创伤或损伤后中枢神经系统继发性损伤的预防和治疗.pdf

摘要
申请专利号：	CN201080038496.1	申请日：	2010.08.31
公开号：	CN102481283A	公开日：	2012.05.30
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61K 31/36申请公布日:20120530\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/36申请日:20100831\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/36; A61K31/365; A61K31/40; A61P25/28; A61P25/00	主分类号：	A61K31/36
申请人：	埃里克·B·施耐德
发明人：	埃里克·B·施耐德
地址：	美国马里兰州
优先权：	2009.08.31 US 61/238,453
专利代理机构：	广州弘邦专利商标事务所有限公司 44236	代理人：	张钇斌
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内容摘要

本发明包括一种方法，该方法通过口服或者非肠道(包括经皮给药、静脉注射、皮下注射和肌肉注射)方式对患中枢神经系统损伤的病人使用一种或多种药物。有证据表明，严重中枢神经系统损伤引发的炎症性或免疫性过程有可能导致中枢神经系统组织发生继发性损伤。本发明通过经皮给药吸收使用一种或多种下述药物，这些药物具有缓解能造成继发性中枢神经系统损伤的炎症性和免疫性过程的作用：一种他汀类化合物(如3羟基3甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂)、一种黄体酮化合物、或一种胆碱酯酶抑制化合物，其中单独给药或者与其他化合物组合。

权利要求书

1：一种通过对脑损伤病人施用他汀类药物来实现治疗或预防其继发性伤害的方法。
2：一种通过对正在进行降血脂疗法的病人施用他汀类药物来治疗或预防其发生继发性伤害的方法。
3：如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物是作为降血脂疗法的替代品。
4：如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物在遭受造成大脑损伤的外伤之后施用于病人。
5：一种对有脑损伤风险的病人预防性施用他汀类药物以治疗或预防其发生继发性伤害的方法。
6：如上述任意权利要求所述的方法，所述的病人并未在其他降血脂治疗中使用他汀类药物。
7：如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物是一种由洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀中的一种或多种成分组成的甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂。
8：如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物通过经皮给药施用。
9：如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物预防或减缓上述病人的内皮功能紊
10：如上述任意权利要求所述的方法，所述的病人具有心血管疾病史
11：如上述任意权利要求所述的方法，所述的病人可能是运动员、军人、应急响应人员或者小孩。
12：如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤为外伤性颅脑损伤。
13：如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物减缓上述脑损伤的继发性影响。
14：如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物治疗或预防以下一种或多种症状：一过性精神模糊、丧失意识、易疲乏、睡眠紊乱、头痛、眩晕、过敏性或攻击性、焦虑、消沉、人格变化、冷漠或缺乏主动性、健忘症以及其他神经病学症状。
15：如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤包括轻微程度的、中等程度的和严重的外伤。
16：如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤包括脑震荡和昏迷。
17：如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤包括感染、发炎、血栓栓塞和出血。
18：如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物可以和 [0029] 和 [0030] 中所列任何药物共同施用。
19：如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物和 beta- 阻断剂、 alpha/ beta- 雄激素阻断剂、抗炎性唑化合物、胆碱酯酶抑制剂、钙通道阻滞剂、 NDMA- 受体拮抗剂、抗组胺剂、类固醇或 COX-2 抑制剂一同使用。参考文献 1)Wood， W.G.， Eckert， G.P.， Igbavboa， U.， & Muller， W.E.(2010).Statins and neuroprotection ： a prescription to move the field forward.Ann.N.Y.Acad.Sci.， 1199， 69-76. 2 2)Jenrow， K.A.， Liu， J.， Brown， S.L.， Kolozsvary， A.， Lapanowski， K.， & Kim， J.H.(2010).Combined atorvastatin and ramipril mitigate radiation-induced impairment of dentate gyms neurogenesis.J.Neurooncol.. 3)Tapia-Perez， J.H.， Sanchez-Aguilar， M.， & Schneider， T.(2010).The role of statins in neurosurgery.Neurosurg.Rev.， 33， 259-270. 4)Wible， E.F.& Laskowitz， D.T.(2010).Statins in traumatic brain injury. Neurotherapeutics.， 7， 62-73. 5)Abrahamson， E.E.， Ikonomovic， M.D.， Dixon， C.E.， & DeKosky， S.T.(2009). 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说明书

