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1、(10)申请公布号 CN 102813621 A (43)申请公布日 2012.12.12 CN 102813621 A *CN102813621A* (21)申请号 201210287452.3 (22)申请日 2004.01.30 60/444,351 2003.01.30 US 200480006322.1 2004.01.30 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/473(2006.01) A61P 1/08(2006.01) (71)申请人 赫尔辛医疗股份公司 地址 瑞士帕姆比奥诺兰科 (72)发明人 乔治尔卡尔迪拉瑞 丹尼尔勒邦那迪奥 罗伯特凯尼拉 恩里科布拉格里亚。
2、 里卡尔多布拉格里亚 (74)专利代理机构 北京北翔知识产权代理有限 公司 11285 代理人 张广育 姜建成 (54) 发明名称 帕洛诺司琼液体药物配方 (57) 摘要 本发明涉及在保存期限内稳定存放的帕洛诺 司琼 （Palonosetron） 液体药物配方， 该配方使用 帕洛诺司琼减轻化学治疗和放射治疗所诱发的呕 吐。该配方主要用于配制静脉注射药物和口服药 物。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 1/1 页 2 1. 一种用于。
3、预防或减轻呕吐的药学上稳定的溶液， 包含 ： a)0.03mg/mL 至 0.2mg/mL 帕洛诺司琼或在其药学上可接受的盐 ； 和 b) 药学上可接受的载体， 其中， pH 值为 4.5 至 5.5。 2.权利要求1所述的溶液， 其中帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐浓度为0.05mg/mL。 3. 权利要求 1 所述的溶液， 包含帕洛诺司琼盐酸化物。 4. 权利要求 1 所述的溶液， 其中药学上可接受的载体包含螯合剂。 5. 权利要求 1 所述的溶液， 其中药学上可接受的载体包含 0.005mg/ml 至 1.0mg/ml 的 EDTA。 6. 权利要求 1 所述的溶液， 所述药学上可接受的载。
4、体包含甘露醇。 7. 权利要求 1 所述的溶液， 适用于静脉内给药。 8. 权利要求 1 所述的溶液， 适用于口服给药。 9. 如权利要求 1 所述的一种用于预防或减轻呕吐的药学上稳定的溶液， 其中帕洛诺司 琼封装在能容纳 5ml 溶液的容器内， 以帕洛诺司琼碱的重量计， 帕洛诺司琼浓度为 0.05mg/ ml。 10. 权利要求 1 或 6 的溶液， 进一步包含 0.005-1.0mg/ml EDTA， 其中所述 a） 组分为 0.03-0.2mg/ml 帕洛诺司琼盐酸化物， 所述溶液为帕洛诺司琼盐酸化物的可注射等渗水溶 液制剂形式。 11. 权利要求 1 的溶液， 进一步包含 0.005-。
5、1.0mg/ml EDTA、 10-80mg/ml 甘露醇和 10-100mM 柠檬酸盐缓冲液， 其中所述 a) 组分为 0.05mg/ml 帕洛诺司琼盐酸化物， 所述溶液 为帕洛诺司琼盐酸化物的可注射等渗水溶液制剂形式。 权 利 要 求 书 CN 102813621 A 2 1/8 页 3 帕洛诺司琼液体药物配方 0001 本申请是申请日为 2004 年 1 月 30 日， 申请号为 200480006322.1， 发明名称为 “帕 洛诺司琼液体药物配方” 的发明专利申请的分案申请。 技术领域 0002 本发明涉及在保存期限内稳定存放的帕洛诺司琼 （Palonosetron） 液体药物配方，。
6、 该药物主要用于配制可注射药物和口服药物。 背景技术 0003 呕吐是细胞毒素治疗、 放射治疗及术后环境的预期后果， 严重影响了治疗后患者 的生活质量。近年来业已开发了一类称为 5-HT3（5- 羟色胺） 受体拮抗剂的药物， 其通过拮 抗与5-HT3受体相关的大脑功能以治疗呕吐。 参见Drugs Acting on 5-Hydroxytryptamine Receptors:The Lancet Sep.23,1989 和该文所引用的参考文献。这类药物包括昂 丹 司 琼 （ondansetron)、 格 拉 司 琼 （granisetron） 、 阿 洛 司 琼 （alosetron） 、 托。
