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1、(10)申请公布号 CN 104013593 A (43)申请公布日 2014.09.03 CN 104013593 A (21)申请号 201410206484.5 (22)申请日 2014.05.16 A61K 9/36(2006.01) A61K 9/26(2006.01) A61K 31/216(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (71)申请人 锦州博泽医药科技开发有限公司 地址 121013 辽宁省锦州市福州街 10 号 (72)发明人 不公告发明人 (54) 发明名称 一种含有非诺贝酸的组合物及其制剂 (57) 摘要 本发明涉及口服制剂， 其包含活性剂， 所述。
2、活 性剂包括 2-4-(4- 氯苯甲酰基 ) 苯氧基 -2- 甲 基 - 丙酸， 2-4-(4- 氯苯甲酰基 ) 苯氧基 -2- 甲 基-丙酸的盐或缓冲的2-4-(4-氯苯甲酰基)苯 氧基-2-甲基 - 丙酸中的至少一种。 其中在单一 pH 条件下的体外溶出中溶解的剂型的百分比符 合特定的释放模式， 相比现有技术， 本发明提供的 非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的肠溶缓释片 及其制备方法， 工艺简单， 稳定性好， 生产效率高， 制成的产品生物利用度高且效果更好。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页。
3、 说明书6页 (10)申请公布号 CN 104013593 A CN 104013593 A 1/1 页 2 1.一种含有非诺贝酸的组合物及其制剂， 有35mg和105mg两种规格， 其特征在于， 所述 剂型由两种或两种以上不同释放速度的肠溶阶梯控释小丸、 填充剂、 崩解剂、 润滑剂混合压 片包衣而成。 2. 权利要求 1 的非诺贝酸的组合物及其制剂， 其特征在于 ： 肠溶阶梯控释小丸， 具有以 下特定的顺序层 : 含药丸芯层， 隔离层 ； 肠溶材料层 ； 含药丸芯层包括活性成分、 碱性稳定 剂和其他填充剂、 粘合剂。 3. 权利要求 1-2 的非诺贝酸的组合物及其制剂， 其特 征在于 ： 肠。
4、溶阶梯控释小丸所 用到填充剂为微晶纤维素、 一水乳糖、 蔗糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 甘露醇、 葡萄糖等 ； 粘合剂羟 丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素， 交联羧甲基纤维素钠、 聚维酮、 交联聚维酮等 ； 碱性稳定剂枸 橼酸钠、 磷酸钙、 磷酸氢二钙、 葡甲胺等。 4. 权利要求 1-3 的非诺贝酸的组合物及其制剂， 其特征在于 ： 所述隔离衣是将 HPMC E530-50g 和 PEG60001.5-4g 溶于 300ml 水中， 配制成水溶液， 含药丸芯 I 和 II 置于流化床 包衣机内， 控制使包衣增重分别为 4%、 7%。 5. 权利要求 1-3 的非诺贝酸的组合物及其制剂， 其特征在于。
5、 ： 所述肠溶衣是将包被隔 离衣后的丸芯 I 和 II 置于流化床包衣机内， 控制使包衣增重分别为 5%、 8%。 6. 权利要求 1-5 的非诺贝酸的组合物及其制剂， 其特征是 ： 缓释片由以下重量百分比 的成分组成 : 非诺贝酸或其生理学上可接受的盐 20-68% 、 缓释材料 5-40% 、 填充剂 5-25% 、 润滑剂 0.5-5% ； 包衣材料 1-15% 、 增塑剩 0-5% 、 抗粘剂 0-5% ； 其中， 所述非诺贝酸或其生 理学上可接受的盐的重量百分比是以非诺贝酸来计算的。 权 利 要 求 书 CN 104013593 A 2 1/6 页 3 一种含有非诺贝酸的组合物及其制。