创伤或损伤后中枢神经系统继发性损伤的预防和治疗
    技术领域本申请书描述了创伤或损伤 ( 内部或外部 ) 后人体中枢神经系统继发性损伤的预防或治疗方法、方法所使用的药物制剂，及药物制备方法。
     背景技术现在脑损伤和痴呆是非常显著的公共卫生问题，并且随着人口老化，这一问题的重要性正在逐渐突出。每年有将近 150 万人发生外伤性颅脑损伤 (TBI) 和 530 万人蒙受外伤性颅脑损伤所带来的残疾。在美国每年遭受脑外伤的人中，有超过 5 万人因外伤死亡。而且，有 23.5 万脑损伤患者需要住院治疗，近 110 万人在紧急理疗设施中接受治疗和出院。 ( 脑损伤联盟 [BIA]， 2006)
     损伤中枢神经系统 (CNS) 的严重创伤 ( 例如但不仅限外伤性颅脑损伤 ) 可能会提高发展为神经性和神经精神性疾病的风险，尤其包括终生性的痴呆和帕金森氏症。老年性痴呆症是多种神经精神病中的一种，就虑老年性痴呆症而言，预计到本世纪中期可能将会有约 864000 患者被确诊，照顾这一人群带来的经济、社会和家庭负担将令人生畏。
     迄今为止，尚没有一种通过防止自然发生的内部炎症和中枢神经系统免疫学反应相关的继发性损伤的药理学疗法来在创伤时或创伤后不久用于治疗中枢神经系统 ( 包括大脑和脊髓 ) 严重创伤。中枢神经系统严重创伤包括外伤性颅脑损伤、外伤性脊柱损伤、缺血性或出血性症状 ( 如中风 )、暂时性脑缺血、脑病变 ( 包括但不限于病毒性脑膜炎和严重的散播性脑脊髓膜炎 )、脑缺氧以及其他任何能导致中枢神经系统严重损伤的事情，以至于发生发炎或免疫性过程。现在需要新的革命性的治疗方法，用于防止受伤后中枢神经系统继发性损伤，而这一需求是持续存在并尚未满足的。
     在受控制的动物实验中，他汀类药物的使用有助于降低受到外伤性颅脑损伤或诱导缺血性中风的动物死亡率，并减少脑组织损伤 (Elkind 等， 2005)。其潜在机理并未研究清楚，只是猜测他汀类药物可能具有 “高效血管抗炎剂” 的作用 (Laio， 2004)。通过空间认知任务测试，使用了他汀类药物治疗的脑梗阻 / 脑外伤老鼠和未接受他汀类治疗的老鼠相比具有更好的康复效果 (Lu 等， 2004)。
     中枢神经系统炎症并不仅限于严重的情况，也可能表现为慢性的演变情况，并能造成痴呆。从阿洛伊斯· 阿尔茨海默时代开始，神经性炎症就被看作是痴呆的一个因素。这时候，基于人口的研究在关于他汀类药物是否具有减速老年性痴呆的作用这一结论上通常是模棱两可的。很多慢性神经学和神经精神学疾病的长期炎症性过程有可能始于由中枢神经系统损伤所造成的神经 - 免疫 - 生物过程，或者这些长期炎症性过程也可能由严重的损伤及身体反应所诱发。
     现在，只有有限的药物措施可用于在严重或慢性条件下减少痴呆情况的影响，或缓解痴呆情况的发作。现有药物，包括安理申、美金刚、美金刚胺，能在很小的程度上延缓残疾或减慢衰退，但是这些药物并不阻止或恢复痴呆。值得注意的是，很多关于这些药物的成本效益研究都是由制药厂发起的 ( 参考 Loveman 等， 2006)。适当应用之下，这里描述的这
     些用于严重中枢神经系统创伤的治疗措施可能会有助于减少罹患慢性中枢神经系统疾病的长期风险，并利于降低这些可怕疾病所带来的负担。WO 2006/002127， WO 2006/119598， WO 2009/080301， WO 2007/106862， WO 2003/086379 将通过引用相关章节完整在此说明。发明内容
     本发明通过缓解或消除继发性中枢神经系统损伤来提供一种治疗和预防严重中枢神经系统损伤的方法。在此描述的这一新方法尤其适用于治疗意识不清醒、插管或其他不能通过口服摄入药物的病人。本发明提供了一种使用他汀类药物治疗或预防脑损伤病人发生继发性损伤的方法，同时也提供了一种通过对正在进行降血脂治疗的病人使用他汀类药物来治疗或预防其发生继发性损伤的方法。本发明提供了一种通过预防性使用他汀类药物来治疗或预防处于危险中的脑损伤病人发生继发性损伤的方法。
     一方面，本发明包括一种方法，该方法通过口服或者非肠道 ( 包括经皮给药、静脉注射、皮下注射和肌肉注射 ) 方式对患中枢神经系统损伤的病人使用一种或多种药物。有证据表明，严重中枢神经系统损伤引发的炎症性或免疫性过程有可能导致中枢神经系统组织发生继发性损伤。另一方面，本发明通过经皮给药吸收使用一种或多种他汀类药物，这些药物具有缓解能造成继发性中枢神经系统损伤的炎症性和免疫性过程的作用：一种他汀类化合物 ( 如 3- 羟基 -3 甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂 )、一种黄体酮化合物、或一种胆碱酯酶抑制化合物，其中单独给药或者与其他化合物组合。对人而言，他汀类药物用于降低剧烈免疫反应的概率，如细菌感染的患者出现的败血症 (Almog 等， 2004)。败血症中出现的全身炎性反应和外伤病人体内出现的炎症性过程具有一些共同点，除了他汀类药物的抗高血脂特点以外，它更能显著抵抗人体内的炎症性反应 ( 见 Liappis 等， 2001)。他汀类药物的使用能降低死亡风险，并能改善外伤性颅脑损伤患者的长期结果。
     其他特点可以通过查阅对应的图表来进一步理解，请结合以下详细描述和示例：
     附图说明图 1 为用于中枢神经系统保护性给药的经皮给药设备侧视图，及对应的说明。
     图 2 为中枢神经系统保护性药品经皮电泳离子导入传输控制机械设备示意图。
