《含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗透泵控释组合物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗透泵控释组合物.pdf（19页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 104127401 A (43)申请公布日 2014.11.05 CN 104127401 A (21)申请号 201410400501.9 (22)申请日 2014.08.13 201310383363.3 2013.08.28 CN A61K 31/216(2006.01) A61K 9/44(2006.01) A61K 9/30(2006.01) A61K 9/24(2006.01) A61K 9/36(2006.01) A61P 25/24(2006.01) (71)申请人 山东绿叶制药有限公司 地址 264003 山东省烟台市莱山区宝源路 9 号 (72)发。
2、明人 张雪梅 王麒麟 孙考祥 李佩 盖芸芸 (54) 发明名称 含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗 透泵控释组合物 (57) 摘要 本发明提供了一种含有去甲基文拉法辛苯甲 酸酯类化合物的渗透泵控释组合物及其制备方 法， 首先将活性化合物制备成热熔挤出物后再进 行后续制备。本发明所提供的渗透泵控释组合物 释放更加完全、 符合控释制剂零级释放的特征， 而 且具有更高的生物利用度。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 11 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书11页 附图6页 (10)申请公布。
3、号 CN 104127401 A CN 104127401 A 1/1 页 2 1.一种含有通式()化合物或其盐的渗透泵控释药物组合物， 其特征在于将式() 化合物或其盐制备成热熔挤出物后再进行后续制备。 R 苯基， 对甲基苯基， 对甲氧苯基 。 2. 根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于所述热熔挤出物中含有热熔辅料。 3. 根据权利要求 2 所述的药物组合物， 其特征在于所述热熔挤出物中热熔辅料与通式 ( ) 化合物或其盐的重量比为 20:1-3:1， 优选为 10:1-5:1。 4. 根据权利要求 2-3 所述的药物组合物， 其特征在于所述热熔辅料为聚维酮、 聚乙二 醇中的一种。
4、或两种， 优选为 PVP S630、 PEG4000 或 PEG6000 ； 更优选为聚维酮和聚乙二醇的 组合物。 5. 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征在于聚维酮和聚乙二醇的重量比为 4:1-10:1。 6. 根据权利要求 4 或 5 所述的药物组合物， 其特征在于优选为 PVP S630 ： PEG6000 8:1。 7. 根据权利要求 2 述的药物组合物， 其特征在于所述热熔挤出物中 PVP S630 ： PEG6000 ： 通式 ( ) 化合物 8:1:1 。 8. 根据权利要求 1-7 任一所述的药物组合物， 其特征在于含有片芯和包衣层， 片芯包 含热熔挤出物、 渗透压活。
5、性物质和溶胀型聚合物。 9. 根据权利要求 8 任一所述的药物组合物， 其特征在于渗透压活性物质选自甘露醇、 氯化钾、 氯化钠， 优选氯化钠 ； 溶胀性聚合物选自聚维酮、 海藻酸钠或聚氧乙烯， 优选为聚氧 乙烯。 10. 根据权利要求 8-9 所述的药物组合物， 其特征在于热熔挤出物占片芯的重量含量 为 10-65， 优选 20-55 ； 渗透压活性物质占片芯的重量含量为 10 60， 优选 15 40， 更优选为 20-25 ； 溶胀型聚合物占片芯的重量含量为 1 20， 优选 3 15， 更 优选 7-11。 权 利 要 求 书 CN 104127401 A 2 1/11 页 3 含有去甲。