7、 烷 司 琼 （tropisetron） 、 多拉司琼 （dolasetron） 。这些 5-HT3拮抗剂通常在化学治疗或放射治疗开 始之前不久通过静脉内给予， 并且在化学治疗或放射治疗的一个周期内可给予多次。 此外， 它们通常以片剂或者口服酏剂提供， 既是对静脉给药的补充， 也便于那些自己进行化学治 疗的患者在家使用。 0004 由于一些化学治疗试剂即使使用一次也会导致长达几天的呕吐， 所以需要每天服 用呕吐抑制药物 （例如 5-HT3拮抗剂） 直到呕吐症状明显减轻。然而由于目前市售的 5-HT3 受体拮抗剂已被证明控制迟发型恶心和呕吐的效果不如控制急性呕吐的效果， 因此现有的 5-HT3拮。
8、抗剂并不被认为能特别有助于符合该需求。Sabra， K,Choice of a 5HT3 Receptor Antagonist for the Hospital Formulary.EHP,Oct.1996;2(suppl 1):S 19-24)。 0005 近来， 业已进行了关于帕洛诺司琼 （Palonosetron） 的临床研究， 帕洛诺司琼是一 种新型 5-HT3受体拮抗剂， 报道于美国专利号 5,202,233 中。这些研究表明该药物较目前 大部分的 5-HT3受体拮抗剂具更有效的数量级， 拥有惊人的约 40 小时的半衰期， 对于缓解 化学治疗试剂所引起的迟发型恶心很有效。然而， 在。
9、液体配方中配制帕洛诺司琼并不是一 件容易的事情， 具体是由于贮存稳定性的问题。美国专利号 5,202,233 的实施例 13 中公开 了用于静脉内给药的帕洛诺司琼配方， 包括如下成分 ： 0006 成分 Mg 帕洛诺司琼盐酸化物 10-100mg. 葡萄糖一水合物 适量至等渗 柠檬酸一水合物 1.05mg. 说 明 书 CN 102813621 A 3 2/8 页 4 氢氧化钠 0.18mg. WFJ 至 1.0ml. 0007 该配方 pH 为 3.7， 其贮存稳定性小于各国卫生管理机构所要求的 1 2 年。 0008 昂丹司琼 （Ondansetron） ， 其用途及用其所配制的药剂公开于。
10、美国专利号 4,695,578、 4,753,789、 4,929,632、 5,240,954、 5,344,658、 5,578,628、 5,578,632、 5,922,749、 5,622,720、 5,955,488 和 6,063,802 中。由 GlaxoSmithKline 以进行 商品销售， 注明可预防术后的恶心和呕吐 （PONV） 、 癌化学治疗所引起的恶心和呕吐 （CINV） 及放射治疗所引起的恶心和呕吐 （RINV） ， 可以注射剂、 片剂、 溶液和Zofran（昂丹司 琼） 口服崩解片剂形式来使用。 0009 格拉司琼 （Granisetron） ， 其用途及用其所。
11、配制的药剂公开于美国专利号 4,886,808、 4,937,247、 5,034,398、 6,294,548中。 由Roche Laboratories Inc.以 进行商品销售， 注明可预防与化学治疗或放射治疗相关的恶心和呕吐， 以片剂、 口服溶液和 注射剂形式提供。 0010 阿 洛 司 琼 （Alosetron） ， 其 用 途 及 用 其 所 配 制 的 药 剂 公 开 于 美 国 专 利 号 5,360,800 和 6,284,770 中。由 GlaxoSmithKline 以进行商品销售。 0011 托 烷 司 琼 （Tropisetron） 的 市 售 产 品 商 标 为（N。