     图 3 为参考皮肤药贴，并附带机械摩擦设备 ( 如显微操作针 ) 以加强角质层渗透实现向中枢神经系统进行保护性给药的示意图
     图 4-5 为通过超声强化的经皮给药吸收方法的参考示意图。
     图 6 为参考性经皮给药示意图，该方法通过热消融技术强化，以通过增强皮肤渗透性从而提高中枢神经系统保护性给药吸收效果。
     图 7 为中枢神经系统保护性经皮给药示意图，该方法通过高压液体喷射灌注技术实现。
     图 8 为中枢神经系统保护性经皮给药示意图，该方法通过高压固体喷射灌注技术实现。
     具体实施方式发明人发现部分药物化合物的使用能够缓解由大脑外伤和更为普遍的中枢神经系统损伤引起的继发性损伤。相应的，本发明提供一种可用于治疗和预防外伤后的继发性损伤的方法，该方法包括对病人给予他汀类药物。
     本发明提供一种通过对病人施用他汀类药物来治疗或预防脑外伤病人造成的继发性损伤的方法，本发明也提供一种通过对病人施用他汀类药物来治疗或预防正在进行降血脂治疗的患者的继发性损伤的方法。他汀类药物可以替代上述降血脂治疗和在病人脑外伤后对病人使用。本发明同时也提供一种对具有脑损伤风险的脑外伤伤员保护性施用他汀类物质以对继发性损伤进行治疗或预防的方法。本发明也将上述方法提供给因某种原因未在接受降血脂治疗中使用他汀类药物的患者。他汀类可以是从洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀，及对应的制品组合中筛选出的甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂。他汀类药物使用经皮给药，并阻止或减缓上述病人的内皮功能紊乱。本发明适用于具有相关病史或患有冠心病的病人，病人可能是运动员、军人、应急响应人员或者孩子。上述环境下的脑损伤为外伤性颅脑损伤，他汀类药物减缓这类脑损伤的继发性影响。他汀类药物治疗或预防以下症状：一过性精神模糊、意识丧失、易困乏、睡眠紊乱、头痛、眩晕、过敏性或攻击行为、焦虑、抑郁症、人格改变、冷漠或缺少自发性、健忘症及其他神经病学不良反应。脑损伤也可能是轻微的、中等的或严重的创伤，如脑震荡、昏迷、炎症、脑血栓或脑出血。他汀类药物可以和其他任何本专利中列举的药物一同使用，如 beta- 堵塞药剂、 alpha/beta- 雄激素阻断剂、抗炎唑化合物、胆碱酯酶抑制剂、钙通道阻滞剂和 NMDA- 受体对抗剂、抗组胺剂、类固醇或者 COX-2 抑制剂。在外伤中，脑外伤是常见的致死伤，近头部外伤的并发症也是造成外伤伤员到达医院后医治无效的主要原因。脑外伤损伤包括由于冲击时的初级脑损伤，造成脑组织和血管破坏。头部初级伤害可能造成冲击区域神经损伤、神经胶质细胞损伤、微脉管系统损伤。由于大脑在头盖骨中受到缓冲作用，大脑也容易收到反作用力伤害，在某些情况下可能造成更为严重的伤害。脑变形造成的弥漫性损伤，尤其是当机械装置包含旋转力的时候，能造成深层脑组织损伤，继而引发全脑大面积白质轴突损伤。这类损伤通常对大量神经系统造成损伤。除了一次损伤，继发性脑损伤可能由一次伤害之后长时间的缺氧、低血压、发热、颅内压增强、改变了的细胞生化过程造成。
     根据本发明，他汀类药物用于治疗脑创伤，包括外伤性颅脑损伤 (TBI)，并减缓继发性脑损伤的影响。脑损伤包括轻微的、中等的和严重的外伤 ( 包括钝器击打外伤、贯穿伤 )、脑震荡、昏迷及其他任何头部外伤，包括内部损伤 ( 如炎症、血栓和出血 )，颅脑损伤造成大脑伤害的同时伴随各种症状，这些症状包括：一过性精神模糊、丧失意识、易疲乏、睡眠紊乱、头痛、眩晕、过敏性或攻击行为、焦虑、消沉、人格变化、冷漠或缺乏自发性、健忘症及其他精神病学症状。他汀类药物 (3- 羟基 -3- 甲基 - 戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂 ) 也可以用于治疗中风、颅内出血 (ICH) 及其他严重神经炎症，尤其是脑内、急性散播性脑脊髓炎、脑膜炎。此外，他汀类药物也可用于治疗慢性健康问题，尤其是老年痴呆症、 fronto-temporal 痴呆、多发性硬化、横贯性脊髓炎、帕金森氏症和进发性上细胞核麻痹 (progressive supra-nuclear palsy)。
     本发明使用多种此处公开的适用于中枢神经系统保护的他汀类药物，包括洛伐他汀 (MEVACOR)、辛伐他汀 (ZOCOR)、氟伐他汀钠 (LESCOL)、普伐他汀钠 (PRAVACHOL)、西立伐
     他汀纳 (BAYCOL)、瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙 (LIPITOR) 和匹伐他汀。他汀类为 3- 羟基 -3- 甲基 - 戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂，能抑制羟甲基戊二酸辅酶 A(HMG-CoA) 转化为甲羟戊酸，该转换也是肝脏合成胆固醇的早期及速率限制步骤。
     本专利中的反应发生地点可能在大脑内皮之中。同样的，给药途径优先考虑能绕过肝脏首过代谢 (by-pass hepatic first-pass metabolism) 的方式，尤其是经皮给药方式，即图中所描述的这些给药方式。经皮给药是一种非常好的给药方式，因为他汀类药物剂量受控，并能绕过肝脏首过效应，而且多数他汀类药物为亲脂性的，所以他们能够穿过所有皮肤层进入血液循环。
     经皮给药能够提供持续恒定的药物给药量，能够避免血液中出现峰值和低谷，而口服药品经常导致血液药物浓度水平变化。所以使用经皮给药可以使用更少的药物剂量来达到和口服药剂相同的治疗效果，减少甚至消除剂量波动造成的副作用。由于避免了肝脏的首过代谢效应，就循环系统药物浓度而言，经皮给药所达到的浓度可能实际上比口服相同剂量的他汀类药物所能达到的浓度要高。除此之外，脑外伤患者通常进行了插管，所以通过口服获取药物的方式通常难以实现。由于多数他汀类药物为亲脂性的，故难以通过静脉注射实现给药。基于上述原因，优先选择经皮给药来施用他汀类药物。经皮给药时，可能会用到经皮给药用皮肤药贴。皮肤药贴通常包括一个衬背和一个带粘合剂的表面，用于粘贴到皮肤上。他汀类药物和赋形剂、防腐剂、渗透增强剂、溶剂和其他活性或非活性材料一起和皮肤进行接触。药贴中可能含有其他组分，如一层用于控制他汀类药物的释放的膜。当这样的一个粘性贴片和皮肤附着以后，通过经皮给药途径向血液中释放他汀类药物。他汀类药物可以通过减少由外伤或冲击造成的中枢神经系统中一般炎症和免疫过程的消极影响，从而限制中枢神经系统损伤。