6、基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗透泵控释组合 物 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗 透泵控释组合物及其制备方法。 背景技术 0002 抑郁症是一种常见而严重的精神疾病， 已成为危害人类健康的第四大疾病， 目前 全世界抑郁症的发病率可达 5 12， 每年约有 15的抑郁症病人自杀身亡。药物干预 是缓解抑郁症患者症状、 提高患者生活质量的有效手段。 传统治疗抑郁症的药物很多， 但都 因为不良反应大、 依从性差等原因使抑郁症的治疗受到限制。目前临床上广泛使用的新型 抗抑郁药为选择性 5- 羟色胺的重摄取抑制剂 (SSRIs) 和 5- 羟色胺。
7、 - 去甲肾上腺素重摄取 抑制剂 (SNRIs)， 其疗效已经得到了临床肯定。 0003 文拉法辛， 化学名为1-2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基环已醇， 为SNRIs 类抗抑郁药的代表药物， 由美国惠氏 (Wyeth) 公司 1994 年开发上市， 商品名 Effexor， 剂型 为口服缓释片、 缓释胶囊和缓释小丸。文拉法辛具有抑制去甲肾上腺素重吸收和拮抗 5-HT 双重作用， 被广泛用于治疗抑郁症等疾病， 对各种抑郁症， 包括单相抑郁、 伴有焦虑的抑郁、 双相抑郁、 难治性抑郁症都有很好的疗效。 0004 文拉法辛口服生物利用度为 45， 在肝脏内广泛代谢， 主要代谢产物是 O-。
8、 去 甲 基 文 拉 法 辛 (ODV)， 主 要 通 过 肾 脏 排 泄 【Klamerus KJ,Maloney K,Rudolph RL,et al.Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxine and its active O-desmethyl metaboliteJ.Journal of Clinical Pharmacology.1992 ,32(8):716-724】 0005 美国惠氏公司于 2000 年开始开发 ODV 的琥珀酸盐口服剂型 (DVS-233)， 作为新。
9、一 代的抗抑郁药， 目前 FDA 已批准上市。相对于摄入文拉法辛， 直接摄入 O- 去甲基文拉法辛 治疗有关中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势， 有利于更好地调整剂量与疗效， 降低副作用， 降低与其他药物相互作用的风险。但是， O- 去甲基文拉法辛化学结构中增加 了一个羟基， 亲水性增加， 从而降低了其口服的生物利用度， 并可能导致未吸收药物的系统 前 (Pre-system) 副作用的增加。为了克服以上有关 O- 去甲基文拉法辛的缺陷， 通过合成 O- 去甲基文拉法辛的前体药物， 有可能有效地增加 O- 去甲基文拉法辛的生物利用度， 提高 疗效， 减少副作用。 0006 CN19551。
10、59 公开了 O- 去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物， 由于比 ODV 在结构中 少了一个羟基， 亲脂性增加， 有利于透过消化道粘膜进行吸收， 而且化合物的生物利用度比 ODV 均有所提高。 发明内容 0007 本发明提供了一种含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗透泵控释组合物， 说 明 书 CN 104127401 A 3 2/11 页 4 其释放更加完全、 生物利用度更高。 0008 具体来讲， 所述渗透泵控释组合物含有通式 ( ) 化合物或其盐， 将式 ( ) 化合 物或其盐制备成热熔挤出物后在进行后续制备。 0009 R 苯基， 对甲基苯基， 对甲氧苯基 0010 所述盐为盐酸盐、 酒。
11、石酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 乙酸盐或琥珀酸盐。 0011 其中， 所述热熔挤出物中含有热熔辅料， 热熔辅料与通式()化合物或其盐的重 量比为 20:1-3:1， 优选为 10:1-5:1。 0012 所述热熔辅料为聚维酮 (PVP)、 聚乙二醇 (PEG) 中的一种或两种， 优选为 PVP S630、 PEG4000、 PEG6000 ； 更优选为 PVP 和 PEG 的组合物， 其重量比为 4:1-10:1 ； 尤其是 PVP S630 ： PEG6000 8:1。具体地， 热熔挤出物中 PVP S630 ： PEG6000 ： 通式 ( ) 化合物 8:1:1。 0013 所述渗透泵。