6、剂 技术领域 0001 本发明涉及一种药物的制备， 具体地说涉及一种非诺贝酸制剂的制备。 背景技术 0002 高脂血症是一种常见的临床病症， 成人男性发病率约为 15%， 女性约为 13%。高脂 血症是中老年人常见的疾病之一， 也是倍受关注和严重影响中老年人正常生活的疾病。 0003 2-4-(4- 氯苯曱酰基 ) 苯氧基 -2- 曱基 - 丙酸， 1- 曱基乙基酯， 也称作 “ 非诺贝 特 “， 属于氯贝特家族， 是一种调血脂剂。 0004 非诺贝特在商业上可以是很多不同的制剂， 用于治疗成人内源性高脂血症、 高胆 固醇血症和高甘油三酯血症。非诺贝特的活性代谢产物是 2-4-(4- 氯苯甲酰。
7、基 ) 苯氧 基 -2- 甲基 - 丙酸， 其也称作非诺贝酸。非诺贝特是疏水性的， 并且难溶于水。因此， 这些 化合物的生物利用度比较低。由于疏水性质和非诺贝特在水中的难溶性， 在患者摄取食物 后非诺贝特在患者的消化道中的吸收增加。 0005 众所周知， 非诺贝特的生物利用度受其纯度及粒度的影响很大， 粒度的不一致， 导 致市场上不同厂家的产品疗效不一致， 目前有众多的研发机构和生产厂家投入较大的精力 对非诺贝特采用微粉化等手段控制粒度。 0006 中国专利 CN102172347A 公开了一种非诺贝酸肠溶缓释胶囊的制备工艺， 通过将 制粒压片形成微片， 每个微片直径约 3mm， 然后再微片上。
8、包肠溶衣， 再将包衣后的微片装入 胶囊， 制成肠溶缓释胶囊。 但是， 采用微片工艺还需要在微片制备完成后将其进一步加工灌 制成胶囊以方便患者服用， 并且还需要用到特殊的模具与压片设备， 生产效率比较低且耗 时长。 0007 中国专利 CN101780049A 公开了一种非诺贝酸肠溶制剂的制备方法， 在微丸上包 裹非诺贝酸活性成分， 然后再包上隔离衣和肠溶层， 制成肠溶混悬剂。然而， 采用微丸工艺 需要流化床底喷包衣技术， 在微丸上多次包衣， 加工时间长， 所制成的混悬剂不利于患者服 用， 剂量不易控制。 发明内容 0008 本发明涉及新的包含至少一种活性剂的药物制剂， 其中活性剂是 2-4-(。
9、4- 氯苯 甲酰基)苯氧基-2-曱基-丙酸、 2-4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基-2-甲基-丙酸的盐、 緩冲 的2-4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基-2-甲基-丙酸或2-4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基-2-曱 基 - 丙酸、 2-4-(4- 氯苯甲酰基 ) 苯氧基 -2- 甲基 - 丙酸的盐或緩冲的 2-4-(4- 氯苯曱 酰基 ) 苯氧基 -2- 甲基 - 丙酸的混合物中的至少一种。 0009 所述剂型由两种或两种以上不同释放速度的肠溶阶梯控释小丸、 填充剂、 崩解剂、 润滑剂混合压片包衣而成。 其中肠溶阶梯控释小丸， 具有以下特定的顺序层: 含药丸芯层， 隔离层 ； 肠溶材料层 ； 含药丸芯层包括。
10、活性成分、 碱性稳定剂和其他填充剂、 粘合剂。 0010 优选的肠溶阶梯控释小丸所用到填充剂为微晶纤维素、 一水乳糖、 蔗糖、 淀粉、 预 说 明 书 CN 104013593 A 3 2/6 页 4 胶化淀粉、 甘露醇、 葡萄糖等 ； 粘合剂羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素， 交联羧甲基纤维素 钠、 聚维酮、 交联聚维酮等 ； 碱性稳定剂枸橼酸钠、 磷酸钙、 磷酸氢二钙、 葡甲胺等。 0011 所述隔离衣是将 HPMC E530-50g 和 PEG60001.5-4g 溶于 300ml 水中， 配制成水溶 液， 含药丸芯 I 和 II 置于流化床包衣机内， 控制使包衣增重分别为 4%、 7%。。
11、 0012 所述肠溶衣是将包被隔离衣后的丸芯I和II置于流化床包衣机内， 控制使包衣增 重分别为 5%、 8%。 0013 优选的缓释片由以下重量百分比的成分组成 : 非诺贝酸或其生理学上可接受的 盐 20-68% 、 缓释材料 5-40% 、 填充剂 5-25% 、 润滑剂 0.5-5% ； 包衣材料 1-15% 、 增塑剩 0-5% 、 抗粘剂 0-5% ； 其中， 所述非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的重量百分比是以非诺贝酸 来计算的。 任选地， 所述剂型可以包含 ： 两种或两种以上不同释放速度的肠溶阶梯控释小丸、 填 充剂、 崩解剂、 润滑剂混合压片包衣而成 ； 肠溶阶梯控释小丸， 具有。
