4取代喹啉2氨类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201410273254.0

申请日:

2014.06.18

公开号:

CN104027335A

公开日:

2014.09.10

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/47申请日:20140618|||公开

IPC分类号:

A61K31/47; A61P35/00

主分类号:

A61K31/47

申请人:

中国科学院化学研究所

发明人:

唐亚林; 王立霞; 向俊锋; 刘岩

地址:

100080 北京市海淀区中关村北一街2号

优先权:

专利代理机构:

北京纪凯知识产权代理有限公司 11245

代理人:

关畅

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内容摘要

本发明提供了4-取代-喹啉-2-氨类化合物及其药学上可接受的盐的一种药物新用途。具体涉及式Ⅱ所示4-取代-喹啉-2-氨类化合物在制备人胃癌细胞系BGC-823增殖抑制剂和预防和/或治疗胃癌的药物中的应用。实验表明,在64μM的给药条件下,式II所示化合物对于人BGC-823细胞的抑制率为47.61%。显示了4-取代-喹啉-2-氨类化合物具有明显的抗人胃癌细胞增殖的能力。

权利要求书

权利要求书
1.  式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐在制备下述产品中的应用:1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂;2)预防和/或治疗肿瘤的药物;

式Ⅰ中,R=O(CH2)nNR'2,其中n=2或3;R’为-CH3、-CH2CH3或-CH2-CH2-。

2.  根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述n=2;R’为-CH3。

3.  根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于:所述真核生物为哺乳动物;所述肿瘤细胞为癌细胞;所述肿瘤为癌。

4.  根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述癌细胞为胃癌细胞;所述胃癌细胞优选为人胃癌细胞系BGC-823;所述癌为胃癌。

5.  根据权利要求1-3中任一项所述的应用,其特征在于:所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐;所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐:盐酸、硫酸和磷酸;所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐:乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。

6.  一种产品,其活性成分为权利要求1中式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐;其中,所述产品为:1)真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂;2)预防和/或治疗肿瘤的药物。

7.  根据权利要求6所述的产品,其特征在于:所述真核生物为哺乳动物;所述肿瘤细胞为癌细胞;所述肿瘤为癌。

8.  根据权利要求7所述的产品,其特征在于:所述癌细胞为胃癌细胞;所述胃癌细胞优选为人胃癌细胞系BGC-823;所述癌为胃癌。

9.  根据权利要求6-8中任一项所述的产品,其特征在于:所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐;所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐:盐酸、硫酸和磷酸;所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐:乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。

说明书

说明书4-取代-喹啉-2-氨类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及4-取代-喹啉-2-氨类化合物的一种药物新用途。
背景技术
4-取代-喹啉-2-氨类化合物的结构式如式Ⅰ所示:

式Ⅰ中,R=O(CH2)nNR'2,其中n=2或3;R’为-CH3、-CH2CH3或-CH2-CH2-。
4-取代-喹啉-2-氨类化合物是化工、农药等行业广泛应用的原料之一,可以用来合成多种具有生物活性和药理活性的喹啉衍生物,有关它的制备方法已在中国专利201310525135.5和杂志Organic and Biomolecular Chemistry,2012,vol.10,#32p.6537–6546中有详细描述。
发明内容
本发明的目的是提供4-取代-喹啉-2-氨类化合物及其药学上可接受的盐的一种药物新用途。
所述4-取代-喹啉-2-氨类化合物,其结构通式如式Ⅰ所示:

式Ⅰ中,R=O(CH2)nNR'2,其中n=2或3,优选n=2;R’为-CH3、-CH2CH3或-CH2-CH2-,优选R’为-CH3。
具体的,所述式Ⅰ所示化合物如式Ⅱ所示:

式Ⅱ
其中,所述盐为无机酸盐或有机酸盐;
所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐:盐酸、硫酸或磷酸;
所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐:乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸或和甲苯磺酸。
本发明所提供的4-取代-喹啉-2-氨类化合物及其药学上可接受的盐的新用途是其在下述方面的应用:
1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用;2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。
所述真核生物为哺乳动物;所述肿瘤细胞为癌细胞;所述癌细胞为胃癌细胞;所述胃癌细胞具体为人胃癌细胞系BGC-823。
所述肿瘤为癌;所述癌为胃癌。
以4-取代-喹啉-2-氨类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物也属于本发明的保护范围。
所述真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织;或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候,在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
以4-取代-喹啉-2-氨类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
4-取代-喹啉-2-氨类化合物体外抗胃癌细胞增殖实验结果表明,4-取代-喹啉-2-氨类化合物对于人胃癌细胞系BGC-823有较好的抑制效果,其中,当4-取代-喹啉-2-氨类化合物的药物浓度为64μM时,对于人BGC-823细胞的抑制率为47.61%。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明,但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法;下述实施例中所用的试剂、生物材料等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1、式II所示4-取代-喹啉-2-氨类化合物对人胃癌细胞系BGC-823增殖能力的影响

(1)式II所示化合物的制备
式II所示化合物参照专利201310525135.5中的方法,以2-氨基-4-羟基喹啉水合物与二甲基氨基乙醇为原料通过Mitsunobu Reaction方法制备得到。
(2)通过磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B,SRB)比色法来检测式II所示4-取代-喹啉-2-氨类化合物对人胃癌细胞系BGC-823增殖能力的影响。
具体操作步骤如下:
将细胞接种于含10%胎牛血清的RPMI1640培养基中。细胞培养用50ml培养瓶,置于37℃、5%CO2培养箱在全湿条件下培养。将增殖良好并处于对数生长期的BGC-823细胞制成5000个/ml的细胞悬液,接种于96孔板内,100μL/孔。预培养24小时后,每孔加入100μL含有不同浓度药物的完全培养液,继续培养72小时。然后参照Skehan’s法,每孔加入0.4%SRB100μL,用BIORAD550型读板仪于509nm波长下测定96孔板每一孔的光密度值,化合物终浓度在128μM,64μM,32μM三个浓度测定,每一测定浓度设3~4个平行孔,重复3~4次。
按照下述公式计算肿瘤细胞生长抑制率,肿瘤细胞生长抑制率(%)=(OD对照-OD实验)/OD对照×100%(其中OD对照、OD实验为已经扣除OD空白的实验数值)。
实验结果如表1所示。
表1式II所示化合物对肿瘤细胞的生长抑制率
样品浓度细胞抑制率32μM10.35%64μM47.61%128μM41.58%
实验结果为:在64μM的给药条件下,式II所示化合物对于人BGC-823细胞的抑制率为47.61%。显示了4-取代-喹啉-2-氨类化合物具有明显的抗人胃癌细胞增殖的能力。

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1、(10)申请公布号 CN 104027335 A (43)申请公布日 2014.09.10 CN 104027335 A (21)申请号 201410273254.0 (22)申请日 2014.06.18 A61K 31/47(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 中国科学院化学研究所 地址 100080 北京市海淀区中关村北一街 2 号 (72)发明人 唐亚林 王立霞 向俊锋 刘岩 (74)专利代理机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 代理人 关畅 (54) 发明名称 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物在制备抗肿瘤 药物中的应用 (57)。

2、 摘要 本发明提供了4-取代-喹啉-2-氨类化合物 及其药学上可接受的盐的一种药物新用途。具体 涉及式所示4-取代-喹啉-2-氨类化合物在制 备人胃癌细胞系 BGC-823 增殖抑制剂和预防和 / 或治疗胃癌的药物中的应用。实验表明, 在 64M 的给药条件下, 式 II 所示化合物对于人 BGC-823 细胞的抑制率为 47.61。显示了 4- 取代 - 喹 啉 -2- 氨类化合物具有明显的抗人胃癌细胞增殖 的能力。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 1。

