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1、(10)申请公布号 CN 104027335 A (43)申请公布日 2014.09.10 CN 104027335 A (21)申请号 201410273254.0 (22)申请日 2014.06.18 A61K 31/47(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 中国科学院化学研究所 地址 100080 北京市海淀区中关村北一街 2 号 (72)发明人 唐亚林 王立霞 向俊锋 刘岩 (74)专利代理机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 代理人 关畅 (54) 发明名称 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物在制备抗肿瘤 药物中的应用 (57)。
2、 摘要 本发明提供了4-取代-喹啉-2-氨类化合物 及其药学上可接受的盐的一种药物新用途。具体 涉及式所示4-取代-喹啉-2-氨类化合物在制 备人胃癌细胞系 BGC-823 增殖抑制剂和预防和 / 或治疗胃癌的药物中的应用。实验表明, 在 64M 的给药条件下, 式 II 所示化合物对于人 BGC-823 细胞的抑制率为 47.61。显示了 4- 取代 - 喹 啉 -2- 氨类化合物具有明显的抗人胃癌细胞增殖 的能力。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 1。
3、04027335 A CN 104027335 A 1/1 页 2 1. 式所示化合物或其药学上可接受的盐在制备下述产品中的应用 : 1) 真核生物肿 瘤细胞增殖抑制剂 ; 2) 预防和 / 或治疗肿瘤的药物 ; 式中, R O(CH2)nNR2, 其中 n 2 或 3 ; R 为 -CH3、 -CH2CH3或 -CH2-CH2-。 2. 根据权利要求 1 所述的应用, 其特征在于 : 所述 n 2 ; R 为 -CH3。 3.根据权利要求1或2所述的应用, 其特征在于 : 所述真核生物为哺乳动物 ; 所述肿瘤 细胞为癌细胞 ; 所述肿瘤为癌。 4.根据权利要求3所述的应用, 其特征在于 : 。
4、所述癌细胞为胃癌细胞 ; 所述胃癌细胞优 选为人胃癌细胞系 BGC-823 ; 所述癌为胃癌。 5. 根据权利要求 1-3 中任一项所述的应用, 其特征在于 : 所述药学上可接受的盐为无 机酸盐或有机酸盐 ; 所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐 : 盐酸、 硫酸和磷酸 ; 所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐 : 乙酸、 三氟乙酸、 丙二酸、 柠檬酸和对甲 苯磺酸。 6. 一种产品, 其活性成分为权利要求 1 中式所示化合物或其药学上可接受的盐 ; 其 中, 所述产品为 : 1) 真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂 ; 2) 预防和 / 或治疗肿瘤的药物。 7.根据权利要求6所述的产品,。
5、 其特征在于 : 所述真核生物为哺乳动物 ; 所述肿瘤细胞 为癌细胞 ; 所述肿瘤为癌。 8.根据权利要求7所述的产品, 其特征在于 : 所述癌细胞为胃癌细胞 ; 所述胃癌细胞优 选为人胃癌细胞系 BGC-823 ; 所述癌为胃癌。 9. 根据权利要求 6-8 中任一项所述的产品, 其特征在于 : 所述药学上可接受的盐为无 机酸盐或有机酸盐 ; 所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐 : 盐酸、 硫酸和磷酸 ; 所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐 : 乙酸、 三氟乙酸、 丙二酸、 柠檬酸和对甲 苯磺酸。 权 利 要 求 书 CN 104027335 A 2 1/3 页 3 4- 取。
6、代 - 喹啉 -2- 氨类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域, 具体涉及 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物的一种药物新 用途。 背景技术 0002 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物的结构式如式所示 : 0003 0004 式中, R O(CH2)nNR2, 其中 n 2 或 3 ; R 为 -CH3、 -CH2CH3或 -CH2-CH2-。 0005 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物是化工、 农药等行业广泛应用的原料之一, 可以 用来合成多种具有生物活性和药理活性的喹啉衍生物, 有关它的制备方法已在中国专利 20131052513。
7、5.5 和杂志 Organic and Biomolecular Chemistry,2012,vol.10,#32p.6537 6546 中有详细描述。 发明内容 0006 本发明的目的是提供 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物及其药学上可接受的盐的一 种药物新用途。 0007 所述 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物, 其结构通式如式所示 : 0008 0009 式 中, R O(CH2)nNR2, 其 中 n 2 或 3, 优 选 n 2 ; R为 -CH3、 -CH2CH3 或 -CH2-CH2-, 优选 R 为 -CH3。 0010 具体的, 所述式所示化合物如式所示 :。