12、控释组合物含有片芯重和包衣层， 片芯包含热熔挤出物、 渗透压活性 物质和溶胀型聚合物。 0014 渗透压活性物质选自甘露醇、 氯化钾、 氯化钠， 优选氯化钠， 选用氯化钠时， 累计 释放量更大， 释放更加完全 ； 溶胀性聚合物选自聚维酮 (PVP)、 海藻酸钠 (SA) 或聚氧乙烯 (PEO)， 优选 PVP K30、 PEO， 更优选 PEO， 选用 PEO 时， 渗透泵组合物的累积释放量更大， 释放 更加完全， 并且零级释放时间最长。 0015 热熔挤出物占片芯重重量含量的 10-65， 优选为 20-55 ； 渗透压活性物质占片 芯重重量含量的 10 60， 优选 15 40， 更优选为。
13、 20-25； 溶胀型聚合物占片芯重重 量含量的 1 20， 优选 3 15， 更优选 7-11。 0016 根据临床需要， 还可以添加其他辅料， 如填充剂， 填充剂选自 ： 淀粉、 蔗糖、 糊精、 乳 糖、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 无机盐类、 甘露醇、 磷酸钙、 磷酸氢钙 ； 粘合剂选自 ： 淀粉浆、 甲基纤维素 (MC)、 羟丙基纤维素 (HPC)、 羟丙甲纤维素 (HPMC)、 羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)、 聚维酮 (PVP)、 明胶、 聚乙二醇 ； 润滑剂选自 ： 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑石粉、 氢化植物油、 聚 乙二醇、 月桂醇硫酸钠、 硬质酰富马酸钠。 0017 包衣层。
14、的包衣辅料选自醋酸纤维素、 乙基纤维素、 聚氯乙烯和聚碳酸酯、 聚乙二 醇 (PEG)、 邻苯二甲酸二乙酯 (DEP)、 邻苯二甲酸二丁酯 (DBP)、 甘油酯、 琥珀酸酯中的一种 或几种物质的组合物， 优选为醋酸纤维素和聚乙二醇的组合物。包衣层相对于片芯增重 8-12， 优选为 12。 说 明 书 CN 104127401 A 4 3/11 页 5 0018 本发明所述渗透控释药物组合物采用以下方法制备 ： 0019 热熔挤出物的制备 ： 可以采用常规的方法来制备， 但优选以下方法 ： 将通式 ( ) 化合物或其盐与热熔辅料粉碎后过 60 100 目筛， 混合均匀， 制成物理混合物。设定挤出。
15、 机的挤出温度为 50 250， 温度升到设定值后启动螺杆， 将物理混合物加到挤出机中， 经 过熔融、 挤压， 最后以条带状挤出 ； 条带状挤出物冷却后， 粉碎处理过 20-80 目筛， 备用。 0020 片芯重的制备 ： 将热熔挤出物与渗透压活性物质、 溶胀型聚合物， 以及其他辅料混 合， 通过制粒压片、 或直接压片法制成单层或多层片芯重 ； 0021 包衣液的制备 ： 将包衣粉溶于或混悬于溶剂中， 搅拌一定时间， 即得包衣液。 0022 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在片剂的一面打 0.8-1.2mm 的释药小。
16、孔。制成渗透泵片剂。 0023 本发明提供的缓释药物组合物采取口服给药， 给药剂量为以含无水活性物计， 20-80mg/ 天。 附图说明 0024 图 1-9 ： 采用实施例 1-9 热熔挤出法与非热熔挤出法制备的渗透泵控释片的体外 释放曲线比较， 表明采用热熔挤出法制备的渗透泵控释片体外释放更完全， 更符合零级释 放特征 0025 图 10 ： 为实施例 6 的体内外相关性图谱 0026 图 11 ： 不同渗透压活性物质制备的渗透泵片体外释放试验曲线 0027 图 12 ： 不同溶胀性聚合物制备的渗透泵片体外释放试验曲线 具体实施方式 0028 以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明， 但。
17、并不限于此。 0029 实施例 1 0030 处方 ： 对甲氧基苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己烷基 )- 乙基 苯酯盐 酸盐 21g， PVPS630 420g， 甘露醇 101g， PEO130g， 硬脂酸镁 6.5g 0031 制备方法 ： 0032 热熔挤出物的制备 ： 将活性化合物与PVPS630分别过60目筛， 混匀后， 置于挤出机 的加料斗中， 转速为 20r/min， 温度为 120， 物料经由机头模孔以条状物形状挤出， 室温冷 却， 以整粒机整粒过 40 目筛， 取出， 备用。 0033 片芯制备 ： 称热熔挤出物 441g、 甘露醇 101g、 PEO1。