3、04027335 A CN 104027335 A 1/1 页 2 1. 式所示化合物或其药学上可接受的盐在制备下述产品中的应用 : 1) 真核生物肿 瘤细胞增殖抑制剂 ; 2) 预防和 / 或治疗肿瘤的药物 ; 式中, R O(CH2)nNR2, 其中 n 2 或 3 ; R 为 -CH3、 -CH2CH3或 -CH2-CH2-。 2. 根据权利要求 1 所述的应用, 其特征在于 : 所述 n 2 ; R 为 -CH3。 3.根据权利要求1或2所述的应用, 其特征在于 : 所述真核生物为哺乳动物 ; 所述肿瘤 细胞为癌细胞 ; 所述肿瘤为癌。 4.根据权利要求3所述的应用, 其特征在于 : 。

4、所述癌细胞为胃癌细胞 ; 所述胃癌细胞优 选为人胃癌细胞系 BGC-823 ; 所述癌为胃癌。 5. 根据权利要求 1-3 中任一项所述的应用, 其特征在于 : 所述药学上可接受的盐为无 机酸盐或有机酸盐 ; 所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐 : 盐酸、 硫酸和磷酸 ; 所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐 : 乙酸、 三氟乙酸、 丙二酸、 柠檬酸和对甲 苯磺酸。 6. 一种产品, 其活性成分为权利要求 1 中式所示化合物或其药学上可接受的盐 ; 其 中, 所述产品为 : 1) 真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂 ; 2) 预防和 / 或治疗肿瘤的药物。 7.根据权利要求6所述的产品,。

5、 其特征在于 : 所述真核生物为哺乳动物 ; 所述肿瘤细胞 为癌细胞 ; 所述肿瘤为癌。 8.根据权利要求7所述的产品, 其特征在于 : 所述癌细胞为胃癌细胞 ; 所述胃癌细胞优 选为人胃癌细胞系 BGC-823 ; 所述癌为胃癌。 9. 根据权利要求 6-8 中任一项所述的产品, 其特征在于 : 所述药学上可接受的盐为无 机酸盐或有机酸盐 ; 所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐 : 盐酸、 硫酸和磷酸 ; 所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐 : 乙酸、 三氟乙酸、 丙二酸、 柠檬酸和对甲 苯磺酸。 权 利 要 求 书 CN 104027335 A 2 1/3 页 3 4- 取。

6、代 - 喹啉 -2- 氨类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域, 具体涉及 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物的一种药物新 用途。 背景技术 0002 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物的结构式如式所示 : 0003 0004 式中, R O(CH2)nNR2, 其中 n 2 或 3 ; R 为 -CH3、 -CH2CH3或 -CH2-CH2-。 0005 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物是化工、 农药等行业广泛应用的原料之一, 可以 用来合成多种具有生物活性和药理活性的喹啉衍生物, 有关它的制备方法已在中国专利 20131052513。

7、5.5 和杂志 Organic and Biomolecular Chemistry,2012,vol.10,#32p.6537 6546 中有详细描述。 发明内容 0006 本发明的目的是提供 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物及其药学上可接受的盐的一 种药物新用途。 0007 所述 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物, 其结构通式如式所示 : 0008 0009 式 中, R O(CH2)nNR2, 其 中 n 2 或 3, 优 选 n 2 ; R为 -CH3、 -CH2CH3 或 -CH2-CH2-, 优选 R 为 -CH3。 0010 具体的, 所述式所示化合物如式所示 :。

8、 0011 说 明 书 CN 104027335 A 3 2/3 页 4 0012 式 0013 其中, 所述盐为无机酸盐或有机酸盐 ; 0014 所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐 : 盐酸、 硫酸或磷酸 ; 0015 所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐 : 乙酸、 三氟乙酸、 丙二酸、 柠檬 酸或和甲苯磺酸。 0016 本发明所提供的 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物及其药学上可接受的盐的新用途 是其在下述方面的应用 : 0017 1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用 ; 2)在制备预防和/或治疗肿瘤 药物中的应用。 0018 所述真核生物为哺乳动物 ; 所。

