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1、(10)申请公布号 CN 103570617 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103570617 A (21)申请号 201310569066.8 (22)申请日 2013.11.15 C07D 213/89(2006.01) (71)申请人 浙江荣凯化工科技有限公司 地址 323300 浙江省丽水市遂昌县上江工业 园区 (72)发明人 归红兵 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 张法高 赵杭丽 (54) 发明名称 一种 3- 氰基 - 吡啶 N- 氧化物的制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种 3- 氰基 - 吡啶 N- 氧化物的 制。
2、备方法， 在反应瓶中加入 3- 氰基吡啶， 以水作 溶剂， 硫酸为辅助催化剂， 加热后滴加氧化剂， 氧 化反应完全后冷却、 静置、 过滤， 烘干即得。 本发明 方法高选择性的高效的制备 3- 氰基 -N- 氧化物， 而烟酰胺 -N- 氧化物含量很低， 有利于下一步氯 代反应的进行， 提高 2- 氯烟酸的合成收率。使用 本发明方法制备成本低， 而氧化产物的纯度和收 率提高， 适用于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103570617 A CN 。
3、103570617 A 1/1 页 2 1. 一种 3- 氰基吡啶 -N- 氧化物的制备方法， 其特征在于， 通过以下步骤实现 ： 在反应 瓶中加入3-氰基吡啶， 再加入催化剂、 水和硫酸， 升温至75-95， 缓慢均匀的滴加30%双氧 水作为氧化剂进行氧化， 氧化反应温度为 75-95， 反应时间为 12-18 小时， 加毕继续保温 反应使氧化反应完全， 然后冷却、 静置、 过滤， 烘干得3-氰基-N-氧化物， 其中催化剂的用量 是 3- 氰基吡啶质量的 0.5%0.9%， 氧化剂的用量是 3- 氰基吡啶质量的 1.01.2 倍。 2. 根据权利要求 1 所述的一种 3- 氰基吡啶 -N- 。
4、氧化物的制备方法， 其特征在于， 催化 剂选自硅钼酸、 磷钼酸、 磷钨酸中的一种或几种。 权 利 要 求 书 CN 103570617 A 2 1/3 页 3 一种 3- 氰基 - 吡啶 N- 氧化物的制备方法 技术领域 0001 本发明属于制药领域， 涉及一种 3- 氰基 - 吡啶 N- 氧化物的制备方法。 背景技术 0002 2- 氯烟酸是一种重要的农药和医药中间体中间体， 应用前景十分广阔， 可用于合 成除草剂烟嘧磺隆、 吡氟草胺等， 也是合成抗艾滋病药物奈韦拉平， 抗抑郁药物米氮平， 非 甾体消炎镇痛药尼氟灭酸、 烟氟灭酸和烟甲灭酸的重要原料。 0003 以 3- 氰基吡啶为原料， 经。
5、 N- 氧化、 氯化、 水解合成 2- 氯烟酸是当前 2- 氯烟酸最 重要的工业化路线。但是以 3- 氰基吡啶为原料进行氧化时除生成 3- 氰基吡啶 -N- 氧化物 (1) 外， 还容易生成烟酰胺 -N- 氧化物 (2)。两者均可用于制备 2- 氯烟酸。 0004 日本专利 JP59144759 报道， 在水性介质和钨酸钠存在下， 在 80下于 1.5 小时 内滴加 30% H2O2到 3- 氰基吡啶溶液中， 在 90下维持反应 3 小时， 以 80% 收率得到烟酰 胺 -N- 氧化物 ； 陈建辉等对催化剂进行筛选， 发现以乙酰丙酮钼为催化剂， 以双氧水为氧化 剂， 可以95%的收率制备烟酰胺。
6、-N-氧化物， 而使用钼酸钠、 三氧化钼、 钨酸钠等催化剂的收 率约为80-85% ；（CN101117332, 精细化工中间体， 2007, 37: 19-21） ， 烟酰胺-N-氧化物经 三氯氧磷氯代、 脱水后得到 2- 氯 -3- 氰基 - 吡啶， 进而水解得到 2- 氯烟酸。 0005 3-氰基-吡啶-N-氧化物经三氯氧磷氯代、 氢氧化钠水解两步即可制备2-氯烟酸 （日本专利JP56169672） ； 李文等以硫酸、 30%双氧水以及未知名催化剂体系氧化3-氰基-吡 啶， 得到 80% 收率的 3- 氰基 - 吡啶 -N- 氧化物 （安徽化工， 2008, 34: 33-35） ； C。
