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1、(10)申请公布号 CN 103989753 A (43)申请公布日 2014.08.20 CN 103989753 A (21)申请号 201410239665.8 (22)申请日 2014.05.30 A61K 36/68(2006.01) A61P 13/08(2006.01) A61K 31/517(2006.01) (71)申请人 李雪梅 地址 266555 山东省青岛市黄岛区庐山路 102 号内 30 号楼 3 单元 702 户 (72)发明人 韩慧 李雪梅 (54) 发明名称 一种治疗良性前列腺增生的药物组合物 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗良性前列腺增生的药物 组合物， 该。
2、药物组合物含有有效剂量的阿夫唑嗪 或其可药用盐和车前子乙醇提取物， 以阿夫唑嗪 计的阿夫唑嗪或其可药用盐与车前子乙醇提取物 的质量比为 1 ： 1-10000， 可制成片剂、 胶囊、 颗粒 剂等。 通过对其药理学的研究， 发现该组合物治疗 良性前列腺增生的效果较为理想， 可显著抑制睾 丸切除大鼠的前列腺增生， 两者具有很好的协同 作用， 取得了意想不到的技术效果。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103989753 A CN 103989753 A 1/。
3、1 页 2 1. 一种药物组合物， 其特征在于其含有有效剂量的阿夫唑嗪或其可药用盐和车前子 乙醇提取物， 以阿夫唑嗪计的阿夫唑嗪或其可药用盐与车前子乙醇提取物的质量比为 1 ： 1-10000。 2. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 以阿夫唑嗪计的阿夫唑嗪或其可药 用盐与车前子乙醇提取物的质量比为 1 ： 10-1000。 3. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的阿夫唑嗪可药用盐为马来酸 盐、 苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 乙酸盐、 酒石酸盐、 硫酸盐、 盐酸盐或氢溴酸盐中的一种或多种。 4. 如权利要求 3 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的阿夫唑嗪可。
4、药用盐为盐酸盐。 5. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 每单位制剂中活性成份含量为 ： 以阿 夫唑嗪计的阿夫唑嗪或其可药用盐 1-10mg， 车前子乙醇提取物的含量为 1-10000mg。 6. 如权利要求 5 所述的药物组合物， 其特征在于， 每单位制剂中活性成份含量为 ： 以阿 夫唑嗪计的阿夫唑嗪或其可药用盐 1-10mg， 车前子乙醇提取物的含量为 10-1000mg。 7. 如权利要求 6 所述的药物组合物， 其特征在于， 每单位制剂中活性成份含量为 ： 以阿 夫唑嗪计的阿夫唑嗪或其可药用盐 2.5-5mg， 车前子乙醇提取物的含量为 100-500mg。 8. 如权。