18、30g 混合均匀， 加入硬脂酸镁 6.5g 作为润滑剂， 混合后压片， 片重 680mg， 硬度 4-8kg， 制成 1000 片。 0034 包衣液制备 ： 将包衣粉 Opradry CA97.2g 溶于 94丙酮中， 磁力搅拌 45min， 即得 包衣液。 0035 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在片剂的一面打 0.8mm 的释药小孔。 0036 实施例 2 0037 处方 ： 对甲氧基苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己烷基 )- 乙基 苯酯盐 酸盐 30g， PVPS630 300g， 甘露。
19、醇 200g， PVP K30 124g， 硬脂酸镁 6.0g 说 明 书 CN 104127401 A 5 4/11 页 6 0038 制备方法 ： 0039 热熔挤出物的制备 ： 将处方量的活性化合物与 PVPS630 分别过 60 目筛， 混匀后 , 置于挤出机的加料斗中 , 转速为 20r/min， 温度为 120， 物料经由机头模孔以条状物形状 挤出， 室温冷却， 以整粒机整粒过 40 目筛， 取出， 备用。 0040 片芯制备 ： 称取热熔挤出物 330g、 甘露醇 200g、 PVP K30 124g 混合均匀， 加入适硬 脂酸镁 6.0g 作为润滑剂， 混合后压片， 片重 66。
20、0mg， 硬度 4-8kg， 制成 1000 片。 0041 包衣液制备 ： 将包衣粉 Opradry CA66g 溶于 94丙酮中， 磁力搅拌 45min， 即得包 衣液。 0042 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在片剂的一面打 0.8mm 的释药小孔。 0043 实施例 3 0044 处方 ： 对甲氧基苯甲酸4-2-二甲基胺基-1-(1-羟基环己烷基)-乙基苯酯盐酸 盐21g， PVPS630 63g， 甘露醇150g， PVP K30 77g， 乳糖200g， 羟丙甲基纤维素(K100M)200g， 微晶纤维。
21、素 (pH102)119g， 硬脂酸镁 10g 0045 制备方法 ： 0046 热熔挤出物的制备 ： 将活性化合物与 PVPS630 分别过 60 目筛， 混匀后 , 置于挤出 机的加料斗中， 转速为 20r/min， 温度为 120， 物料经由机头模孔以条状物形状挤出， 室温 冷却， 以整粒机整粒过 40 目筛， 取出， 备用。 0047 片芯重制备 ： 称取热熔挤出物84g、 乳糖200g、 微晶纤维素50g混合均匀， 加入硬脂 酸镁 5.0g 作为润滑剂， 混合后备用。 0048 将羟丙甲基纤维素 (K100M)200g、 甘露醇 150g、 PVPK30 77g、 微晶纤维素 69g。
22、、 少量 色淀混合均匀后， 加入适量乙醇溶液制软材， 20 目筛制粒， 50流化床下干燥 1h， 20 目筛整 粒， 加入硬脂酸镁， 混匀备用。 0049 采用单冲压片机两次填料两次加压的方法压制双层片芯， 片重约 830mg， 制成 1000 片。 0050 包衣液制备 ： 将包衣粉 ( 乙基纤维素 76.5g+PEG400 25.5g)102g 溶于 95药用乙 醇中， 磁力搅拌 12h， 200 目滤布过滤得包衣液。 0051 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在无色含药层的一面打 0.8mm 的释药小孔。 00。
23、52 实施例 4 0053 处方 ： 4- 甲基苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己基 ) 乙基 苯酯盐酸盐 20g， PVPS630320g， PEG6000 80g， 氯化钠 140g， 海藻酸钠 133g， 硬脂酸镁 7g 0054 制备方法 ： 0055 热熔挤出物制备 ： 将活性化合物与 PVPS630、 PEG6000 分别过 60 目筛， 混匀后 , 置 于挤出机的加料斗中 , 转速为 20r/min, 温度为 120， 物料经由机头模孔以条状物形状挤 出， 室温冷却， 以整粒机整粒过 40 目筛， 取出， 备用。 0056 片芯制备 ： 称热熔挤出物 420g、。
