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1、(10)申请公布号 CN 103304505 A (43)申请公布日 2013.09.18 CN 103304505 A *CN103304505A* (21)申请号 201310221962.5 (22)申请日 2013.06.06 C07D 263/10(2006.01) C07C 317/32(2006.01) C07C 315/04(2006.01) (71)申请人 江苏恒盛药业有限公司 地址 215635 江苏省苏州市张家港市扬子江 国际化工园区长江东路 528 号 (72)发明人 王旭 黄钰 王希林 蒋成华 (74)专利代理机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 代理人 。
2、曹翠珍 (54) 发明名称 一种氟苯尼考中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种氟苯尼考中间体的制备方 法， 以二氯甲烷作溶剂， 二乙胺与六氟丙烯在低温 条件下反应生成 Ishikawa 试剂， 环合物在二氯甲 烷溶剂中与 Ishikawa 试剂反应， 反应液经过碱性 水溶液洗涤分层， 回收二氯甲烷， 加醇溶液结晶， 然后离心洗涤干燥得氟化物。氟化物在醇的水溶 液中加入适量的活性炭， 加热保温一段时间水解 脱色， 趁热抽滤活性炭， 滤液降温析出氟苯尼考晶 体， 离心洗涤干燥得氟苯尼考成品。 本发明所得到 的氟化物纯度大与等于 97%， 收率高达 95%， 氟化 物水解所得氟苯尼考纯度符。
3、合药典规定要求， 且 收率高达 9498%， 另外， 此工艺操作简单， 环境友 好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103304505 A CN 103304505 A *CN103304505A* 1/1 页 2 1. 一种氟苯尼考中间体的制备方法， 其特征在于步骤如下 （重量份计） ： （1） 取600份-700份的二氯甲烷， 加入65份-85份的二乙胺， 降温至-5-25， 通入 110 份 -165 份的六氟丙烯， 通完。
4、后反应 1h， 得氟化试剂备用 ； 二乙胺的加入量为优选 7580 份， 六氟丙烯的加入量优选 160165 份 ; （2） 取 250 份的环合物， 用 220 份的二氯甲烷溶解， 加入步骤 （1） 制备好的氟化试剂， 升 温至 105120， 反应 0.53h， 降温至常温 ； （3）在步骤 (2) 反应结束的氟化反应液中加入浓度为 10%20% 的碱水溶液 600700 份， 洗涤分层取二氯甲烷层， 蒸馏回收二氯甲烷， 然后加入 500700 份的醇， 搅拌降温至 530， 离心洗涤干燥， 得氟化物。 2. 根据权利要求 1 所述的氟苯尼考中间体的制备方法， 其特征在于步骤 （3） 中碱。
5、水溶 液的碱包括碳酸钠、 碳酸氢钠、 醋酸钠、 氢氧化钠的任一种 ； 所用的醇包括甲醇、 乙醇、 异丙 醇、 叔丁醇、 乙二醇或者这几种醇的混合物。 3. 权利要求 1 所述的氟苯尼考中间体的制备方法所得到的氟化物制备氟苯尼考的方 法， 是在所得氟化物在 15002000 份 20%30% 的醇水溶液中， 加入 1020 份的活性炭， 加热 至 7085， 保温 26h， 趁热抽滤活性炭， 滤液降温至 -515之间， 抽滤洗涤干燥得氟苯尼 考， 所述的醇包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙二醇、 正丁醇之任一种。 权 利 要 求 书 CN 103304505 A 2 1/4 页 3 一种氟苯尼考中。
6、间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种氟苯尼考中间体氟化物的制备方法， 属于有机化工技术领域， 也 属于兽药和医药的中间体合成技术领域。 背景技术 0002 氟苯尼考 （Florfenicol） ， 也称为 D(+)- 苏式 -1- 对甲砜基苯基 -2- 二氯乙酰氨 基 -3- 氟丙醇， 是美国先灵 - 保雅 （Schering-Plough） 公司在 20 世纪 70 年代研制开发的 一种动物专用的广谱抗生素， 其结构式如下 ： 0003 0004 氟苯尼考 0005 氟苯尼考对敏感菌的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似， 但是对耐氯霉素和甲砜 霉素的细菌仍具有较强的抗菌活性， 如克。
