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1、(10)申请公布号 CN 103408629 A (43)申请公布日 2013.11.27 CN 103408629 A *CN103408629A* (21)申请号 201310349857.X (22)申请日 2013.08.13 C07J 63/00(2006.01) (71)申请人 张家港威胜生物医药有限公司 地址 215634 江苏省张家港市保税区广东路 7 号 D 栋 ( 威胜 ) (72)发明人 赵金召 张梅 彭学东 王龙 (54) 发明名称 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的简 便制备方法 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 一 种 关 于 3- 羟 。
2、基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备方法， 其 特征在于以桦木醇为底物， 2-N- 杂金刚烷 -N- 氧 自由基为催化剂， 卤族金属盐为添加剂， 在碱性 缓冲剂下非金属氧化剂选择性氧化 28-OH， 得 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸， 收率高 达 70 72。本发明工艺一锅法制备 3- 羟 基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸， 操作简单， 收率 高， 纯度好， 成功解决反应造成的消旋问题等优 点， 是一条适合工业化生产的优秀工艺。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局。
3、 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103408629 A CN 103408629 A *CN103408629A* 1/1 页 2 1. 一种 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备方法， 其特殊之处在于， 所述制 备的3-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸是以桦木醇为起始原料， 2-N-杂金刚烷-N-氧 自由基为催化剂， 卤族金属盐为添加剂， 在碱性缓冲剂下非金属氧化剂选择性氧化 28-OH， 得 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸。 2. 根据权利要求 1 所述的 3- 羟基 -20(2。
4、9)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备方法， 其特 征在于 ： 所述氧化反应中的非金属选择性氧化剂包括 TCCA、 二溴海因、 溴氯海因， 摩尔当量 1.0 1.1eq。 3. 根据权利要求 1 所述的 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备方法， 其 特征在于 ： 所述氧化反应中的催化剂为 2-N- 杂金刚烷 -N- 氧自由基， 摩尔当量 0.004 0.005eq。 4.根据权利要求1所述的3-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸的制备方法， 其特征 在于所述氧化反应中的温度 0 10， 反应时间 1.5 2h。 5.根据权利要求1所述的3-羟基-20(29)-羽。
5、扇豆烯-28-羧酸的制备方法， 其特征 在于 ： 所述氧化反应中的溶剂包括丁酸乙酯、 乙酸乙酯、 二氯甲烷， 体积倍量 40 50。 6. 根据权利要求 1 所述的 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备方法， 其特 征在于 ： 所述氧化反应中的碱性缓冲剂包括Na2CO3、 NaHCO3、 Ka2CO3， 添加剂包括溴化钠、 溴化 钾、 碘化钠等。 7.根据权利要求1所述的3-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸的制备方法， 其特征 在于 ： 所述氧化反应之后， 甲醇重结晶。 8. 根据权利要求 1 所述的 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备。
6、方法， 其特 征在于 ： 所述3-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸制备工艺共一步完成， 后处理简单， 收 率、 纯度高， 反应条件易于控制， 成本较低， 是一条优秀符合工业化生产的生产工艺。 权 利 要 求 书 CN 103408629 A 2 1/3 页 3 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的简便制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成技术领域， 具体涉及一种 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆 烯 -28- 羧酸的简便制备方法。 背景技术 0002 3- 羟 基 -20(29)- 羽 扇 豆 烯 -28- 羧 酸 (3-Hydroxy-20(29)-。
7、lupaene-28- oic acid) 是一种五环三萜烯类抗肿瘤、 抗艾滋病毒、 抗疟疾等最有前途的天然药物， 存 在于桦属植物白桦的树皮中， 含量很低， 但桦木醇的含量高达 10 35。目前 3- 羟 基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸主要通过直接提取法、 半合成法来获得， 由于 3- 羟 基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的市场应用广阔以及需求量大， 传统的从白桦树皮直接提 取已不能满足社会需求， 研究开发以桦木醇为起始原料经氧化得 3- 羟基 -20(29)- 羽扇 豆烯 -28- 羧酸的半合成法具有很高的研究价值。 0003 目前报道关于从桦木醇合成 3- 。
8、羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的合成方法 主要有 ： 3-OH 保护合成法、 桦木酮酸法、 桦木醛法等。 0004 John M.Pezzuto 等专利 US5232481 报道通过对 28-OH 特异性酰化保护与脱除， 进 而得到 3-OH 的保护， 共分五步完成， 此方法反应步骤长， 收率低， 成本高。 0005 专利 WO9843936 报道以琼斯试剂氧化桦木醇制备桦木酮酸， 再选择性还原得到 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸， 此方法步骤少， 收率高， 但在还原过程中易产生 3-OH 异构体， 影响纯度。 0006 Hongyan Liu 等 H。