5、利要求 1-7 任一所述的药物组合物， 其特征在于所述的车前子乙醇提取物是通 过如下方法制备得到的 ： 1) 去除沙石及杂质， 将车前子粉碎为的小颗粒， 过筛 ； 2) 用 8 倍体积的 60-75乙醇回流提取 4 次， 每次 2 小时 ； 3) 浓缩提取液， 干燥， 得到提取物。 9. 如权利要求 1-7 任一所述的药物组合物， 其特征在于， 该药物组合物制成的剂型为 胶囊剂、 片剂、 颗粒剂。 10. 如权利要求 1-7 任一所述药物组合物在制备治疗良性前列腺增生的药物中的应 用。 权 利 要 求 书 CN 103989753 A 2 1/4 页 3 一种治疗良性前列腺增生的药物组合物 技。
6、术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种治疗良性前列腺增生的药物组合物。 背景技术 0002 良性前列腺增生 (benign prostatic hyperplasia,BPH) 是引起中老年男性排尿 障碍原因中最为常见的一种良性疾病。主要原因是年龄的增长和有功能睾丸的存在， 所引 起的排尿梗阻， 其主要原因有两个方面 : 一是睾丸产生的睾酮， 在 5 还原酶的作用下， 转 变成双氢睾酮， 作用于前列腺使前列腺增生。增生的腺体突入膀胱， 压迫尿道引起膀胱出 口机械性梗阻。另一方面是膀胱颈、 后尿道、 前列腺体及包膜含有丰富的 受体， 因受机械 性梗阻的刺激， 上述部位 受体兴奋使其。
7、张力增高， 出现功能性梗阻， 从而加重排尿梗阻 的症状良性前列腺增生引起排尿困难的原因， 主要是前列腺增生所致的机械性梗阻以及机 械性梗阻刺激膀胱颈、 后尿道， 前列腺体等的部位受体， 使其产生兴奋性致上述部位张力增 高， 而出现功能性梗阻的结果。在临床上治疗过程中， 很难确定是机械性梗阻， 还是功能性 梗阻。因此治疗上只有同时解决良性前列腺增生病人尿路梗阻的两个主要原因， 才能收到 较好的治疗效果。 0003 目前临床上治疗良性前列腺增生症药物最常用的有 2 类 :1 一肾上腺素能受体 阻滞药和 5 一还原酶抑制剂。 0004 阿夫唑嗪是一种喹唑啉类衍生物， 可选择性地阻断分布于膀胱、 尿道。
8、和前列腺三 角区的突触后 肾上腺素受体， 拮抗该受体介导的下泌尿道平滑肌收缩， 从而改善良性前 列腺增生患者排尿困难的相关症状。 0005 现代医药研究表明车前子的化学成分主要有脂肪酸、 多糖类、 苯乙醇苷类、 环烯醚 萜类和黄酮类等， 具有抗肿瘤、 抗氧化、 防衰老等作用。临床用车前子组方治疗良性前列腺 增生取得一定疗效， 但方剂化学成分复杂。 发明内容 0006 本发明提供了一种治疗良性前列腺增生的药物组合物。 0007 本发明提供的治疗良性前列腺增生的药物组合物， 其特征在于， 含有有效剂量的 阿夫唑嗪或其可药用盐和车前子乙醇提取物组成， 其中所述的车前子乙醇提取物是通过如 下方法制备得。
9、到的 ： 0008 1) 去除沙石及杂质， 将车前子粉碎为的小颗粒， 过筛 ； 0009 2) 用 8 倍体积的 60-75乙醇回流提取 4 次， 每次 2 小时 ； 0010 3) 浓缩提取液， 干燥， 得到提取物。 0011 上述所述的阿夫唑嗪可药用盐为马来酸盐、 苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 乙酸盐、 酒石酸 盐、 硫酸盐、 盐酸盐或氢溴酸盐中的一种或多种， 优选地， 上述所述的阿夫唑嗪可药用盐为 盐酸盐。 0012 上述所述组合物中， 以阿夫唑嗪计的阿夫唑嗪或其可药用盐与车前子乙醇提取物 说 明 书 CN 103989753 A 3 2/4 页 4 的质量比为 1 ： 1-10000 ； 优。