9、述肿瘤细胞为癌细胞 ; 所述癌细胞为胃癌细胞 ; 所 述胃癌细胞具体为人胃癌细胞系 BGC-823。 0019 所述肿瘤为癌 ; 所述癌为胃癌。 0020 以 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核 生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和 / 或治疗肿瘤的药物也属于本发明的保护范围。 0021 所述真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和 / 或治疗肿瘤的药物可通过注射、 喷 射、 滴鼻、 滴眼、 渗透、 吸收、 物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、 皮内、 皮下、 静脉、 粘膜 组织 ; 或是被其他物质混合或包裹后导入机体。 0022 需要的时候, 在上述药物中还。

10、可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载 体包括药学领域常规的稀释剂、 赋形剂、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 崩解剂、 吸收促进剂、 表面 活性剂、 吸附载体、 润滑剂等。 0023 以 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核 生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和 / 或治疗肿瘤药物可以制成注射液、 片剂、 粉剂、 颗粒 剂、 胶囊、 口服液、 膏剂、 霜剂等多种形式。 上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规 方法制备。 0024 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物体外抗胃癌细胞增殖实验结果表明, 4- 取代 - 喹 啉 -2- 氨类化合物对。

11、于人胃癌细胞系 BGC-823 有较好的抑制效果, 其中, 当 4- 取代 - 喹 啉 -2- 氨类化合物的药物浓度为 64M 时, 对于人 BGC-823 细胞的抑制率为 47.61。 具体实施方式 0025 下面通过具体实施例对本发明进行说明, 但本发明并不局限于此。 0026 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明, 均为常规方法 ; 下述实施例中所 用的试剂、 生物材料等, 如无特殊说明, 均可从商业途径得到。 0027 实施例 1、 式 II 所示 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物对人胃癌细胞系 BGC-823 增殖 能力的影响 0028 说 明 书 CN 10402733。

12、5 A 4 3/3 页 5 0029 (1) 式 II 所示化合物的制备 0030 式 II 所示化合物参照专利 201310525135.5 中的方法, 以 2- 氨基 -4- 羟基喹啉水 合物与二甲基氨基乙醇为原料通过 Mitsunobu Reaction 方法制备得到。 0031 (2) 通过磺酰罗丹明 B(Sulforhodamine B, SRB) 比色法来检测式 II 所示 4- 取 代 - 喹啉 -2- 氨类化合物对人胃癌细胞系 BGC-823 增殖能力的影响。 0032 具体操作步骤如下 : 0033 将细胞接种于含 10胎牛血清的 RPMI1640 培养基中。细胞培养用 50。

13、ml 培养瓶, 置于 37、 5 CO2培养箱在全湿条件下培养。将增殖良好并处于对数生长期的 BGC-823 细 胞制成 5000 个 /ml 的细胞悬液, 接种于 96 孔板内, 100L/ 孔。预培养 24 小时后, 每孔加 入 100L 含有不同浓度药物的完全培养液, 继续培养 72 小时。然后参照 Skehan s 法, 每 孔加入 0.4 SRB100L, 用 BIORAD550 型读板仪于 509nm 波长下测定 96 孔板每一孔的光 密度值, 化合物终浓度在 128M, 64M, 32M 三个浓度测定, 每一测定浓度设 3 4 个平 行孔, 重复 3 4 次。 0034 按照下述。

14、公式计算肿瘤细胞生长抑制率, 肿瘤细胞生长抑制率 ( ) (OD对照-OD 实验)/OD对照100 ( 其中 OD对照、 OD实验为已经扣除 OD空白的实验数值 )。 0035 实验结果如表 1 所示。 0036 表 1 式 II 所示化合物对肿瘤细胞的生长抑制率 0037 样品浓度细胞抑制率 32M10.35 64M47.61 128M41.58 0038 实验结果为 : 在 64M 的给药条件下, 式 II 所示化合物对于人 BGC-823 细胞的抑 制率为 47.61。显示了 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物具有明显的抗人胃癌细胞增殖的能 力。 说 明 书 CN 104027335 A 5 。

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