24、 氯化钠 140g、 PEO133g 混合均匀， 加入适量乙醇制 粒， 40烘箱干燥 2h， 20 目筛整粒， 加入硬脂酸镁 7g 作为润滑剂， 混合后压片， 片重 700mg， 硬度 4-8kg， 制成 1000 片。 说 明 书 CN 104127401 A 6 5/11 页 7 0057 包衣液制备 ： 将包衣粉 Opradry CA70g 溶于 94丙酮中， 磁力搅拌 45min， 即得包 衣液。 0058 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在片剂的一面打 0.8mm 的释药小孔。 0059 实施例 5 006。
25、0 处方 ： 4- 甲基苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己基 ) 乙基 苯酯盐酸盐 44g， PVPS630160g， PEG6000 16g， 氯化钠 120g， PEO150g， 乳糖 234g， 硬脂酸镁 9g 0061 制备方法 ： 0062 热熔挤出物制备 ： 将活性化合物与 PVPS630、 PEG6000 分别过 60 目筛， 混匀后 , 置 于挤出机的加料斗中 , 转速为 20r/min, 温度为 120， 物料经由机头模孔以条状物形状挤 出， 室温冷却， 以整粒机整粒过 40 目筛， 取出， 备用。 0063 片芯制备 ： 称热熔挤出物 220g、 氯化钠 。
26、120g、 PEO150g、 乳糖 234g、 硬脂酸镁 9g 混 合均匀， 压片， 片重 730mg， 硬度 4-8kg， 制成 1000 片。 0064 包衣液制备 ： 将包衣粉 ( 乙基纤维素 75g+PEG400 25g)100g 溶于 95药用乙醇 中， 磁力搅拌 12h， 200 目滤布过滤得包衣液。 0065 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在片剂的一面打 0.8mm 的释药小孔。 0066 实施例 6 0067 处方 ： 4- 甲基苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己基 ) 乙基 苯酯。
27、盐酸盐 25g， PVPS630200g， PEG6000 25g， 氯化钠 116g， PEO32g 0068 制备方法 ： 0069 热熔挤出物制备 ： 将活性化合物与 PVPS630、 PEG6000 分别过 60 目筛， 混匀后 , 置 于挤出机的加料斗中 , 转速为 20r/min, 温度为 120， 物料经由机头模孔以条状物形状挤 出， 室温冷却， 以整粒机整粒过 40 目筛， 取出， 备用。 0070 片芯制备 ： 称热熔挤出物 250g、 氯化钠 116g、 PEO32g 混合均匀， 加乙醇适量制粒， 40烘箱干燥 2h， 20 目筛整理， 压片， 片重 400mg， 硬度 4。
28、-8kg， 制成 1000 片。 0071 包衣液制备 ： 将包衣粉 Opradry CA48g 溶于 94丙酮中， 磁力搅拌 45min， 即得包 衣液。 0072 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在片剂的一面打 0.8mm 的释药小孔。 0073 实施例 7 0074 处方 ： 苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己烷基 )- 乙基 苯酯盐酸盐 20g， PEG6000 300g， 氯化钠 80g， PVP K30 150g， 微晶纤维素 (pH102)242g， 硬脂酸镁 8g 0075 制备方法。
29、 ： 0076 热熔挤出物制备 ： 将活性化合物与 PEG6000 分别过 60 目筛， 混匀后 , 置于挤出机 的加料斗中 , 转速为 20r/min, 温度为 55， 物料经由机头模孔以条状物形状挤出， 室温冷 却， 以整粒机整粒过 40 目筛， 取出， 备用。 0077 片芯制备 ： 称热熔挤出物 320g、 氯化钠 80g、 PVP K30 150g、 微晶纤维素 242g 混合 均匀， 加入硬质酸镁 8g， 压片， 片重 800mg， 硬度 4-8kg， 制成 1000 片。 说 明 书 CN 104127401 A 7 6/11 页 8 0078 包衣液制备 ： 将包衣粉 ( 乙基。