10、选的以阿夫唑嗪计的阿夫唑嗪或其可药用盐与车前子乙醇提取 物的质量比为 1 ： 10-1000。 0013 本发明还提供了制备上述药物组合物的方法， 具体地说是将阿夫唑嗪或其可药用 盐与车前子提取物进行混合。 0014 上述所述药物组合物， 每单位制剂中活性成份含量为 ： 以阿夫唑嗪计的阿夫唑嗪 或其可药用盐 1-10mg， 车前子乙醇提取物的含量为 1-10000mg ； 优选地， 上述所述药物组合 物， 每单位制剂中活性成份含量为 ： 以阿夫唑嗪计的阿夫唑嗪或其可药用盐 1-10mg， 车前 子乙醇提取物的含量为 10-1000mg ； 最优选地， 上述所述药物组合物， 每单位制剂中活性成 。
11、份含量为 ： 以阿夫唑嗪计的阿夫唑嗪或其可药用盐 2.5-5mg， 车前子乙醇提取物的含量为 100-500mg。 0015 所述药物组合物可以加上药学上可接受的载体制备成所需的剂型， 剂型可为片 剂、 胶囊、 颗粒等剂型。这些剂型可以按照本领域技术人员公知的方法制备。 0016 本发明的药物组合物可用于治疗良性前列腺增生。 0017 本发明还进一步提供上述药物组合物在制备治疗良性前列腺增生的药物中的应 用。 0018 本发明的积极进步效果在于 ： 有效剂量的阿夫唑嗪或其可药用盐与车前子乙醇提 取物的组合物， 可显著抑制睾丸切除大鼠的前列腺增生， 两者具有很好的协同作用， 取得了 意想不到的技。
12、术效果。 具体实施方式 0019 以下实验例和实施例用于进一步说明本发明效果， 但不限于本发明。 0020 实施例 1 0021 实验材料 ： 车前子提取物 ： 车前子去除沙石及杂质， 将车前子粉碎为小颗粒， 过 筛， 用 4 倍体积的 70-75乙醇浸泡、 回流提取 4 次， 浓缩提取液， 干燥， 得到车前子提取物， 备用。盐酸阿夫唑嗪， 购自某医药公司， 批号 20131202。 0022 实验动物及其分组 ： wistar雄性大鼠56只， 体重28325g， 随机分为正常对照组、 模型组、 阿夫唑嗪组、 阿夫唑嗪与车前子乙醇提取物低剂量组 ( 低剂量组 )、 阿夫唑嗪与车 前子乙醇提取物。
13、中剂量组 ( 中剂量组 )、 阿夫唑嗪与车前子乙醇提取物高剂量组 ( 高剂量 组 )、 车前子乙醇提取物组 ( 提取物组 )。除正常对照组外， 其余六组大鼠， 乙醚麻醉后消毒 皮肤， 经阴囊摘除双侧睾丸， 残端结扎止血， 缝合皮肤， 每只大鼠常规肌肉注射青霉素 20 万 u， 3d， 手术一周后， 除正常对照组外， 其余六组大鼠皮下注射丙酸睾酮 5mg/kg.d， 正常对照 组注射等量麻油， 在注射的同时， 阿夫唑嗪组用阿夫唑嗪 0.5mg/kg.d 灌胃， 阿夫唑嗪与车 前子乙醇提取物低剂量组用阿夫唑嗪0.1mg/kg.d与车前子乙醇提取物10mg/kg.d灌胃， 阿 夫唑嗪与车前子乙醇提取。
14、物中剂量组用阿夫唑嗪 0.25mg/kg.d 与车前子乙醇提取物 20mg/ kg.d 灌胃， 阿夫唑嗪与车前子乙醇提取物高剂量组用阿夫唑嗪 0.5mg/kg.d 与车前子乙醇 提取物40mg/kg.d灌胃， 车前子乙醇提取物组用车前子乙醇提取物40mg/kg.d灌胃， 正常对 照组和模型组用等量的蒸馏水灌胃。连续注射和灌胃 28d 后， 处死动物剖取前列腺组织， 称 重， 排水法测体积， 计算前列腺系数， 前列腺系数前列腺质量 / 体重 *100 ； 计算前列腺增 生抑制率 ( )， 抑制率 ( ) ( 给药组系数一正常组系数 )( 模型组系数一正常组系 说 明 书 CN 103989753。