12、ovartis） CAS-89565-68-4 （托烷司琼） ； CAS-105826-92-4 （托烷司琼盐酸化物） ， 注明可用于治疗 PONV 和 CINV。 0012 多拉司琼 （Dolasetron） ， 其用途及用其所配制的药剂公开于美国专利号 5,011,846 和 4,906,755 中。由 Aventis Pharmaceuticals Inc. 以进行商品 销售， 注明可预防 PONV 和 CINV， 以片剂或静脉注射用溶液形式提供。 0013 因此， 目前需要具有增强的稳定性并因此增加了保存期限的帕洛诺司琼配方。也 需要适当浓度范围的 5-HT3受体拮抗剂及其药学上可接受。
13、载体， 将有助于提高配方的稳定 性。 0014 本发明的一个目的是提供一种用于预防和 / 或减轻呕吐的具有增强的药物稳定 性的洛诺司琼盐酸化物配方。 0015 本发明的另一个目的是提供一个可稳定含有帕洛诺司琼盐酸化物配方的可接受 的浓度范围。 0016 本发明的进一步目的是提供一种帕洛诺司琼配方， 其可供延长贮存之用。 0017 本发明的再一目的是提供一种帕洛诺司琼配方， 其允许进行成品灭菌。 发明内容 0018 本发明人已获得许多发现来支持使用帕洛诺司琼治疗和预防呕吐的这一高效和 通用的配方。这些配方在室温下贮存稳定期大于 24 个月， 因此无需冷藏， 并可使用非无菌， 末期消毒的方法制备。。
14、 0019 在一方面， 本发明人已发现在一些病例中， 所需含有活性帕洛诺司琼成分配方的 用量仅是先前已知用于治疗呕吐的化合物的 1/10， 令人惊奇的是， 帕洛诺司琼的使用浓度 远低于通常所预计的量。因此， 在本发明一个实施方案中提供了一种用于预防或减轻呕吐 说 明 书 CN 102813621 A 4 3/8 页 5 的药学上稳定的溶液， 包含 a) 约 0.01mg/mL 至约 5mg/mL 的帕洛诺司琼或其药学上可接受 的盐 ； 和 b) 药学上可接受载体。 0020 本发明人已进一步发现通过调节配方的pH值和/或赋形剂浓度， 就可以增强帕洛 诺司琼配方的稳定性。因此， 在本发明另一个实。
15、施方案中提供了一种用于预防或减轻呕吐 的药学上稳定的溶液， 包含 a) 帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐 ； 和 b) 药学上可接受载 体， pH 值为约 4.0 至约 6.0。在本发明另一个实施方案中提供了一种用于预防或减轻呕吐 的药学上稳定的溶液， 包含约0.01至约5.0mg/ml的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐 ； 约 10 至约 100 毫摩尔的柠檬酸盐缓冲液 ； 和约 0.005 至约 1.0mg/ml 的 EDTA。 0021 本发明人已进一步发现添加甘露醇和螯合剂可增强帕洛诺司琼配方的稳定性。 因 此， 还在本发明另一个实施方案中提供了一种用于预防或减轻呕吐的药学上稳定的溶液， 。
16、包含 a) 帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和 b) 药学上可接受载体， 其中药学上可接受载 体包含螯合剂和甘露醇。 具体实施方式 0022 定义 0023 “管形瓶” 指用最合适的塞子和封蜡密封的小玻璃容器， 也可以使用其它合适的初 选容器， 例如， 但不限于， 预装注射器。管形瓶也指装有药物的密封容器， 其仅可一次性使 用， 包括易碎和不易碎的玻璃管形瓶、 易碎的塑料管形瓶， 小型带螺旋口的广口瓶及其它类 型的容器， 其尺寸刚好仅能容纳一单位剂量的帕洛诺司琼 （通常约 5 毫升） 。 0024 在说明书全文中术语 “包括 （comprise） ” ， 或诸如 “comprises” 或 “c。
17、omprising” 的 变化应当理解为意味着包括所规定的元素、 总体或步骤， 或元素、 总体或步骤的组， 但不排 除其它元素、 总体或步骤， 或元素、 总体或步骤的组。 0025 “帕洛诺司琼” 指的是 (3aS)-2,3,3a,4,5,6- 六氢 -2-(S)-1- 氮杂二环 2.2.2 八 -3- 基 2,3,3a,4,5,6- 六氢 -1- 氧 -lH 苯 脱 异喹啉， 优选以单盐酸化物存在。帕洛 诺司琼单盐酸化物的化学结构如下 ： 0026 0027 浓度 - 本文中所提及的帕洛诺司琼浓度是根据游离碱的重量测得的。其他成分 的浓度是基于添加到溶液中的该成分重量。 0028 “药学上可。