7、雷伯氏杆菌、 溶血性巴式杆菌、 胸膜肺炎放线菌及 伤寒沙门氏菌等。由于氯霉素具有严重的致再生障碍性贫血的不良反应， 在多个国家已禁 止用于食品动物， 因此， 在动物疾病防治上， 氟苯尼考具有广阔的应用前景。 0006 目前， 国内外工业化生产氟苯尼考的方法主要为环合物噁唑林与Ishikawa试剂反 应生成氟化物噁唑林， 氟化物噁唑啉不经过提取分离直接水解为氟苯尼考粗品， 粗品再经 过活性炭脱色精制得氟苯尼考。氟化物噁唑啉 （也称为 (4S,5R)-2-(1,1- 二氯甲基） -4- 氟 甲基 -5-(4- 甲砜基苯基 )-4,5- 恶唑啉） 、 环合物噁唑林 （也称为 (4R,5R)-2-(1。
8、,1- 二氯甲 基） -4- 羟甲基 -5-(4- 甲砜基苯基 )-4,5- 恶唑啉） 的结构式如 下所示 ： 0007 0008 该方法制备的氟苯尼考粗品杂质高， 颜色深， 因此导致氟苯尼考的杂质偏高， 颜色 偏深。而用氟化物中间体制备的氟苯尼考， 杂质低， 颜色浅 （可以达到制剂四号色） ， 收率高 达 95% 以上。 发明内容 0009 为了克服现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种氟苯尼考中间体氟化物噁 说 明 书 CN 103304505 A 3 2/4 页 4 唑啉的制备方法， 所得氟化物纯度高， 杂质少， 收率高。 0010 技术方案 0011 一种氟苯尼考中间体的制备方法，。
9、 步骤如下 （重量份计） ： 0012 （1） 取600份-700份的二氯甲烷， 加入65份-85份的二乙胺， 降温至-5-25， 通入 110 份 -165 份的六氟丙烯 ( 化合物 1)， 通完后反应 1h， 得氟化试剂备用 ； 二乙胺的加 入量为优选 75 80 份， 六氟丙烯的加入量优选 160 165 份。 0013 （2） 取 250 份的环合物， 用 220 份的二氯甲烷溶解， 加入步骤 （1） 制备好的氟化试 剂， 升温至 105 120， 反应 0.5 3h， 降温至常温 ； 0014 （3） 在步骤(2)反应结束的氟化反应液中加入浓度为10%20%的碱水溶液600 700 。
10、份， 洗涤分层取二氯甲烷层， 蒸馏回收二氯甲烷， 然后加入 500 700 份的醇， 搅拌降温 至 5 30， 离心洗涤干燥， 得氟化物。 0015 碱水溶液的碱包括碳酸钠、 碳酸氢钠、 醋酸钠、 氢氧化钠， 优选氢氧化钠。 0016 所用的醇包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 叔丁醇、 乙二醇或者这几种醇的混合物， 优选甲 醇和异丙醇。 0017 化学反应路线如下 ： 0018 0019 上述所得到的氟化物 （） 在 1500 2000 份 20% 30% 的醇水溶液中， 加入 10 20 份的活性炭， 加热至 70 85， 保温 2 6h， 趁热抽滤活性炭， 滤液降温至 -5 15之 间， 抽滤。
11、洗涤干燥得氟苯尼考， 水解精制收率 95% 以上。其中所述的醇包括甲醇、 乙醇、 异丙 醇、 乙二醇、 正丁醇或者这几种醇的混合物， 优选乙醇。 0020 化学反应路线如下 ： 0021 说 明 书 CN 103304505 A 4 3/4 页 5 0022 有益效益 ： 本发明提供了一种氟苯尼考中间体氟化物的制备方法， 得到 的氟化物 纯度大于等于 97%， 收率高达 95%， 氟化物水解所得氟苯尼考纯度符合药典规定要求， 且收 率高达 94 98%， 另外， 此工艺操作简单， 环境友好。 附图说明 0023 图 1 实施例 1 所得氟化物检测的 HPLC 色谱图。 0024 图 2 实施例。