12、以下特定的顺序层 : 含 药丸芯层， 包括活性成分、 碱性稳定剂和其他填充剂、 粘合剂 ； 隔离层 ； 肠溶材料层。肠溶 阶梯控释小丸所用到填充剂为微晶纤维素、 一水乳糖、 蔗糖、 淀粉、 预胶化淀粉、 甘露醇、 葡 萄糖等 ； 粘合剂羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素， 交联羧甲基纤维素钠、 聚维酮、 交联聚维酮 等 ； 碱性稳定剂枸橼酸钠、 磷酸钙、 磷酸氢二钙、 葡甲胺等。 0014 可替代地， 可以用非控速层包围或包被该芯。 可替代地， 可以用控速剂包围或包被 该芯。可以用非控速层、 肠溶衣或非控速剂和肠溶衣的组合。在另一个方面， 该芯可以包 含惰性基质。可以用 2-4-(4- 氯苯甲 酰。
13、基 ) 苯氧基 -2- 甲基 - 丙酸、 2-4-(4- 氯苯曱酰 基 ) 苯氧基 -2- 曱基 - 丙酸的盐、 緩冲的 2-4-(4- 氯苯曱酰基 ) 苯氧基 -2- 甲基 - 丙酸 或2-4-(4-氯苯 曱酰基)苯氧基-2-甲基-丙酸、 2-4-(4-氯苯曱酰基)苯氧基-2-甲 基 - 丙 酸的盐或緩冲的 2-4-(4- 氯苯甲酰基 ) 苯氧基 -2- 曱基 - 丙酸的混合物中 的至 少一种包被该惰性基质。可以用至少一种非控速层、 至少一种控 速剂、 至少一层肠溶衣或 其任意组合包围或包被该包被的基质。 0015 本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型， 其中活性成分是 2-4-(4- 氯苯曱。
14、酰基 ) 苯氧基 -2- 甲基 - 丙酸、 2-4-(4- 氯苯甲酰基 ) 苯 氧基 -2- 曱基 - 丙酸的盐， 测定在 pH6.8的磷酸盐缓冲液中六小时的释放曲线。 其中在单一pH条件下的体外溶出中溶解的剂 型的百分比是 ： （a） 在 30 分钟小于或等于 25-30% ； (b) 在 60 分钟小于或等于 30-35% ； （c） 在 90 分钟小于或等于 50% ； （d） 在 120 分钟小于或等于 70-75% ； （e） 在 150 分钟小于或等于 80-85% ； （f） 在 240 分钟大于 92%。 0016 相比现有技术， 本发明提供的非诺贝酸或其生理学上可接受的盐的肠。
15、溶缓释片及 其制备方法， 工艺简单， 稳定性好， 生产效率高， 制成的产品生物利用度高且效果更好。 0017 近来， 已经使用复合技术来克服与非诺贝特有关的食物效应问题。与非诺贝特相 反， 非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度。但是， 溶解度的增强会导致与控制非诺贝酸， 非诺 贝酸的盐有关的问题 ( 例如， Cmax 超出了包含非诺贝特的参照药物组合物可接受的 （认可） 说 明 书 CN 104013593 A 4 3/6 页 5 的范围） 。考虑到上述溶解度的不同， 即不能用非诺贝酸简单地替换市售剂型中的非诺贝 特。因此， 本领域需要包含非诺贝酸、 非诺贝酸的盐和的固体剂型， 其中以这样的方法控制。
16、 非诺贝酸、 非诺贝酸的盐和 / 或非诺贝酸的緩冲物的释放， 以使得当给患者施用所述固体 剂型时， 所述固体剂型的 Cmax 隨不超过包含非诺贝特的参照药物组合物的 Cmax 的 125%。 0018 本领域需要非诺贝酸， 非诺贝酸的盐和 / 或緩冲的非诺贝酸的固体剂型， 当在进 食或禁食条件下施用于患者时没有显著的食物效应。 该固体剂型通过给予患者在进食或禁 食条件下服用所述固体剂型， 而与非诺贝特没有显著的吸收、 生物利用度差异。 0019 本文使用的术语 “AUC“ 是指活性剂的血浆浓度时间曲线下面积， 用梯形法来评 价。术语 “AUCt“ 是指在施用 ngA/mL 的单位后， 梯形 法。