8、 0011 说 明 书 CN 104027335 A 3 2/3 页 4 0012 式 0013 其中, 所述盐为无机酸盐或有机酸盐 ; 0014 所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐 : 盐酸、 硫酸或磷酸 ; 0015 所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐 : 乙酸、 三氟乙酸、 丙二酸、 柠檬 酸或和甲苯磺酸。 0016 本发明所提供的 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物及其药学上可接受的盐的新用途 是其在下述方面的应用 : 0017 1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用 ; 2)在制备预防和/或治疗肿瘤 药物中的应用。 0018 所述真核生物为哺乳动物 ; 所。
9、述肿瘤细胞为癌细胞 ; 所述癌细胞为胃癌细胞 ; 所 述胃癌细胞具体为人胃癌细胞系 BGC-823。 0019 所述肿瘤为癌 ; 所述癌为胃癌。 0020 以 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核 生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和 / 或治疗肿瘤的药物也属于本发明的保护范围。 0021 所述真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和 / 或治疗肿瘤的药物可通过注射、 喷 射、 滴鼻、 滴眼、 渗透、 吸收、 物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、 皮内、 皮下、 静脉、 粘膜 组织 ; 或是被其他物质混合或包裹后导入机体。 0022 需要的时候, 在上述药物中还。
10、可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载 体包括药学领域常规的稀释剂、 赋形剂、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 崩解剂、 吸收促进剂、 表面 活性剂、 吸附载体、 润滑剂等。 0023 以 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核 生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和 / 或治疗肿瘤药物可以制成注射液、 片剂、 粉剂、 颗粒 剂、 胶囊、 口服液、 膏剂、 霜剂等多种形式。 上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规 方法制备。 0024 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物体外抗胃癌细胞增殖实验结果表明, 4- 取代 - 喹 啉 -2- 氨类化合物对。
11、于人胃癌细胞系 BGC-823 有较好的抑制效果, 其中, 当 4- 取代 - 喹 啉 -2- 氨类化合物的药物浓度为 64M 时, 对于人 BGC-823 细胞的抑制率为 47.61。 具体实施方式 0025 下面通过具体实施例对本发明进行说明, 但本发明并不局限于此。 0026 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明, 均为常规方法 ; 下述实施例中所 用的试剂、 生物材料等, 如无特殊说明, 均可从商业途径得到。 0027 实施例 1、 式 II 所示 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物对人胃癌细胞系 BGC-823 增殖 能力的影响 0028 说 明 书 CN 10402733。
12、5 A 4 3/3 页 5 0029 (1) 式 II 所示化合物的制备 0030 式 II 所示化合物参照专利 201310525135.5 中的方法, 以 2- 氨基 -4- 羟基喹啉水 合物与二甲基氨基乙醇为原料通过 Mitsunobu Reaction 方法制备得到。 0031 (2) 通过磺酰罗丹明 B(Sulforhodamine B, SRB) 比色法来检测式 II 所示 4- 取 代 - 喹啉 -2- 氨类化合物对人胃癌细胞系 BGC-823 增殖能力的影响。 0032 具体操作步骤如下 : 0033 将细胞接种于含 10胎牛血清的 RPMI1640 培养基中。细胞培养用 50。
13、ml 培养瓶, 置于 37、 5 CO2培养箱在全湿条件下培养。将增殖良好并处于对数生长期的 BGC-823 细 胞制成 5000 个 /ml 的细胞悬液, 接种于 96 孔板内, 100L/ 孔。预培养 24 小时后, 每孔加 入 100L 含有不同浓度药物的完全培养液, 继续培养 72 小时。然后参照 Skehan s 法, 每 孔加入 0.4 SRB100L, 用 BIORAD550 型读板仪于 509nm 波长下测定 96 孔板每一孔的光 密度值, 化合物终浓度在 128M, 64M, 32M 三个浓度测定, 每一测定浓度设 3 4 个平 行孔, 重复 3 4 次。 0034 按照下述。
14、公式计算肿瘤细胞生长抑制率, 肿瘤细胞生长抑制率 ( ) (OD对照-OD 实验)/OD对照100 ( 其中 OD对照、 OD实验为已经扣除 OD空白的实验数值 )。 0035 实验结果如表 1 所示。 0036 表 1 式 II 所示化合物对肿瘤细胞的生长抑制率 0037 样品浓度细胞抑制率 32M10.35 64M47.61 128M41.58 0038 实验结果为 : 在 64M 的给药条件下, 式 II 所示化合物对于人 BGC-823 细胞的抑 制率为 47.61。显示了 4- 取代 - 喹啉 -2- 氨类化合物具有明显的抗人胃癌细胞增殖的能 力。 说 明 书 CN 104027335 A 5 。