加入苦参碱至完全溶解 ； 合并两份溶液， 调节 pH 至 5-6， 补加注射用水至 1000ml， 加活性炭搅拌， 过滤， 灭菌， 灌装。 0017 实施例 3 0018 0019 将硫酸头孢喹肟、 亚硫酸钠依次加入 300ml 注射用水中 ； 将羟丙基 - 环糊精溶 于 400ml 注射用水中， 搅拌下缓缓加入苦参碱至完全溶解 ； 合并两份溶液， 调节 pH 至 5-6， 说 明 书 CN 104352500 A 4 3/4 页 5 补加注射用。
10、水至 1000ml， 加活性炭搅拌， 过滤， 灭菌， 灌装。 0020 实施例 4 0021 药理实验 ： 不同配比硫酸头孢喹肟与苦参碱体外抗菌作用研究 0022 材料与方法 0023 1. 试验配比 ： 以下比例配比以重量计算。 0024 (1) 硫酸头孢喹肟 0025 (2) 苦参碱 0026 (2) 硫酸头孢喹肟 + 苦参碱 (1 1) 0027 (3) 硫酸头孢喹肟 + 苦参碱 (2 1) 0028 (4) 硫酸头孢喹肟 + 苦参碱 (4 1) 0029 (5) 硫酸头孢喹肟 + 苦参碱 (8 1) 0030 2. 试验菌株 ： 0031 最低抑菌浓度 (MIC) 测定 0032 采用。
11、肉汤微量二倍稀释法， 以灭菌 M-H 肉汤将苦参碱与头孢美唑稀释为一系列浓 度的药液。分别取 100l 加入微量孔中， 之后加入一定浓度的细菌悬液， 使最终每孔浓度 为 1.5105CFU/ml， 细菌应用液浓度为 37过夜培养。无细菌生长的最低抗生素浓度为最 低抑菌浓度 (MIC， mg/L)。试验结果如下表 ： 0033 0034 0035 由上表中的 MIC 数据可以看出， 硫酸头孢喹肟和苦参碱按一定重量配比制备的复 方制剂对大肠杆菌 cvcc223 的抑制作用远远好于两种单方药物， 用药剂量大大降低， 两者 制成的复方制剂可以发挥抗菌协同作用， 增强了抗菌效力。 说 明 书 CN 10。
12、4352500 A 5 4/4 页 6 0036 临床试验及疗效观察 0037 试验分组 ： 将确诊患黄白痢的自然发病仔猪 250 头随机分成 5 组。、 、 组为 试验药物硫酸头孢喹肟+苦参碱(21)高、 中、 低治疗组， 分别按0.5ml/Kg体重、 0.3ml/Kg 体重、 0./Kg 体重注射给药， 每日 2 次， 连用 3 日。IV 组为硫酸头孢喹肟注射液对照组， 1ml/ Kg 体重， 肌肉注射， 每日 2 次， 连用 3 天。组为苦参碱对照组， 按 1ml/Kg 体重， 肌肉注射， 每日 2 次， 连用 3 天。各试验组隔离饲养， 精心照料。 0038 疗效观察 ： 用药后连续观。
13、察 15 天， 各组饲喂猪全价配合饲料 ( 不含任何抗菌药 物 )， 试验期间注意观察排粪次数及粪便状态。 0039 试验结果统计 ： 试验结束时统计各组死亡率、 有效率、 治愈率 0040 疗效判断标准 ： 0041 痊愈 ： 治疗后患猪的精神、 食欲恢复正常， 粪便呈条状或颗粒状， 肛门干燥、 收缩、 0042 无红肿， 七天内无复发现象。 0043 显效 ： 治疗后粪便变稠， 排便次数减少， 肛门红肿未完全消退， 精神食欲有所改善。 0044 无效 ： 治疗后患猪精神、 粪便、 食欲无明显改善， 甚至死亡。 0045 试验药物治疗仔猪大肠杆菌病效果统计表 0046 组别样本数 死亡无效有效痊愈治愈率有效率 I5000504794100 II5000504794100 III5000504692100 IV501346316292 V502543295886 0047 0048 由上表可见， 本发明高中低剂量的复方注射剂在治愈率上相对于对照组优势明 显， 而且即便是高剂量， 用量也低于对照组。 说 明 书 CN 104352500 A 6 。