18、接受的” 指在制备药物组合物中使用的， 通常是安全、 无毒以及既不是 生物学上的也不是其它方面所不期望的， 并包括对于兽医用途和人制药用途可接受的。 说 明 书 CN 102813621 A 5 4/8 页 6 0029 “药学上可接受的盐” 指其是药学上可接受的盐， 如上所定义， 具有所需的药理学 活性。这样的盐包括无机酸形成的酸加成盐， 所述无机酸例如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷 酸等 ； 或有机酸形成的酸加成盐， 所述有机酸例如醋酸、 丙酸、 己酸、 庚酸、 环戊烷丙酸、 羟 基乙酸、 丙酮酸、 乳酸、 丙二酸、 琥珀酸、 苹果酸、 马来酸、 富马酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯甲酸。
19、、 o-(4- 羟基苯甲酰基 ) 苯甲酸、 苯丙烯酸、 苯乙醇酸、 甲磺酸、 乙烯磺酸， 1,2,- 乙烯磺酸、 2- 羟基乙烯磺酸、 苯磺酸、 对 - 氯苯磺酸、 2- 奈磺酸， 对 - 甲苯磺酸、 樟脑磺酸、 4- 甲基二环 2.2.2 八 -2- 烯 -1- 羧酸、 葡庚糖酸、 4,4- 亚甲基双 (3- 羟基 -2- 烯 -1- 羧酸 )、 3- 苯基 丙酸、 三甲基乙酸、 叔己酸、 月桂酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 羟萘甲酸、 水杨酸、 硬脂酸、 粘庚酸等。 0030 此外， 当存在的酸性质子能与无机或有机碱反应时， 形成了其药学上可接受的盐。 可接受的无机碱包括氢氧化钠、 碳酸钠、 氢。
20、氧化钾、 氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱 包括乙醇胺、 二乙醇胺、 三乙醇胺、 氨基丁三醇、 N- 甲基葡糖胺等。 0031 讨论 0032 事实是在一些病例中， 所需含有活性帕洛诺司琼成分配方的用量仅是先前已知用 于治疗呕吐的化合物的 1/10， 令人惊奇的是， 帕洛诺司琼的使用浓度远低于通常所预计的 量。 因此， 在本发明一个实施方案中提供了一种用于预防或减轻呕吐的药学上稳定的溶液， 包含 a) 约 0.01mg/mL 至约 5mg/mL 的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐 ； 和 b) 药学上可接 受载体。类似地， 在本发明另一个实施方案中提供了一种配制帕洛诺司琼药学上稳定的溶 液的方。
21、法， 包括将约0.01mg/mL至约5mg/mL的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐与药学上 可接受载体混合。在可选择的实施方案中， 所述配方包括帕洛诺司琼或其药学上可接受的 盐， 浓度为约 0.02mg/mL 至约 1.0mg/mL、 约 0.03mg/mL 至约 0.2mg/mL， 最优选为约 0.05mg/ ml。 0033 较低剂量地进行帕洛诺司琼静脉内给药的突出优点是能在短且不连续的时间段 内以单次静脉快速注射的形式给予该药物。该时间段通常为约 10 至约 60 秒， 或约 10 至约 40 秒， 最优选为约 10 至约 30 秒。在一个具体实施方案中， 将帕洛诺司琼封装在能容纳 5ml。
22、 溶液的管形瓶中， 相当于约 0.05mg/ml 浓度的约 0.25mg 帕洛诺司琼。 0034 本发明人已进一步发现通过调节配方的pH值和/或赋形剂浓度， 就可以增强帕洛 诺司琼配方的稳定性。 因此， 在另一个实施方案中， 本发明提供了一种用于预防或减轻呕吐 的药学上稳定的溶液， 包括 a) 帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐 ； 和 b) 药学上可接受载 体， pH 值为约 4.0 至约 6.0。类似地， 在本发明另一个实施方案中提供了一种配制帕洛诺 司琼药学上稳定的溶液的方法， 包括在 pH 值为约 4.0 至约 6.0 下， 混合 a) 帕洛诺司琼或其 药学上可接受的盐 ； 和 b) 药学。