17、确定的从时间 0 到 120 小时的血浆 浓度时间曲线下面积。术语 “AUC 是指从时间 O 到无穷大时间的血浆浓度时间曲线下面积。 用 AUQt +LMT/(-() 计算 AUC , 其中 LMT 是最后可测定的血浆浓度， 是末期消除速率 常数。除非本文另有说明， 所报告的 AUC 的值是 AUC 的中心值。 0020 实施例 1 具有延迟释放的非诺贝酸控释微丸片的制备 ( 空白丸芯上药法 ): 隔离衣 ： HPMC E5 30g PEG6000 1.5g 纯化水 300ml 肠溶衣 ： 丙烯酸树脂 L30D-55 水分散体 185g、 柠檬酸三乙酯 5.55g、 滑石粉 27.75g 加入。
18、 185g 水中， 搅拌均匀， 过胶体磨， 即得 糖丸丸芯 (40-60 目 ) 20mg、 非诺贝酸 30mg、 磷酸氢钙 15mg、 HPMC K4M 25mg、 1 水乳糖 10mg、 总重 100mg、 制备工艺 : 将非诺贝酸、 磷酸氢钙、 HPMC K4M、 30g乳糖均匀溶解或分散于1500ml水中， 将空白糖丸 丸芯 ( 蔗糖， 淀粉制成 ) 填装于流化床包衣机中， 调整包衣参数， 将含药混悬液喷于空白丸 芯上， 上药完成后， 继续干燥， 直至小丸颗粒水分在 3% 以下。 0021 包隔离衣 ： 将 30g HPMC E5 和 1.5g PEG6000 溶于 300ml 水中，。
19、 配制成水溶液， 180g 含药丸芯 I 和 180g 含药丸芯 II 置于流化床包衣机内， 控制包衣参数， 包隔离衣。 0022 包肠溶衣 ： 将185g Eudragit L30D-55水分散体、 5.55g柠檬酸三乙酯、 27.75g滑石 粉加入 185g 水中， 搅拌均匀， 过胶体磨 5-10min， 将 360g 包隔离衣后的含药丸芯 1、 II 置于 流化床包衣机内， 控制包衣温度在 30-45V。 0023 控制隔离衣增重百分比分别为 4%、 7% ； 控制肠溶衣增重百分比分别为 5%、 8%， 使成 说 明 书 CN 104013593 A 5 4/6 页 6 两种阶梯控释释放。
20、微丸， 将 250g 肠溶微丸与 75g 微晶纤维素、 30g 乳糖、 28.5g 交联聚维酮和 4.6g 微粉硅胶混 合均匀后， 压片即得。 0024 实施例 2 具有延迟释放的非诺贝酸控释微丸片的制备 ( 空白丸芯上药法 ): 隔离衣 ： HPMC E5 35g PEG6000 1.5g 纯化水 300ml 肠溶衣 ： 丙烯酸树脂 L30D-55 水分散体 195g、 柠檬酸三乙酯 5.55g、 滑石粉 27.75g 加入 185g 水中， 搅拌均匀， 过胶体磨， 即得 空白糖丸丸芯 (40-60 目 ) 2kg 非诺贝酸 3kg 磷酸氢钙 1.5kg HPMC K15M 2.5kg PV。
21、P 30 1kg 总重 10kg 制备工艺 : 将非诺贝酸、 磷酸氢钙、 HPMC K15M、 PVP 30 均匀溶解或分散于 30L 水中， 将空白糖丸丸 芯 ( 蔗糖， 淀粉制成 ) 填装于流化床包衣机中， 调整包衣参数， 将含药混悬液喷于空白丸芯 上， 上药完成后， 继续干燥， 直至小丸颗粒水分在 3% 以下。 0025 包隔离衣 ： 将 35g HPMC E5 和 1.5g PEG6000 溶于 300ml 水中， 配制成水溶液， 180g 含药丸芯 I 和 180g 含药丸芯 II 置于流化床包衣机内， 控制包衣参数， 包隔离衣。 0026 包肠溶衣 ： 将195g Eudragit。
22、 L30D-55水分散体、 5.55g柠檬酸三乙酯、 27.75g滑石 粉加入 185g 水中， 搅拌均匀， 过胶体磨 5-10min， 将 360g 包隔离衣后的含药丸芯 1、 II 置于 流化床包衣机内， 控制包衣温度在 30-45。 0027 控制隔离衣增重百分比分别为 4.5%、 7.5% ； 控制肠溶衣增重百分比分别为 4%、 8.5%， 使成两种阶梯控释释放微丸， 将 250g 肠溶微丸与 75g 微晶纤维素、 30g 乳糖、 28.5g 交联聚维酮和 4.6g 微粉硅胶混 合均匀后， 压片即得。 0028 实施例 3 具有延迟释放的非诺贝酸控释微丸片的制备 ( 挤出成丸芯法 ):。