12、 1 所得氟化物的 1HNMR 图谱。 0025 图 3 实施例 1 所得氟化物的 13CNMR 图谱。 0026 图 4 实施例 1 所得氟化物的 IR 图谱。 具体实施方式 0027 实施例 1 0028 氟化物制备 （以重量份计） ： 0029 取620份的二氯甲烷， 加入70份二乙胺， 降温至-10， 通入155份的六氟丙烯， 通 完后反应 1h， 得氟化试剂备用。取 250 份的环合物， 用 220 份的二氯甲烷溶解， 加入上述制 备好的氟化试剂， 升温至 107， 反应 0.5h， 降温至常温。在上述反应结束的氟化反应液中 加入浓度为 12% 氢氧化钠水溶液 650 份， 洗涤分层。
13、取二氯甲烷层， 蒸馏回收二氯甲烷， 然后 加入 525 份的甲醇， 搅拌降温至 25， 离心洗涤干燥， 得氟化物。经 HPLC 检测， 图谱见图 1， 所得氟化物具有较高纯度。 0030 氟苯尼考制备 （以重量份计） 0031 上述所得到的氟化物在 1500 份 30% 的乙醇水溶液中， 加入 18 份的活性炭， 加热至 70， 保温 2h， 趁热抽滤活性炭， 滤液降温至 13， 抽滤洗涤干燥得氟苯尼考， 水解精制收 率 95% 以上。 0032 实施例 2（氟化物制备， 以重量份计） 0033 取 670 份， 加入 75 份的二乙胺， 降温至 -5， 通入 165 份的六氟丙烯， 通完后反。
14、应 1h， 得氟化试剂备用。取 250 份的环合物， 用 220 份的二氯甲烷溶解， 加入上述制备好的氟 化试剂， 升温至 107， 反应 1h， 降温至常温。在上述反应结束的氟化反应液中加入浓度为 20%的碳酸钠水溶液600份， 洗涤分层取二氯甲烷层， 蒸馏回收二氯甲烷， 然后加入550份的 乙二醇， 搅拌降温至 5， 离心洗涤干燥， 得氟化物。 0034 上述所得到的氟化物在 2000 份 20% 的乙醇水溶液中， 加入 10 份的活性炭， 加热至 85， 保温 6h， 趁热抽滤活性炭， 滤液降温至 -5， 抽滤洗涤干燥得氟苯尼考， 水解精制收 率 96%。 0035 实施例 3 0036。
15、 取700份的二氯甲烷， 加入85份二乙胺， 降温至-25， 通入110份的六氟丙烯， 通 完后反应 1h， 得氟化试剂备用。取 250 份的环合物， 用 220 份的二氯甲烷溶解， 加入上述制 备好的氟化试剂， 升温至 105， 反应 3h， 降温至常温。在上述反应结束的氟化反应液中加 入浓度为 10% 碳酸氢钠水溶液 700 份， 洗涤分层取二氯甲烷层， 蒸馏回收二氯甲烷， 然后加 入 500 份的乙醇， 搅拌降温至 25， 离心洗涤干燥， 得氟化物。 0037 上述所得到的氟化物在 1800 份 25% 的乙醇水溶液中， 加入 20 份的活性炭， 加热至 说 明 书 CN 1033045。
16、05 A 5 4/4 页 6 80， 保温 4h， 趁热抽滤活性炭， 滤液降温至 15， 抽滤洗涤干燥得氟苯尼考， 水解精制收 率 96%。 0038 实施例 4 0039 取620份的二氯甲烷， 加入65份二乙胺， 降温至-15， 通入160份的六氟丙烯， 通 完后反应1h， 得氟化试剂备用。 取250份的环合物， 用220份的 二氯甲烷溶解， 加入上述制 备好的氟化试剂， 升温至 120， 反应 2h， 降温至常温。在上述反应结束的氟化反应液中加 入浓度为 10% 醋酸钠水溶液 700 份， 洗涤分层取二氯甲烷层， 蒸馏回收二氯甲烷， 然后加入 700 份的异丙醇， 搅拌降温至 25， 离心洗涤干燥， 得氟化物。 0040 上述所得到的氟化物在 1500 份 20% 的乙醇水溶液中， 加入 10 份的活性炭， 加热至 70， 保温 2.5h， 趁热抽滤活性炭， 滤液降温至 0， 抽滤洗涤干燥得氟苯尼考， 水解精制收 率 96%。 0041 实施例 5 0042 与实施例 1 不同之处在于步骤 （3） 所采用的醇为 600 份的叔丁醇。 说 明 书 CN 103304505 A 6 1/2 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103304505 A 7 2/2 页 8 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 103304505 A 8 。