30、纤维素 60g+PEG400 20g)80g 溶于 95药用乙醇中， 磁力搅拌 12h， 200 目滤布过滤， 得包衣液。 0079 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在片剂的一面打 0.8mm 的释药小孔。 0080 实施例 8 0081 处方 ： 苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己烷基 )- 乙基 苯酯盐酸盐 20g， PEG6000160g， 氯化钠 100g， PVP K30 150g， 乳糖 461g， 硬脂酸镁 9g 0082 制备方法 ： 0083 热熔挤出物制备 ： 将活性化合物与 P。
31、EG6000 分别过 60 目筛， 混匀后 , 置于挤出机 的加料斗中,转速为20r/min,温度为160， 物料经由机头模孔以条状物形状挤出， 室温冷 却， 以整粒机整粒过 40 目筛， 取出， 备用。 0084 片芯制备 ： 称热熔挤出物 180g、 氯化钠 100g、 PVP K30 150g、 乳糖 461g 混合均匀， 加入硬质酸镁 9g， 压片， 片重 900mg， 硬度 4-8kg， 制成 1000 片。 0085 包衣液制备 ： 将包衣粉Opradry CA100g溶于94丙酮中， 磁力搅拌45min， 即得包 衣液。 0086 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣。
32、锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在片剂的一面打 0.8mm 的释药小孔。 0087 实施例 9 0088 处方 ： 苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己烷基 )- 乙基 苯酯盐酸盐 50g， PEG6000 250g 氯化钠 100g， PEO95g， 硬脂酸镁 5g 0089 制备方法 ： 0090 热熔挤出物制备 ： 将活性化合物与 PEG6000 分别过 60 目筛， 混匀后 , 置于挤出机 的加料斗中 , 转速为 20r/min, 温度为 65， 物料经由机头模孔以条状物形状挤出， 室温冷 却， 以整粒机整粒过 40 目筛， 取出， 备用。。
33、 0091 片芯重制备 ： 称热熔挤出物 300g、 氯化钠 100g、 PEO95g 混合均匀， 加乙醇制粒， 干 燥 2h， 20 目筛整粒， 加入硬质酸镁 5g， 压片， 片重 500mg， 硬度 4-8kg， 制成 1000 片。 0092 包衣液制备 ： 将包衣粉 ( 乙基纤维素 37.5g+PEG400 12.5g)50g 溶于 95药用乙 醇中， 磁力搅拌 12h， 200 目滤布得包衣液。 0093 包衣 ： 将制得的片芯重置于高效包衣锅中， 包衣锅转速 10rpm， 锅内温度 25， 直 至包衣完毕， 然后在片剂的一面打 0.8mm 的释药小孔。 0094 试验例 1 体外释。
34、放对比试验 0095 1) 试验材料 0096 试验药物 ： 0097 热熔挤出渗透泵片 ： 按照实施例 1-9 制备得到 0098 非热熔挤出渗透泵片 ： 按照实施例 1-9 的处方， 采用不加热熔挤出的方法按照实 施例 6 中片剂的制备工艺直接制备成的渗透泵片。 0099 试验仪器 ： 0100 智能溶出仪(天大天发) ； Agilent1100高效液相色谱仪(柱温箱， 自动进样器， 四 元泵， 在线脱气机， DAD 检测器， 安捷伦公司， 美国 ) ； Mettler ToledoXS105 十万分之一分析 说 明 书 CN 104127401 A 8 7/11 页 9 天平 ( 梅特勒。
35、公司， 瑞士 ) 0101 2) 方法与结果 0102 分别取热熔挤出和非热熔挤出的渗透泵片， 参照 中华人民共和国药典 2010 年 版附录 XC 规定的溶出度测定项下第二法装置， 以去离子水为溶出介质， 水浴温度为 37， 转速为 50r/min， 分别于 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12h、 18h 取样 10mL， 同时补加同温度介质 10mL， 用 0.45m 滤头过滤， 精密量取续滤液 20l 注入液相色谱仪。 0103 色谱条件 ： 色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 (C18 100mm4.6mm， 3.0m)， 以 0.2磷酸水为流动相 A， 以乙腈为流动相 B，。