     口服他汀类药物时，他汀类药物可能被制成一种定量的固体形式，即药片。合适口服的药品可能将他汀类药物混合上合适的粘合剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、芯吸剂或其他赋形剂。
     复合产品可能在其他活性组分中加入他汀类药物。如药物构成中可能包括他汀类药物和胆碱酯酶抑制剂 ( 或其他药物 ) 的组合，并用于口服。同样他汀类药物可能以组合的形式和胆碱酯酶抑制剂 ( 或其他药物 ) 进行制备，并用于经皮给药途径。
     治疗中枢神经系统外伤过程中其他适合与他汀类药物联合使用的成分包括以下：可逆性胆碱酯酶抑制剂 ( 加兰他敏 (NIVALN， RAZADYNE， RAZADYNE ER， REMNYL))、毒扁豆碱 ( 依色林 )、新斯的明、吡斯的明 (MESTNON， REGONOL)、阿伯农 (MYTELASE)、多奈哌齐 (ARICEPT)、腾喜龙 (TENSILON， ENLON， REVERSOL) 和他克林 (GOGNEX) ；可逆乙酰胆碱酯酶 / 丁酰胆碱酯酶抑制剂 ( 卡巴拉汀 (EXELON)) ； antihistimines(dimebolin 盐酸化物 (DIMEBON)) ； NMDA 受体激动剂 ( 美金刚 (AXURA、 AKATNOL、 NAMENDA、 EBIXA、 ABIXA、 MEMOX)) ；以及其他 (alpha-GPC， L-alpha glycerylphosphorylcholine(alpha GPC、干磷酸胆碱 )、 lecozotan、麦角溴烟酯、 semagacestat))。此外，心血管药，如硝苯地平 (PROCARDIA)、戊脉安 (CALAN) 或氯吡格雷 (PLAVIX) 可能和他汀类药物联合用于保护中枢神经系统。适合联用的钙通道阻断药品包括氨氯地平 (NORVASC)、地尔硫卓 (CARDIZEM LA、 TIAZAC)、非洛地平 (PLENDIL)、伊拉地平 (DYNACIRC)、硝苯地平 (ADALAT， PROCARDIA)、尼卡地平 (CARDENE)、尼莫地平 (NIMOTOP)、尼索地平 (SULAR) 和戊脉安 (COVERA-HS、
     VERELAN PM、 CALAN)。Betablocade 剂也可添加到组合产品中，如盐酸醋丁洛尔 (SECTRAL)、阿替诺尔 (TENORMIN)、盐酸倍他诺尔 (KERLONE)、富马酸比索洛尔 (ZEBETA)、盐酸卡替诺尔 (CARTROL)、盐酸艾司诺尔 (BREVIBLOC)、美托诺尔 (LOPRESSOR、 TOPROL XL)、硫酸环戊丁心安 (LEVATOL)、那多托尔 (CORGARD)、奈必诺尔 (BYSTOLIC)、心得乐 (VISKEN)、心得安 (INDERAL， NNOPRAN)、马来酸噻吗洛尔 (BLOCADREN)、以及盐酸索他洛尔 (BETAPACE)。同时也有其他适用的化合物可以用到组合产品之中，包括 alpha/beta- 肾上腺素能阻断剂，如卡维地洛 (COREG) 和盐酸拉贝洛尔 (TRANDATE， NORM ODYNE)。
     适用于他汀类药物疗法的其他化合物 ( 开发商：化合物 )。南弗罗里达大学： (-)- 表没食子儿茶素没食子酸酯；美国国家卫生研究院和 Daewoong 制药： (-)-phenserine ；藤本制药 ( 藤本制药 (Fujimoto Seiyaku)) 有限公司： (R)-(-)-BPAP ；洛玛连达大学医学中心： (R)- 氟比洛芬；葛兰素史克公共有限公司 / Neurocrine 生物科学 s 公司： 561679 ；葛兰素史克公共有限公司： 644784 ；葛兰素史克公共有限公司： 742457 ；葛兰素史克公共有限公司： 773812 ；宾夕法尼亚大学 /Avid 放射性药物有限公司： 1231-IMPY ；匹兹堡大学 /Uppsala Imanet AB ： 18F-6-OH-BTA-1 ；宾夕法尼亚大学 /Avid 放射性药物有限公司： 18F-AV-1/ZK ；加利福利亚大学洛杉矶分校： 18F-FDDNP ；宾夕法尼亚大学： 18F-labeled fluoropolyethylene glycol derivatives ；大正制药有限公司： 20-HETE 合成酶抑制剂；礼来制药公司： 3， 5-DHPG ；宾夕法尼亚大学： 5-HT1A 配体；默沙东公司： 5-HT 2a 拮抗剂； Sigma-Tau Ind Farm Riunite SpA ： 5-HT2/ 多巴胺 D3 拮抗剂； NPS Allelix 公司： 5-HT6 拮抗剂；葛兰素史克公共有限公司： 5-HT6 受体拮抗剂； Neurotech 医药公司： 5-(pentafluorobenzyl) 对氨基水杨酸；宾夕法尼亚大学 / 通用电气医疗集团： 99mTc-Trodat-1-2- ；雅培制药： A-366833 ： A-35380 ； ImaRx 治疗公司 A-74187 ； Elan 公共有限公司 / 惠氏： AAB-002 ； Ferrer Internacional SA ： Abaperidone ； Centocor 公司：阿昔单抗； BTG 公共有限公司： ABIO-08-O1 ：前 BTG-1640 ；雅培制药： ABT-089 ；雅培制药 /NeuroSearch A/S ： ABT-107 ；阿卡迪亚 (ACADIA) 医药公司。： AC-184897 ； Dainippon 制药股份有限公司： AC-3933 ；阿卡迪亚 (ACADIA) 医药公司。： AC-90222 ； Elan 公共有限公司 / 惠氏： ACC-00 1 ；加利福尼亚大学 / 斯克瑞普斯研究所 / 西门子医疗解决方案分子成像：乙酰胆碱酯酶抑制剂；博洛尼亚大学： AChE 抑制剂；巴塞罗那自治大学： AChE 抑制剂； Synaptica 有限公司： AChE 肽片段；阿卡迪亚 (ACADIA) 医药公司。