23、 乳糖一水合物 (40-60 目 ) 20mg 非诺贝酸 30mg 磷酸氢钙 15mg HPMC K15M 25mg 说 明 书 CN 104013593 A 6 5/6 页 7 PVP 30 10mg 总重 100mg 制备工艺 : 将 PVP 30 用 75ml 乙醇溶解， 将上述乳糖一水合物、 90g 非诺贝酸、 45g 磷酸氢钙、 75g HPMC K15M、 混合均匀润湿、 挤出成丸、 干燥 ； 包隔离衣 ： 将 30g HPMC E5 和 1.5g PEG6000 溶于 300ml 水中， 配制成水溶液， 180g 含药 丸芯 I 和 180g 含药丸芯 II 置于流化床包衣机内，。
24、 控制包衣参数， 包隔离衣。 0029 包肠溶衣 ： 将185g Eudragit L30D-55水分散体、 5.55g柠檬酸三乙酯、 27.75g滑石 粉加入 185g 水中， 搅拌均匀， 过胶体磨 5-10min， 将 360g 包隔离衣后的含药丸芯 1、 II 置于 流化床包衣机内， 控制包衣温度在 30-45V。 0030 控制隔离衣增重百分比分别为 4%、 7% ； 控制肠溶衣增重百分比分别为 3.5%、 8%， 使 成两种阶梯控释释放微丸， 将 250g 肠溶微丸与 75g 微晶纤维素、 30g 乳糖、 28.5g 交联聚维酮和 4.6g 微粉硅胶混 合均匀后， 压片即得。 003。
25、1 实施例 4 ： 胆碱非诺贝酸 178.69mg/ 片 羟丙甲纤维素 (K100LV)、 37mg/ 片 羟丙甲纤维素 (E50)、 31mg/ 片 乳糖 50g/ 片 硬脂酸镁 3g/ 片 其中 178.69mg 胆碱非诺贝酸相当于 135mg 非诺贝酸。 0032 制备方法 ： 隔离衣 ： HPMC E5 35g PEG6000 1.5g 纯化水 300ml 肠溶衣 ： 将 Kollicoat MAE100P 加入到搅拌状态的 2.5% 丙二醇溶液中， 持续搅拌至充 分混合均匀， 备用 制备方法 ： 称取处方中的各个物料， 将称取的胆碱非诺贝酸、 羟丙甲纤维素 (K100LV)、 羟丙甲。
26、纤维素 (E50)、 乳糖在制粒机中混合均匀。搅拌中向制粒机内喷入 95% 乙醇。制得软 材过整粒机过筛， 包隔离衣 ； 通过控制包衣时间， 使颗粒增重 4% 至 9% ； 干燥， 控制颗粒水分 在 3% 以下。将处方量硬脂酸镁加入上述物料中， 混合均匀。用 9mm 浅凹冲压片， 得到缓释 片芯 ； 包肠溶衣即得。 0033 实施例 5 具有延迟释放的非诺贝酸控释微丸片的制备 ( 挤出成丸芯法 ) ： 胆碱非诺贝酸 178.69mg/ 片 羟丙甲纤维素 (K100LV)、 37mg/ 片 羟丙甲纤维素 (E50)、 31mg/ 片 乳乳糖一水合物 (40-60 目 ) 50g/ 片 说 明 书。
27、 CN 104013593 A 7 6/6 页 8 磷酸氢钙 15mg/ 片 PVP 30 适量 制备工艺 : 将 PVP 30 用 75ml 乙醇溶解， 将上述乳糖一水合物、 90g 非诺贝酸、 45g 磷酸氢钙、 75g 羟 丙甲纤维素、 混合均匀润湿、 挤出成丸或成小粒、 干燥 ； 包隔离衣 ： 将 30g HPMC E5 和 1.5g PEG6000 溶于 300ml 水中， 配制成水溶液， 180g 含药 丸芯 I 和 180g 含药丸芯 II 置于流化床包衣机内， 控制包衣参数， 包隔离衣。 0034 包肠溶衣 ： 将185g Eudragit L30D-55水分散体、 5.55g柠檬酸三乙酯、 27.75g滑石 粉加入 185g 水中， 搅拌均匀， 过胶体磨 5-10min， 将 360g 包隔离衣后的含药丸芯 1、 II 置于 流化床包衣机内， 控制包衣温度在 30-45V。 0035 控制隔离衣增重百分比分别为 4%、 7% ； 控制肠溶衣增重百分比分别为 3.5%、 8%， 使 成两种阶梯控释释放微丸， 将 250g 肠溶微丸与 75g 微晶纤维素、 30g 乳糖、 28.5g 交联聚维酮和 4.6g 微粉硅胶混 合均匀后， 压片即得。 说 明 书 CN 104013593 A 8 。