7、hristophe 等以甲基三氧化铼为催化剂， 分别采用双氧水和双三甲硅基过氧化物为氧化剂， 将 3- 氰基 吡啶氧化为 3- 氰基 -N- 过氧化物， 但是其催化剂价格较为昂贵， 不适合工业化 （J. Org. Chem. 1998, 63, 1740-1741 ； Tetrahedron Letters. 1998, 761-764） 。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种 3- 氰基 - 吡啶 N- 氧化物的制备方法， 通过以下技术方 案实现 ： 在反应瓶中加入 3- 氰基吡啶， 加入催化剂， 水和硫酸， 升温至 75-95， 缓慢均匀的 滴加30%双氧水作为氧化剂， 氧化反应温。
8、度为75-95， 滴加时间为12-18小时， 加毕继续保 温反应使氧化反应完全， 然后冷却、 静置、 过滤， 烘干得 3- 氰基 -N- 氧化物。催化剂的用量 是 3- 氰基吡啶质量的 0.5%0.9%， 氧化剂的用量是 3- 氰基吡啶质量的 1.01.2 倍。 0007 反应式 ： 说 明 书 CN 103570617 A 3 2/3 页 4 催化剂选自硅钼酸、 磷钼酸、 磷钨酸中的一种或几种。 以水作溶剂， 硫酸为辅助催化剂。 0008 本发明方法克服了现有 3- 氰基吡啶 -N- 氧化物工业化生产中副产物烟酰 胺 -N- 氧化物较多的缺点， 提供一种价格低廉、 高效的 3- 氰基吡啶 -。
9、N- 氧化物的制备方法， 以提高氧化产物的纯度和收率， 并适用于工业化生产。本发明可以高选择性的制备 3- 氰 基 -N- 氧化物， 而烟酰胺 -N- 氧化物含量很低， 有利于下一步氯代反应的进行， 提高 2- 氯烟 酸的合成收率。 具体实施方式 0009 本发明结合实施例作进一步的说明。 0010 实施例 1 ： 依次将水 100mL， 浓硫酸 7.5g， 硅钼酸 5 克和 700 克 3- 氰基吡啶投入反应釜中。加热， 缓慢升温至75-85保持， 在10小时内均匀滴加30%的双氧水750mL， 滴毕， 保温8小时。 然 后降温至 15以下， 离心， 烘干， 得 3- 氰基吡啶 -N- 氧化。
10、物 768 克， 收率 95.1%， 纯度 96.3% ( HPLC 面积归一化法 ) ， 熔点 169-171， 文献值 172（Russian Journal of General Chemistry, 1993 , 63, 1605 ； 以下实施例相同） 。 0011 实施例 2 ： 依次将水200mL， 浓硫酸15g， 磷钼酸10克和1400克3-氰基吡啶投入反应釜中。 加热， 缓慢升温至86-94保持， 在8小时内均匀滴加30%的双氧水1550mL， 滴毕， 保温6小时。 然 后降温至15以下， 离心， 烘干， 得3-氰基吡啶氮氧化物1550克， 收率96.1%， 纯度95.3% (。
11、 HPLC 面积归一化法 ) ， 熔点 168-171。 0012 实施例 3 ： 依次将水 100mL， 浓硫酸 7.5g， 磷钨酸 6.0 克和 700 克 3- 氰基吡啶投入反应釜中。加 热， 缓慢升温至 90-95， 在 10 小时内均匀滴加 30% 的双氧水 750mL， 滴毕， 保温 8 小时。然 后降温至 15以下， 离心， 烘干， 得 3- 氰基吡啶 -N- 氧化物 765 克， 收率 94.7%， 纯度 96.8% ( HPLC 面积归一化法 ) ， 熔点 168-172。 0013 实施例 4 ： 在 2000L 的搪玻璃反应釜中， 依次加入去离子水 100 公斤， 硫酸 。
12、7.5 公斤， 硅钼酸 5 公 斤， 30% 的双氧水 50 公斤， 然后将 700 公斤 3- 氰基吡啶投入反应釜中。加热， 缓慢升温至 88-94保持， 用 8 个小时均匀滴加 30% 的双氧水 780 公斤， 滴毕， 保温 6 小时。然后降温至 15以下， 离心， 烘干， 得3-氰基吡啶氮氧化物770公斤， 收率95.2%， 纯度96.7% ( HPLC 面 积归一化法 ) ， 熔点 168-171。 0014 实施例 5 ： 在 2000L 的搪玻璃反应釜中， 依次加入去离子水 100 公斤， 硫酸 7.5 公斤， 硅钼酸 2 公 斤， 磷钼酸 3.0 公斤， 30% 的双氧水 50 公斤， 然后将 700 公斤 3- 氰基吡啶投入反应釜中。加 说 明 书 CN 103570617 A 4 3/3 页 5 热， 缓慢升温至 86-95保持， 用 8 个小时均匀滴加 30% 的双氧水 780 公斤， 滴毕， 保温 6 小 时。然后降温至 15以下， 离心， 烘干， 得 3- 氰基吡啶氮氧化物 768 公斤， 收率 95.1%， 纯度 97.0% ( HPLC 面积归一化法 ) ， 熔点 169-171。 说 明 书 CN 103570617 A 5 。