： ACP-104 ； Prescient NeuroPharma 公司： ACPD 类似物； Centre National de la Recherche Scientifique(CNRS) ： ACUDA ； Almirall Prodesfarma SA/Neurocrine 生物科学 s 公司： Adenosine A2a 受体拮抗剂；美国国家卫生研究院： ADNF-14 ； Addex 制药 SA/Ortho-McNeil 制药公司： ADX-2 ； Aegera 治疗公司： AEG-33783 ：前 AEG-3482 series ； Aeolus 制药公司： AEOL-10113 ； Aeolus 制药公司： AEOL-10150 ； ArmaGen 科技公司： AGT-100 ； ArmaGen 科技公司： AGT-120 ； ArmaGen 科技公司： AGT-140 ； ArmaGen 科技公司： AGT-160 ； AGY 治疗： AGY-207 ； Allon 治疗公司： AL-108 ； Allon 治疗公司： AL-208 ； Allon 治疗公司： AL-408 ；昆士兰大学： Alpha- 蜗牛毒素； OXIS 国际公司： ALT-2074 ：前 BXT-5 1072 ；哈佛大学： Altropane ； VLP 生物技术公司：老年痴呆症疫苗； ArQule 公司 / 惠氏：老年痴呆症疗法； Pharmexa A/S/Lundbeck ：老年痴呆症疫苗 (AutoVac) ；美国强生公司： Aminopyrimidines ；辉瑞公司： Ampa 拮抗剂：前 PD-159265 ；施维雅： AMPA 拮抗剂：前 S-17625 1 ： S-34730-1 ：5-34730 ；礼来制药公司 . ： AMPA 调节器；荷兰奥尔加农公司： AMPA 调节器；山之内制药公司： AMPA 受体拮抗剂；墨西拿大学 /Cantanzaro 大学 / 辉瑞： AMPA 受体拮抗剂；瑞士诺华制药： AMPA/NMDA 调节器：前 Methylphenylethynylpyridine(MPEP) ； Eisai 股份有限公司： AMPA 受体拮抗剂；勃林格殷格翰公司：淀粉体 -beta 形成抑制剂；梅奥基金会：淀粉体 beta 核磁共振造影剂； Fournier 药业： Anatibant ； Anavex 生命科学公司： ANAVEX-1-41 ； Neurobiological 科技公司：安克洛酶； Acumen 制药公司抗 -ADDL 抗体； Aegera 治疗公司：抗 - 凋亡基因疗法 (lAP) ；西北大学 /NeuroMedix 公司 Antineuroinflammatories ；伊希斯制药公司：反义寡核苷酸 (SOD 1) ：前 ALS 反义疗法； Antoxis 有限公司： AO-1-530 ； AcurePharma AB ： AP-267 ； Apogenix 生物科技 AG ： APG-101 ；百时美施贵宝公司 / 辉瑞公司：阿哌沙班；布列塔尼亚制药公司：阿朴吗啡；阿瑞娜制药公司： AR-139525 ； CytRx 公司： Arimoclomol ；小野制药有限公司： Arundic 酸 ( 可注射型 ) ：前 ONO-2506 ；未知相位： Axonyx 公司： AS-602704 ；默克雪兰诺公司： AS-602801 ：前 AS-600292 ： AS-004509 ： AS-601245 ： AS-602183 ；荷兰奥尔加农公司： Asenapine ； CoMentis 公司： ATG-Z1 ；瑞士诺华制药： ATI-355 ：前 7B12 ； ARYx 治疗公司： ATI-5923 ；健赞公司： AV-201 ； Avigen 公司： AV-333 ；安内特 SA ： AVE-1625 ；安内特 SA ： AVE-8112 ；波士顿儿童医院 /Alseras 制药：轴突基因 Factor 1 ；阿索尔达治疗公司：轴突导向蛋白；过度疗法公司 /Elan 公共有限公司 . ： AZD-103 ；阿斯利康公共有限公司： AZD-1080 ；阿斯利康公共有限公司： AZD-3 102 ； NPS 制药公司 / 阿斯利康公共有限公司： AZD-9272 ； BioAxone 治疗：公司： BA-1016 ；惠氏： BACE 1 抑制剂；先灵葆雅公司： BACE 1 ；日本京都大学： BACE-1 抑制剂；葛兰素史克公共有限公司： BACE1 抑制剂 -5- ；百时美施贵宝公司： BACE-1 抑制剂；美国强生公司： BACE 抑制剂； The Genetics Company 公司： BACE 抑制剂； Astex 治疗公司 / 阿斯利康公共有限公司： BACE 抑制剂；礼来制药公司： BACE 抑制剂； Elan 公共有限公司 / 惠氏： Bapineuzumab ：前 AAB-001 ；锡耶纳大学：苯二氮受体配体：前 PK-11195 同型物； Purdue Neuroscience 公司： Besonprodil ；威斯康星大学麦迪逊分校： Beta 淀粉体抑制剂； Q-RNA 公司： Beta- 淀粉体抑制剂； Oceanix 公司 Beta 淀粉体抑制剂； Chiesi Farmaceutici SpA ： Beta 淀粉体抑制剂；日本三共公司： Beta- 淀粉体合成抑制剂；默克公司 Beta-secretase 抑制剂； Actelion ： Beta-secretase 抑制剂； Sankyo 有限公司 BGC-20-1 178 ； Sankyo 有限公司 /BTG 公共有限公司： BGC-20-1259 ；三菱 - 东京制药公司 /Sosei 有限公司：二苯美伦；预先登记 ( 阶段 3) ：比利时苏威公司： Bifeprunox ； Vernalis Group pic/Biogen Idec 公司： BIIB-014 ：前 V-2006 ； Boehringer Ingeiheim 公司： BIII-890-CL ； TorreyPines 治疗： Bisnorcymserine ； 4SC AG ： BK 通道阻断剂；预先注册：大日本制药有限公司：布南色林； Aastrom 