9、ongyan Liu.Synthsis of betulinic acid from botulin. National library of Canada， 2001报道将铬酐 CrO3负载于硅胶， 再 100活化， 氧 化桦木醇， 且 3-OH 影响不大， 经硅胶柱纯化后得到桦木醛， 再高锰酸钾氧化得 3- 羟 基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸， 此方法转化率低， 产物复杂难纯化， 氧化条件难以控制， 氧 化过程中双键易氧化。 0007 Tetrahedron64(2008)9225-9229报道采用 4- 乙酰氨基四甲基哌啶氧化物 (4-acetemido-TEMPO) 和金属盐氧。
10、化物分部氧化得 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧 酸， 催化剂昂贵， 易重金属污染等， 不利于规模化反应。 0008 综上所述研究开发一种利于工业化生产的 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧 酸制备方法具有重要意义。 发明内容 0009 本发明的目的在于提供一条合成步骤少、 收率高、 成本低、 纯度高的 3- 羟 基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸合成路线。 0010 本发明 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的合成方法， 其特征是以桦木醇为 底物， 2-N- 杂金刚烷 -N- 氧自由基为催化剂， 添加剂为卤族金属盐， 在碱。
11、性缓冲剂下非金属 氧化剂选择性氧化 28-OH， 得 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸。 说 明 书 CN 103408629 A 3 2/3 页 4 0011 本发明所述的非金属选择性氧化剂包括三氯异氰脲酸 (TCCA)、 二溴海因、 溴氯海 因等， 优选于三氯异氰脲酸 (1.0 1.1eq)。 0012 本发明所述的卤族金属盐包括溴化钠、 溴化钾、 碘化钠等， 优选于溴化钠 (0.2 0.3eq)。 0013 本发明所述的碱性缓冲剂包括 Na2CO3、 NaHCO3、 Ka2CO3等， 优选于 NaHCO3(2.0 2.5eq)。 0014 本发明所述的催化剂为 2-。
12、N- 杂金刚烷 -N- 氧自由基， 催化剂用量 0.004 0.005eq。 0015 本发明所述 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸制备中的溶剂包括丁酸乙酯、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 丙酮等， 优先于丁酸乙酯， 体积倍量 40 50。 0016 本发明所述 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸制备中的反应温度为 -20 40， 优先于 -10 20， 更优先于 0 10。 0017 本发明所述3-羟基-20(29)-羽扇豆烯-28-羧酸制备的反应时间0.55h， 优 先于 1 3h， 更优先于 1-5 2h。 0018 本发明工艺技术优点如下 ： 001。
13、9 1、 本发明工艺所采用的氧化剂为非金属选择性氧化剂， 避免使用相转移催化剂一 步合成 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸， 缩短反应时间， 提高反应收率， 高达 70 72。 0020 2、 本发明工艺所述的催化剂较廉价， 无污染， 活性强等特点。 0021 3、 本发明工艺采用碳酸氢钠缓冲剂中和反应生成的溴化氢， 提高反应收率。 0022 4、 本发明工艺在活性相对较弱且廉价的催化剂就可以很好反应完全， 减少生产成 本。 0023 5、 本发明工艺区别于传统工艺的氧化还原， 成功解决了其他工艺容易造成的消旋 问题， 无需繁琐后处理， 安全环保。 0024 6、 本发明。
14、工艺反应步骤少， 在不降低产率、 纯度情况下， 采用一锅法制备 3- 羟 基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸， 缩短生产周期， 后处理简单， 利于工业化。 附图说明 0025 附图为本发明 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备路线。 具体实施方式 0026 下面对本发明的实施例作详细说明 ： 本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施， 给出了详细地实施方式和过程， 但本发明的保护范围不限于下述的实施例。 0027 实施例 1 0028 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备 0029 桦木醇50g于三口瓶中， 加入丁酸乙酯22.5L。
15、、 碳酸氢钠1618g、 2-N-杂金刚 烷 -N- 氧自由基 1.05 1.08g、 溴化钠 10 12g， 室温搅拌均匀， 在冰浴条件下， TCCA30 32g 分批加入反应液中， 反应 1.5 2h 后， 加入硫代硫酸钠 2 5g， 去离子水 1 1.5L， 析 出晶体， 过滤， 甲醇重结晶， 得 35 36g。 说 明 书 CN 103408629 A 4 3/3 页 5 0030 实施例 2 0031 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备 0032 桦木醇50g于三口瓶中， 加入丁酸乙酯22.5L、 碳酸氢钠1618g、 2-N-杂金刚 烷 -N- 氧自由基 。
16、1.05 1.08g、 溴化钾 10 12g， 室温搅拌均匀， 在冰浴条件下， TCCA30 32g 分批加入反应液中， 反应 1.5 2h 后， 加入硫代硫酸钠 2 5g， 去离子水 1 1.5L， 析 出晶体， 过滤， 甲醇重结晶， 得 30 32g。 0033 实施例 3 0034 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备 0035 桦木醇 50g 于三口瓶中， 加入丁酸乙酯 2 2.5L、 碳酸氢钠 16 18g、 2-N- 杂金 刚烷 -N- 氧自由基 1.05 1.08g、 溴化钠 10 12g， 室温搅拌均匀， 在冰浴条件下， 溴氯海 因 22 24g 分批加。
17、入反应液中， 反应 1.5 2h 后， 加入硫代硫酸钠 2 5g， 去离子水 1 1.5L， 析出晶体， 过滤， 甲醇重结晶， 得 26 28g。 0036 实施例 4 0037 3- 羟基 -20(29)- 羽扇豆烯 -28- 羧酸的制备 0038 桦木醇 50g 于三口瓶中， 加入乙酸乙酯 2.5 3L、 碳酸氢钠 16 18g、 2-N- 杂金 刚烷 -N- 氧自由基 1.05 1.08g、 溴化钠 10 12g， 室温搅拌均匀， 在冰浴条件下， 二溴海 因 25 26g 分批加入反应液中， 反应 1.5 2h 后， 加入硫代硫酸钠 2 5g， 去离子水 1 1.5L， 析出晶体， 过滤， 甲醇重结晶， 得 32 33g。 说 明 书 CN 103408629 A 5 1/1 页 6 说 明 书 附 图 CN 103408629 A 6 。