15、 A 4 3/4 页 5 数 )*100。所有实验数据以表示， SPSS17.0 软件进行单因素方差分析处理。 0023 实验结果 0024 上述实验结果如表 1 所示。与模型组比较， 阿夫唑嗪组和提取物组大鼠的前列腺 体积和前列腺指数的增加， 有减小的趋势， 前列腺增生抑制率分别为 7.4和 12.9， 但 未见有明显的统计学差异 (p 0.05) ； 与模型组比较， 低剂量组大鼠的前列腺体积和前列 腺指数的增加， 有减小的趋势， 前列腺增生抑制率达到了 31.2， 有显著的统计学差异 (p 0.05)， 而中剂量组和高剂量组大鼠的前列腺体积和前列腺指数的增加， 减小趋势更加明 显， 两组的。
16、前列腺增生抑制率分别为38.6和44.5， 统计学差异非常显著(p0.01)， 其 中高剂量组的阿夫唑嗪和车前子乙醇提取物的用量与阿夫唑嗪组的阿夫唑嗪用量和车前 子乙醇提取物的车前子乙醇提取物用量一致， 但是高剂量组的前列腺增生抑制率却远远大 于两单组前列腺增生抑制率的总和， 起到了很好的协同作用， 其实验结果超出了预期。 0025 表 1 ： 车 前 子 乙 醇 提 取 物 对 BPH 大 鼠 前 列 腺 体 积 及 体 积 指 数 的 影 响 0026 0027 与模型组比较 ： a p 0.05， aa p 0.01 ； 与正常对照组比较 ： b p 0.05， bb p 0.01 ； 。
17、与阿夫唑嗪组比较 c p 0.05， cc p 0.01 ； 与提取物组比较 ： d p 0.05， dd p 0.01。 0028 制剂实施例 1 0029 按照本领域已知的方法制备组合物片剂， 每片含有下述成分 ： 0030 复方组合物片剂 0031 盐酸阿夫唑嗪 1mg， 车前子乙醇提取物 10mg， 其余药用辅料为片剂制备的常用辅 料。其中 ： 盐酸阿夫唑嗪的重量以阿夫唑嗪计。 0032 制备工艺 ： 按照片剂的常规制备工艺制备。 0033 制剂实施例 2 0034 盐酸阿夫唑嗪 2.5mg， 车前子乙醇提取物 100mg， 其余药用辅料为片剂制备的常用 辅料。其中 ： 盐酸阿夫唑嗪的。
18、重量以阿夫唑嗪计。 说 明 书 CN 103989753 A 5 4/4 页 6 0035 制备工艺 ： 按照片剂的常规制备工艺制备。 0036 制剂实施例 3 0037 盐酸阿夫唑嗪 5mg， 车前子乙醇提取物 100mg， 其余药用辅料为片剂制备的常用辅 料。其中 ： 盐酸阿夫唑嗪的重量以阿夫唑嗪计。 0038 制备工艺 ： 按照片剂的常规制备工艺制备。 0039 制剂实施例 4 0040 盐酸阿夫唑嗪 5mg， 车前子乙醇提取物 500mg， 其余药用辅料为片剂制备的常用辅 料。其中 ： 盐酸阿夫唑嗪的重量以阿夫唑嗪计。 0041 制备工艺 ： 按照片剂的常规制备工艺制备。 0042 制。
19、剂实施例 5 0043 盐酸阿夫唑嗪 5mg， 车前子乙醇提取物 1000mg， 其余药用辅料为片剂制备的常用 辅料。其中 ： 盐酸阿夫唑嗪的重量以阿夫唑嗪计。 0044 制备工艺 ： 按照片剂的常规制备工艺制备。 0045 制剂实施例 6 0046 按照本领域已知的方法制备胶囊， 每粒含有下述成分 ： 0047 复方组合物胶囊 0048 盐酸阿夫唑嗪 5mg， 车前子乙醇提取物 1000mg， 其余药用辅料为胶囊制备的常用 辅料。其中 ： 盐酸阿夫唑嗪的重量以阿夫唑嗪计。 0049 制备工艺 ： 按照胶囊的常规制备工艺制备。 0050 制剂实施例 7 0051 按照本领域已知的方法制备颗粒， 每单位包装含有下述成分 ： 0052 复方组合物颗粒 0053 盐酸阿夫唑嗪 10mg， 车前子乙醇提取物 5000mg， 其余药用辅料为颗粒剂制备的常 用辅料。其中 ： 盐酸阿夫唑嗪的重量以阿夫唑嗪计。 0054 制备工艺 ： 按照颗粒的常规制备工艺制备。 说 明 书 CN 103989753 A 6 。