生物公司骨髓源性干细胞疗法；千年制药公司：硼替佐米； UCB 药业 SA ： Brivaracetam ； Blanchette 洛克菲勒神经科学研究所 (BNRI)/Aphios 公司：苔藓虫素 -1 ； Knoll 公司， BTS-72664-6- ；加拿大魁北克内克夏生物科技公司 /PharmaAthene 公司丁酰胆碱酯酶 ( 人重组，神经药物暴露) ； BioCryst 制药公司 C is 抑制剂； Cytos 生物技术 AG/ 瑞士诺华公司： CAD-106 ；阿斯利康公共有限公司：钙离子通道拮抗剂；礼来制药公司 . ：钙离子通道拮抗剂 N- 型； Neuropharma SA ：钙离子通道阻断剂； Neuromed 制药公司：钙离子通道阻断剂 N- 型；日本千寿制药有限公司：钙蛋白酶抑制剂；伦贝克公司 A/S ：氨甲酰促红细胞生成素；化学多样性研究所：半胱天冬酶 -3 抑制剂； Suspended Sunesis 制药公司：半胱天冬酶抑制剂；辉瑞/Idun 制药公司：半胱天冬酶抑制剂； Aeolus 制药公司：催化抗氧化剂；托莱多大学： CDD-0i02 老年痴呆症毒蕈硷 Mi 拮抗剂； Cognitive 制药公司： CDD-0304 ；辉瑞公司：塞来昔布；美国泰坦制药公司 / 拜耳先灵：细胞疗法 ( 多巴胺产生 ) ；美国国家卫生研究院：细胞移植疗法；瑟法隆公司： CEP-2640i ；瑟法隆公司： CEP-4i43 ； Ceregene 公司： CERE-iiO ； Ceregene mc ： .CERE-i20 ； Ceregene 公司： CERE-i30 ；法国国家健康和医学研究院 (INSERM) ： Ciproxifan ； Chronogen 公司： clk-i ：前 isp-i ； Cenomed 制药公司 / 乔治亚医学院： CM-2433 ； Cogent Neuroscience 公司： CNIC-568 ； Cita Neuro 制药公司： CNP-iO6i ：前 GT-iO6i ； CeNeS 制药公司 /Ergomed Group ： CNS-5i6i ；临床 ReGen 治疗公共有限公司： Colostrinin ；辉瑞公司 CP-465022 ；杰特贝林： CSL-iii ； Creabilis 治疗 SpA/Nautilus 生物科技 SA ： CT-500 ； Cortex 制药公司 / 荷兰奥尔加农公司 1 施维雅： CX-5i 6 ；加利福尼亚大学 /Cortex/ 荷兰奥尔加农公司 / 施维雅： CX-7i 7 ：前 AMPAKINES ； Maas BiolAB 有限责任公司：环孢菌素 A ； Glytech 公司 / 马萨诸塞州总医院： D-serine ； Memory 制药公司： D-serine 再吸收抑制剂； DarPharma 公司： DAR-20i ； Alseres 制药公司： DAT 抑制剂：前 BLS-602 ： BLS-605 ；生物技术发展中心： DCB-ADi ； DiverDrugs SL ： DD-20207 ； Debiopharm SA ： DEBIO-9902(sc，缓释移植物 ) ：前 ZT-i( 可注射，缓释 ) ； Memorial 斯隆凯特琳癌症中心 /Progenics 制药公司：脱氢抗坏血酸 (DHA) ；首尔大学：去氢吴茱萸碱；东丽株式会社： Delta 类鸦片拮抗剂：前纳曲吲哚衍生物；阶段 1 ： NPS 制药公司： Delucemine ；拜耳先灵 AG/ Forest 实验室公司 / 伦贝克公司 A/S ：去氨普酶；以色列耶路撒冷希伯莱大学 /Pharmos 公司： Dexanabinol ；预先注册： Irysis 研发 /AVANIR 制药：右美沙芬 + 硫酸奎尼丁；珀杜研究基金： Dihydrexidine ；拜耳先灵药业 AG ： Dihydroquinolines ； Medivation 公司： Dimebon ； ( 阶段 3) ： Renovis 公司 / 阿斯利康公共有限公司： Disufenton ； Novasite 制药公司：多巴胺 D1 受体激动剂；葛兰素史克公共有限公司 598809 ：前多巴胺 D3 拮抗剂； Memory 制药公司：多巴胺 D5 受体调节剂；美国普渡大学： Doxanthrine ； D-Pharm 公司： DP-109 ； D-Pharm 公司： DP-460 ； D-Pharm 公司： DP-b99 ； D-Pharm 公司： DP-VPA ；日本明治制果株式会社： DR-2313 ；韩国生物科学与技术研究所： Dykellic 酸； Eisai 有限公司： E-2007 ； Eisai 有限公司： E-2012 ； Neurocrine 生物科学 s 公司 / 惠氏研究： EAAT-2 抑制剂；惠氏研究： EAB-3 18 ； NsGene A/S ： ECT-AD ； NsGene A/S ： ECT-PD ；马德里孔普卢顿大学： EF-7412 ； Dr Willmar Schwabe GmbH & Co ： EGb-761 ；阶段 1 ： ExonHlt 治疗 SA ： EHT-202 ；日本新药有限公司 / PAION AG ： Enecadin ；田纳西州的孟菲斯大学： EP-475 ；持田制药有限公司： Epadel ：前 IVIND-21 ；惠氏研究： E 选择蛋白抑制剂； Novavax 公司： E 选择蛋白耐受原 ( 中风 ) ：前疫苗 ( 中风 ) ； MIGENIX ：雌激素类似物；阿卡迪亚 (ACADIA) 医药公司。