23、上可接受载体。在可选择的实施方案中， pH 值为约 4.5 至约 5.5， 最优选为约5.0。 对于本领域技术人员而言， 有许多合适的溶液可用于调节配方pH值。 两种例证性的溶液是氢氧化钠和盐酸溶液， 都可用于调节配方的 pH 值。 0035 在本发明另一个实施方案中提供了一种用于预防或减轻呕吐的药学上稳定的溶 液， 包括约 0.01 至约 5.0mg/ml 的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和 (i) 约 10 至约 100 毫摩尔的柠檬酸盐缓冲液， 和 / 或 (ii) 约 0.005 至约 1.0mg/ml 的 EDTA。类似地， 在本发 明另一个实施方案中提供了一种配制帕洛诺司琼药学上稳。
24、定的溶液的方法， 包括将约 0.01 至约 5.0mg/ml 的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐与 (i) 约 10 至 100 毫摩尔的柠檬酸盐 缓冲液， 和 / 或 (ii) 约 0.005 至约 1.0mg/ml 的 EDTA 混合。柠檬酸盐缓冲液可以是柠檬酸 说 明 书 CN 102813621 A 6 5/8 页 7 和 / 或诸如柠檬酸三钠的柠檬酸盐形式。在不同实施方案中， 一种或多种前述成分的范围 可作如下调整 ： 0036 所述配方可包含帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐， 帕洛诺司琼盐酸化物浓度 为约 0.02mg/mL 至约 1.0mg/mL， 约 0.03mg/mL 至约 0.。
25、2mg/mL， 最优选浓度为约 0.05mg/ml。 0037 所述配方可包含柠檬酸盐缓冲液， 浓度为约 10 至约 40 毫摩尔， 或约 15 至约 30 毫摩尔。 0038 所述配方可包含 EDTA， 其浓度为约 0.005mg/ml 至约 1.0mg/ml， 或约 0.3 至约 0.7mg/ml， 最优选浓度为约 0.5mg/ml。 0039 本发明人已进一步发现添加甘露醇和螯合剂可增强帕洛诺司琼配方的稳定性。 因 此， 还在本发明另一个实施方案中提供了一种用于预防或减轻呕吐的药学上稳定的溶液， 包含 a) 帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和 b) 药学上可接受载体， 其中药学上可接受载 。
26、体包含螯合剂和甘露醇。类似地， 在本发明另一个实施方案中提供了一种配制帕洛诺司琼 药学上稳定的溶液的方法， 包括混合 a) 帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和 b) 药学上可 接受载体， 其中药学上可接受载体包含螯合剂和甘露醇。 螯合剂优选EDTA， 在不同的实施方 案中， 所述螯合剂浓度为约 0.005 至约 1.0mg/mL， 或约 0.05mg/mL 至约 1.0mg/mL， 或约 0.3 至约0.7mg/ml， 或最优选约0.5mg/ml。 在不同的实施方案中， 所述甘露醇浓度为约10.0mg/ ml 至约 80.0mg/ml， 或约 20.0mg/mL 至约 60.0mg/ml， 或约。
27、 40.0 至约 45.0mg/ml。 0040 可注射的配方通常配制为水溶液， 其中水是主要的赋形剂。口服配方与可注射配 方不同， 其通常添调味剂、 着色剂或增稠剂。 天然或合成的甜味剂包括， 其中有甘露醇、 山梨 糖醇、 蔗糖、 糖精、 阿斯巴特 （糖精） 、 萘嵌戊酯 K 或环己氨基磺酸盐。当作为甜味剂时， 与在 本发明某些实施方案中所描述的甘露醇的浓度 41.5mg/ml 相比， 其浓度通常超过 100mg/ml 或 250mg/ml， 其中所述甘露醇只作为张力调节剂。 0041 本发明的配方特别适用于可注射和口服的液体配方， 但应当理解所述溶液具备可 选择的用途。例如， 在制备其它药。