36、 按 60 ： 40 比例进行洗脱， 柱温为 30， 检测波长为 247nm， 流速为 1.0ml/min。 0104 分别以 4- 甲氧基苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己基 ) 乙基 苯酯盐酸 盐、 4- 甲基苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己基 ) 乙基 苯酯盐酸盐、 4- 苯基苯甲 酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己基 ) 乙基 苯酯盐酸盐为对照品， 配制对照品溶液， 注入液相色谱仪， 记录色谱图计算溶出量， 绘制溶出度曲线。溶出结果见图 1-9。 0105 由图 1-9 可见， 活性化合物经热熔挤出后制备的渗透泵片， 其累积溶出量要比。
37、未 经热熔挤出制备的渗透泵片高， 说明经过热熔挤出制备得到的控释渗透泵片释放更加完 全， 更符合控释制剂零级释放特征。 0106 试验例 2 体内外相关性试验 0107 1) 试验材料 0108 试验药物 ： 按照实施例 6 的处方和工艺制备 0109 试验仪器 ： 智能溶出仪(天大天发) ； Agilent1100高效液相色谱仪(柱温箱， 自动 进样器， 四元泵， 在线脱气机， DAD 检测器， 安捷伦公司， 美国 ) ； Mettler ToledoXS105 十万 分之一分析天平(梅特勒公司， 瑞士) ； API4000型三重四极杆串联质谱仪， 配有离子喷雾离 子化源以及 Analyst。
38、1.4.1 数据处理软件 ( 美国 Applied Biosystem 公司 ) ； L-128 型氮吹 浓缩仪 ( 北京来亨科贸有限责任公司技术开发中心 ) 0110 2) 方法与结果 0111 体外释放的检测方法同试验例 1。 0112 体内试验方法 ： 以健康雄性 Beagle 犬 (10kg0.5kg， n 3)， 口服 (4- 甲基苯甲 酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己基 ) 乙基 苯酯盐酸盐的渗透泵片 (25mg/ 片 )1 片 ； 于给药前 (0 小时 )、 给药后 0.25、 0.5、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6、 10、 12、 24h 于犬前肢取血。
39、 2ml， 置于 肝素管中， 离心取上清， 置冰箱中 -35中冷冻待用， 测定代谢物 O- 去甲基文拉法辛的血药 浓度， 并根据血药浓度的曲线下面积计算片剂在犬体内的吸收分数， 计算的结果和体内外 相关性结果见表 1 和图 10。 0113 以体外累积释放度为横坐标、 体内吸收分数为纵坐标， 将体内外数据进行拟合， 拟 合方程为 y 1.122x-14.339， 相关系数 r 0.9938。 0114 结果显示 ： 本发明制定的体外测定方法得到的体外释放曲线与体内吸收分数具有 较好的体内外相关性， 可以反映制剂在体内的释放和吸收规律。 0115 表 1 ： 实施例 6 片剂的体外累积释放和体内。
40、吸收分数 0116 说 明 书 CN 104127401 A 9 8/11 页 10 0117 试验例 3 ： 生物利用度研究 0118 1) 试验材料 0119 试验药物 ： 0120 热熔挤出制备渗透泵片 ： 按照表 2 处方， 采用实施例 6 的工艺制备得到 0121 非热熔挤出渗透泵片 ： 按照表 2 中处方 1 和处方 3， 采用不加热熔挤出的方法按照 实施例 6 中片剂的制备工艺直接制备成的渗透泵片。 0122 表 2 ： 处方表 (g/1000 片 ) 0123 0124 试验仪器 ： 智能溶出仪(天大天发) ； Agilent1100高效液相色谱仪(柱温箱， 自动 进样器， 四。
41、元泵， 在线脱气机， DAD 检测器， 安捷伦公司， 美国 ) ； Mettler ToledoXS105 十万 分之一分析天平(梅特勒公司， 瑞士) ； API4000型三重四极杆串联质谱仪， 配有离子喷雾离 子化源以及 Analyst1.4.1 数据处理软件 ( 美国 Applied Biosystem 公司 ) ； L-128 型氮吹 浓缩仪 ( 北京来亨科贸有限责任公司技术开发中心 ) 0125 2) 方法与结果 0126 体内试验方法 ： 以健康雄性 Beagle 犬 (10kg0.5kg)， 口服 4- 甲基苯甲酸 4-2- 二甲基胺基 -1-(1- 羟基环己基 ) 乙基 苯酯盐酸。
42、盐的渗透泵片 (30mg/ 片 )1 片 ； 于 给药前 (0 小时 )、 给药后 0.25、 0.5、 1、 1.5、 2、 3、 4、 6、 10、 12、 24h 于犬前肢取血 2ml， 置于肝 素管中， 离心取上清， 置冰箱中 -35中冷冻待用， 测定代谢物 O- 去甲基文拉法辛的血药浓 度， 计算血药浓度 - 时间的曲线下面积。体内药代参数见表 3。 0127 表 3 各处方渗透泵片动力学参数 0128 说 明 书 CN 104127401 A 10 9/11 页 11 0129 结果显示 ： 相对于非热熔挤出的渗透泵片， 采用热熔挤出的渗透泵片能够提高生 物利用度 ； 其中热熔辅料。
43、 PVPS630 ： PEG6000 8:1 时， 渗透泵片的生物利用度最高。 0130 试验例 4 ： 不同渗透压活性物质制备的渗透泵片体外释放试验 0131 1) 试验药物 ： 按照表 4 处方， 根据实施例 6 的工艺制备得到渗透泵片。 0132 表 4 处方表 (g/1000 片 ) 0133 0134 2) 试验方法与结果 0135 试验方法 ： 同试验例 1 0136 试验结果 ： 见表 5 和图 11 0137 表 5 各处方体外累积释放度 ( ) 结果比较 0138 0139 结果显示 ： 当渗透压活性物质选用氯化钠时， 累计释放量更大， 释放更加完全。 0140 试验例 5 。
44、： 不同溶胀性聚合物制备的渗透泵片体外释放试验 0141 1) 试验药物 ： 按照表 6 处方， 采用实施例 6 的工艺制备得到 0142 表 6 处方表 (g/1000 片 ) 0143 说 明 书 CN 104127401 A 11 10/11 页 12 0144 2) 试验结果与方法 0145 试验方法 ： 同试验例 1 0146 试验结果 ： 见图 12 和表 7 0147 表 7 各处方体外累积释放度 ( ) 结果比较 0148 0149 结果显示 ： 当溶胀性聚合物选用 PEO 时， 累积释放量更大， 释放更加完全， 并且零 级释放时间最长。 0150 试验例 6 ： 处方优化试验。
45、 0151 1) 试验药物 ： 0152 采用氯化钠作为渗透压活性物质， PEO作为溶胀型聚合物， Opadry CA为包衣材料。 热熔挤出物用量为250mg， 适量微晶纤维素， 片重为450mg， 释药孔径为0.8mm， 按照实验例6 的工艺制备 0153 2) 试验方法 ： 0154 选择氯化钠用量、 PEO 用量以及包衣增重作为实验因素， 以正交试验设计进行优化 处方， 按照试验例 1 的方法测定体外释放情况， 评判指标为 0-12 小时的累积释放量与时间 的线性相关系数以及 12 小时的药物累积释放度。试验设计因素水平表及试验结果见表 8 和表 9 0155 表 8 因素水平实验表 0。
46、156 0157 表 9 正交试验结果 0158 说 明 书 CN 104127401 A 12 11/11 页 13 0159 结果显示 ： 通过综合考察， 最佳试验方案为 A2B3C3， 最优处方为 PEO32mg， 氯化钠 116mg， 包衣增重 12， 即 PEO 占片芯的 7.1， 氯化钠占片芯的 25.8， 包衣层相对增重 12具有最好的释放效果。 说 明 书 CN 104127401 A 13 1/6 页 14 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104127401 A 14 2/6 页 15 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 104127401 A 15 3/6 页 16 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 104127401 A 16 4/6 页 17 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 104127401 A 17 5/6 页 18 图 9 图 10 说 明 书 附 图 CN 104127401 A 18 6/6 页 19 图 11 图 12 说 明 书 附 图 CN 104127401 A 19 。