28、学上的剂型时可作为中间物。类似地， 其可有其它的给药 途径， 包括鼻内给药或吸入给药。 可注射配方可以采用包括肌肉注射、 静脉注射或皮下注射 的任一途径。 0042 进一步实施方案涉及对帕洛诺司琼配方更易于储存或制备的改进。具体而言， 本 发明人业已发现本发明的配方在室温下可允许延长产品贮存的时间。因此， 在本发明另一 个实施方案中提供了一种贮存一个或多个容器的方法， 所述容器包含帕洛诺司琼或其药学 上可接受的盐的溶液， 该方法包括 ： a) 提供一个容纳所述一个或多个容器的空间 ； b) 调节 或保持室温在约 10、 15、 或 20 摄氏度以上 ； c) 将所述容器在所述空间内贮存 1 个。
29、月、 3 个 月、 6 个月、 1 年、 18 个月、 24 个月或更久 （但优选不超过 36 个月） ， 其中 (i) 帕洛诺司琼或其 药学上可接受的盐的浓度为约 0.01mg/mL 至约 5.0mg/mL， (ii) 溶液的 pH 值为约 4.0 至约 6.0， (iii) 溶液包含约 0.01 至约 5.0mg/ml 的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐， 约 10 至 约 100 毫摩尔的柠檬酸盐缓冲液和约 0.005 至约 1.0mg/ml 的 EDTA， (iv) 溶液包含螯合剂， 或 (v) 溶液包含约 10 至约 100 毫摩尔的柠檬酸盐缓冲液。 0043 上述配方的稳定性还要适用。
30、于制造方法中的成品灭菌过程。因此， 还在本发明另 一个实施方案中提供了一种填充容器的方法， 所述容器包含帕洛诺司琼溶液或其药学上可 接受的盐， 该方法包括 ： a) 提供一个或多个无菌开口容器 （优选 5ml 管形瓶） ； b) 在非无菌环 说 明 书 CN 102813621 A 7 6/8 页 8 境下将帕洛诺司琼溶液装入到前述容器内 ； c) 密封所述填满的容器 ； 和 d) 对上述密封的、 填满的容器进行灭菌， 其中 (i) 帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的浓度为约 0.01mg/mL 至约 5.0mg/mL， (ii) 溶液的 pH 值为约 4.0 至约 6.0， (iii) 溶液包。
31、含约 0.01 至约 5.0mg/ml 的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐， 约 10 至约 100 毫摩尔的柠檬酸盐缓冲液和约 0.005 至约 1.0mg/ml 的 EDTA， (iv) 溶液包含螯合剂， 或 (v) 溶液包含约 10 至约 100 毫摩尔的柠 檬酸盐缓冲液。 0044 实施例 0045 实施例 1 ： 稳定的 pH 0046 进行研究以确定 pH 值对含有帕洛诺司琼盐酸化物配方的影响， 在 80， pH 2.0、 5.0、 7.4 和 10.0 时测定稳定性。结果表明， 帕洛诺司琼盐酸化物在 pH5.0 时最稳定。 0047 实施例 2 ： 稳定的浓度范围 0048 使用试。
32、验设计软件进行配方优化研究。分析 24 批药品以研究帕洛诺司琼盐酸化 物 （0.05mg/mL 至 5.0mg/mL） 、 柠檬酸盐缓冲液 （0 至 80mM） 和 EDTA（0 至 0.10） 适当的浓 度范围。基于优化配方来选择 EDTA 和柠檬酸盐缓冲液水平， 显示在 pH 5.0 时配方中 EDTA 为 0.05、 柠檬酸盐缓冲液为 20mM。该研究结果表明帕洛诺司琼浓度也是化学稳定性的关 键因素， 可以看到在最低的帕洛诺司琼浓度下具有最高的稳定性。 0049 实施例 3 ： 张力调节剂 0050 在柠檬酸盐缓冲液中制备的帕洛诺司琼盐酸化物配方包括 a) 氯化钠或 b) 甘露 醇。包括。
33、甘露醇的帕洛诺司琼盐酸化物配方显示出较高的稳定性。已发现等渗溶液所需的 甘露醇最佳水平为 4.15。 0051 实施例 4 ： 配方 I 0052 如下是一包含帕洛诺司琼的代表性药物配方， 其用于静脉内给药配方或该药物的 其它液体配方。 0053 成分 mg/mL 帕洛诺司琼盐酸化物 0.05* 甘露醇 41.5 EDTA 0.5 柠檬酸三钠 3.7 柠檬酸 1.56 WFJ 适量至 1ml 氢氧化钠溶液和 / 或盐酸溶液 pH5.00.5 0054 * 以游离碱计算 0055 实施例 5 ： 配方 II 说 明 书 CN 102813621 A 8 7/8 页 9 0056 如下是一包含帕洛。
34、诺司琼的代表性药物配方， 其用于口服给药配方或药物的其它 液体配方。 0057 成分 mg/mL 帕洛诺司琼盐酸化物 0.05* 甘露醇 150 EDTA 0.5 柠檬酸三钠 3.7 柠檬酸 1.56 WFJ 适量至 1ml 氢氧化钠溶液和 / 或盐酸溶液 pH5.00.5 调味剂 适量 0058 * 以游离碱计算 0059 实施例 6 ： 不含地塞米松时帕洛诺司琼的稳定性 0060 在 5葡萄糖注射液、 0.9氯化钠注射液、 含 5葡萄糖的 0.45氯化钠注射液 以及含 5葡萄糖的乳酸林格氏 （Ringer s） 注射液中， 研究浓度为 5g/mL 和 30g/mL 的 帕洛诺司琼盐酸化物的。
35、物理和化学稳定性。该混合物在 4的黑暗条件下观察 14 天， 并在 23荧光灯下观察 48 小时。 0061 在聚氯乙烯 （PVC） 袋中制备帕洛诺司琼盐酸化物测试样品， 注入溶液的浓度为 5 和30g/mL。 立即评估其物理和化学稳定性， 并在4贮存1、 3、 5、 7、 14天后以及在23贮 存 1、 4、 24、 48 小时后评估其物理和化学稳定性。物理稳定性采用了目测观察的评估方法， 是在正常室内光线条件下并使用高亮度的单向性光束进行的。此外， 使用电子仪器测量混 浊度和离子含量。通过使用具有稳定性指示的高效液相色谱 （HPLC） 分析技术评估药物的 化学稳定性。 0062 在整个研究。
36、过程中所有样品都保持物理稳定。溶液保持澄清， 发现微粒负荷和混 浊水平几乎没有改变。此外， 在整个研究过程中在任何样品中的帕洛诺司琼盐酸化物几乎 没有出现损失。 0063 实施例 7 ： 含地塞米松时帕洛诺司琼的稳定性 0064 0.25mg 的帕洛诺司琼盐酸化物可在聚氯乙烯 （PVC） 微型袋中， 在 5葡萄糖注射 液或0.9氯化钠注射液中与10mg或20mg的地塞米松 （为磷酸钠） 混合， 也可在聚丙烯注射 器中， 在 5葡萄糖注射液或 0.9氯化钠注射液中与 3.3mg 的地塞米松 （为磷酸钠） 混合， 在 4的黑暗条件下放置 14 天并在 23暴露于常用的实验室荧光灯超过 48 小时，。
37、 以研究 帕洛诺司琼盐酸化物的物理和化学稳定性。 说 明 书 CN 102813621 A 9 8/8 页 10 0065 在每种注入溶液的聚氯乙烯 （PVC） 微型袋中制备 5g/mL 帕洛诺司琼盐酸化物与 0.2mg/mL 和 0.4mg/mL 地塞米松 （为磷酸钠） 混合的测试样品。此外， 在 20mL 聚丙烯注射器 中， 在每种注入溶液中制备 25g/mL 帕洛诺司琼盐酸化物与 0.33mg/mL 地塞米松 （为磷酸 钠） 混合的 10mL 测试溶液。立即评估其物理和化学稳定性， 并在 4贮存 1、 3、 5、 7、 14 天后 以及在23贮存1、 4、 24、 48小时后评估其物理和。
38、化学稳定性。 物理稳定性采用了目测观察 的评估方法， 是在正常室内光线条件下并使用高亮度的单向性光束进行的。 此外， 使用电子 仪器测量混浊度和离子含量。通过使用具有稳定性指示的高效液相色谱 （HPLC） 分析技术 评估药物的化学稳定性。 0066 在整个研究过程中所有样品都保持物理相容性。溶液保持澄清， 发现微粒负荷和 混浊水平几乎没有改变。此外， 在整个研究过程中在任一温度下任何样品中的帕洛诺司琼 盐酸化物和地塞米松几乎没有出现损失。 0067 本发明业已根据其优选的实施例进行描述。对于本领域技术人员而言， 根据本发 明前述的详细描述， 本发明的变化和改进是显而易见的。 说 明 书 CN 102813621 A 10 。