：雌激素受体 beta 激动剂；葛兰素史克公司：雌激素受体 beta 调节剂 ( 三嗪 ) ；罗氏公司 AG ： EVT-101 ；罗氏公司 AG ： EVT-201 ；罗氏公司 AG ： EVT-301 ；罗氏公司 AG ： EVT-302 ； ProteoTech 公司： Exebryl ；皮耶法柏 SA ： F-14413 ；日本东京都立学院： F-2-CCG-I ； Cortex 制药公司 / 荷兰奥尔加农公司： Farampator ：前 Org-24448 ； Enkam 制药 A/S ： FGLL ； Juvantia 药业公司： Fipamezole ；阿斯特拉制药公司： FK-1706 ； Kosan 生物科技公司： FK-520 类似物；藤泽药品工业有限公司： FK-962 ；辉瑞公司： FKBP 抑制剂；哈佛大学： Fluoratec ；日本安斯泰来： FR-2 10575 ；默沙东公司： GABA-A alpha-2/alpha-3 激动剂 ( 抗焦虑药 ) ；威斯康辛大学密尔沃基分校 / 默沙东公司 / 美国礼来公司： GABA-A 拮抗剂；默沙东公司： BA 调节剂；阶段 3XenoPort 公司：加巴喷丁 enacarbil ：前 XP-13512 ； Synaptica 公司 /Sanochemia 药业 zeutika AG ：加兰他敏衍生物； Ceregene 股份有限公司： GDNF 基因疗法 (PD/HD) ； Centelion SAS/CNRS ：基因疗法 (GDNF) ；中央医院 /Universitaire Vaudois/ 瑞士苏黎世大学：基因疗法 (ALS) ；牛津生物医药公共有限公司：基因疗法 ( 帕金森氏症 ) ； PN Gerolymatos SA ： Gero-46 ； CeNeS 制药公司：阿索尔达治疗公司： GGF-2 ； MGI 药业公司：谷氨酸羧肽酶 II 抑制剂：前 NAALADase 抑制剂；葛兰素 SpA ：甘氨酸拮抗剂；礼来制药公司 . 甘氨酸输送抑制剂；瑞士诺华公司：糖原合酶激酶 -3 抑制剂； Yuyu 公司 /CrystalGenomics 公司：糖原合酶激酶 -3beta 抑制剂； Amphora Discovery 公司：糖原合酶激酶 -3beta 抑制剂； NPS Allelix/ 杨森药业 ceutica NV ： G1yT-1 抑制剂；辉瑞： GMC-1111 ； MGI 药业公司 /Symphony Neuro 开发公司： GPI-1485 ；惠氏： GSI-953 ；葛兰素史克公共有限公司： GSK-189254A ；葛兰素史克公共有限公司： GSK-3 抑制剂；阿斯利康 AB ： GSK-3 抑制剂；阶段 1 ：葛兰素史克公共有限公司： GSK-933776A ； CoMentis 公司： GTS-21 ； Bioprojet， Societe Civile de Recherchl 柏林自由大学 / 英国伦敦大学学院 / 法国国家健康和医学研究院 (INSERM) ： H3 拮抗剂；先灵葆雅研究院： H3 拮抗剂；葛兰素史克公共有限公司： H3 拮抗剂； Hunter-Fleming 有限公司： HF-0220 ；莱奥那芝加哥大学 /Hunter-Fleming 公司： HF-0420 ； Curis 公司 / 惠氏制药： Hh 激动剂； ( 探索 ) ：日本杏林药业有限公司： Himbacine 类似物；雅培制药：组胺 H3 拮抗剂；礼来制药公司：组胺 H3 拮抗剂； MethylGene 公司 /EnVivo 制药公司：组蛋白去乙酰化酶抑制剂；赛诺菲安万特： HP-184 ；瑞士罗氏 AG ： HuCAL anti-beta 淀粉体单克隆抗体； Lay Line Genomics SpA ： huIM-13 ；日本庆应义塾大学 /Neurologix 公司： Humanin 基因疗法 ( 老年痴呆症 ) ； Probiodrug AG ： Human glutaminyl cyclase 抑制剂； StemCells 公司：人类神经干细胞疗法； Institute Henri Beaufour ：亨廷顿氏病疗法：亨廷顿舞蹈症环氧酶 2 抑制剂：钠离子通道； blocker ：环氧酶 1 抑制剂；乔治城大学 /Neuro Hi-Tech/ 梅奥基金会：石杉碱甲； Neuro-Hitech/Xel Herbas ：石杉碱甲；瑞士诺华公司：石杉碱甲类似物；上海药物研究所：石杉碱甲类似物； Avigen 公司：异丁司特：前 AV-411 ； Prescient NeuroPharma 公司： IGT-440103 ； Vanda 制药公司 / 瑞士诺华制药 / 美国泰坦制药公司：伊潘立酮； Janssen Farmaceutica SA(Spain) ：唑衍生物；施维雅： Imidazolyl nitrones ； AlphaRx 公司：免疫调制剂：前 ARX-2000 ： -2001 ： -2002 ； Chiesi Farmaceutici SpA ： Indantadol ：前 CHF-3381 ； Vernalis 公共有限公司 /Chiesi Farmaceutici SpA ： Indantadol ：前 GT-3381 ； Pharmadigm NFLABLOC ：雄性激素受体拮抗剂； Inotek 制药公司： INO-1001 ；波士顿儿童医院 /Alseres 制药：肌苷； Nippon Chemiphar 有限公司：伊培沙宗； NPS 制药公司：异戊酰胺：前 NPS-1776 ；塔格塞普特公司： Ispronicline ：前 TC-1734 ；预先注册 ( 阶段 3) ：协和发酵工业株式会社： Istradefylline ；塞尔基因公司： INK 抑制剂；阿斯利康公共有限公司 JNK-3 抑制剂；惠氏研究： KChIP/Kv4.3 调节剂；伦贝克公司 AIS ： KCNQ2 钾通道调节剂；拜耳 AG ： KN-38-7271 ：前 BAY-38-7271 ；日本杏林药业有限公司 KRP-199 ；克斯生物制药公司： KRX-411 ；默克公司： L-830982 ；预先注册 ( 阶段 3) ： Harris FRC 公司 /Schwarz 药业 AG ：拉科酰胺：山之内药业有限公司：乳胞素；以色列耶路撒冷希伯莱大学 /Teva 药业工业公司： Ladostigil ；预先注册 ( 阶段 3) ：葛兰素史克公共有限公司：拉莫三嗪 ( 延伸释放 ) ：前拉莫三嗪 XR ；路易斯安那大学： LAU-0501 ；路易斯安那州立大学： LAU-8080 ；鲁华士高沙省控股公共有限公司： LAX-101 ；惠氏： Lecozotan ：前 SRA-333 ； Renovis 公司：白血球交换抑制剂； Voyager 药业公司 /DURECT 公司：醋酸亮丙瑞林植入； Advanced Plant 制药公司： LHM-123 ； Fidia-Georgetown 神经科学研究所： LIGA-20 ； OXIS 国际公司：脂溶性抗氧化剂；大日本住友药业有限公司： Lurasidone ：前 SM-13496 ； Lexicon 制药公司： LX-6171 ；芝加哥大学 /Anagen 治疗： LXR 激动剂；礼来制药公司 . ： LY-354740 ；礼来制药公司 . ： LY-450139 ；礼来制药公司 . ： LY-451395 ；礼来制药公司 . ： LY-483518 ； Technion 研发基金公司 / 魏茨曼科学研究所： M-30 ； MetaPhore 制药公司： M-40401 ； Medicure 公司： MC-1 ； Medicure 公司： MC-45228 ； Medicure mc ： MC-45308 ； Medicure 公司： MC-5422 ；三菱 - 东京制药公司： MCC-257 ； Arachnova 公司： MCI-225 ；拜耳 AG/Memory 制药公司： MEM-1003 ； Memory 制药公司： MEM-1414 ； Memory 制药公司： MEM-1917 ； Memory 制药公司： MEM-3454 ：前 Alpha-7 局部激动剂； Memory 制药公司： MEM-63908 ； NeuroMolecular 制药公司：美金刚衍生物；博洛尼亚大学 /Lay Line Genomics SpA ： Memoquin ； Prescient NeuroPharma 公司：中脑星细胞衍生营养因子；礼来制药公司 . ：亲代谢性谷氨酸盐受体激动剂；大正药业有限公司 / 默克公司：亲代谢性谷氨酸盐受体配体； Pharmacyclics 公司： Metallotexaphyrins ； F Hoffmann-La Roche 公司， mGluR1 调节剂；默克公司研究实验室 / 海边疗法： mGluR5 拮抗剂； Addex 制药 SA ： mGluR5 阳性调节剂：前 ADX-4 ； Prescient NeuroPharma 公司： mGLuR 激动剂；丹麦皇家医药学院 /NeuroScience ： mGLuR 激动剂； Mera 制药公司 /Albany Molecular 研究：微藻衍生化合物；阶段 3 Corcept 治疗公司： mifepristone ； Molecular Insight 制药公司： MIP-170D ；新西兰奥塔哥大学 /Antipodean 制药公司： Mitoquinone/ mitoquinol 氧化还原剂混合物：前 MitoQ ；默克公司： MK-0249 ；默克公司： MK-0752 ：前 c-7617 ；默克公司： MK-0952 ；默克公司： MK-677 ：前 c-9136 ；三菱 - 东京制药公司 MKC-231 ；瑟法隆公司 / 协和发酵有限公司： MLK 抑制剂；札晃医科大学：改进型间叶细胞肝细胞疗法； Biopharm GmbH ： MP52 ； ImaRx 治疗公司： MRX-820 ；参天药业有限公司： Msc-1 ；阿卡迪亚 (ACADIA) 医药公司。：毒蕈硷 Ml 激动剂；礼来制药公司：毒蕈硷 Ml 激动剂；西北大学： MWO 1-2-151 WH ； EpiCept ： MX-1013 ；阶段 1 ： MIGENIX ： MX-4509 ； MIGENIX ： MX-4565 ：前 MITO-4565 ；大日本住友药业有限公司： Na+/H+ 交换抑制剂；美国国家卫生研究院： NAPVSIPQ ； Neurocrine 生物科学 s 公司： NBI-30702 ； NicOx SA ： NCX-2216 ；大正药业有限公司： NE-100 ； BIAL Group ： Nebicapone ：前 BIA-3-202 ；大阪生物科学学院： NEPP-10 ；梅尔兹 &Co.GmbH/Forest 实验室公司： Neramexane ； Neurotech 医药公司 /Choongwae 药业公司： Neu-2000 ； NsGene A/S/Biogen Idec 公司： Neublastin ；临床： Celmed USA ：神经肝细胞疗法；哈佛大学 / 阿索尔达治疗公司：神经调节蛋白 -2 ；明尼苏达大学 /MGI GP 公司： Neuroimmunophilin 配体；赛诺菲 - 安内特：溶神经蛋白抑制剂；雅培制药：神经元 iiAChR 配体；阿索尔达治疗公司：神经元干细胞疗法； Vertex 制药公司 / 德国先灵 AG ： Neurophilins ； Renovis 股份有限公司： Neuroprotectants( 硝酮基 ) ； Medipost 有限公司： Neurostem ； Krenitsky 制药公司：神经营养因子拟态； BioVex 公司： NeuroVEX ； Resverlogix 公司： NexVas AD ； Resverlogix 公司： NexVas PR ； Prana 生物技术公司： NG-1 ； Lay Line Genomics SpA ： NGF 疗法；以色列生命科学研究院 /TorreyPines 治疗公司： NGX-267 ； Neurohealing 制药公司： NH-02D ；拜耳 AG/EnVivo 制药公司：烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂；塔格塞普特公司 / 赛诺菲 - 安内特：烟碱乙酰胆碱激动剂：前 TC-4959 ；辉瑞公司：烟碱 AChR 激动剂；西北大学：一氧化氮合成酶抑制剂；辉瑞公司：一氧化氮合成酶抑制剂；田纳西州的孟菲斯大学 / 匹兹堡大学： NMDA 拮抗剂；辉瑞公司： NMDA/ 甘氨酸拮抗剂； Hoffmann-La 瑞士罗氏 AG ： NMDA NR2B 拮抗剂 ( 静脉注射 ) ； University of Maryland/ VistaGen 治疗公司： NMDA 受体拮抗剂：前 4-Cikynurenine ；默克公司 Sharp&Dohme 研究实验室： NMDA 受体拮抗剂 (NR2B sub type-selective) ； Neuromed 制药公司： NMED-160 Pain N- 型钙离子通道 blocker ； Neuren 制药公司： NNZ-2566( 静脉注射， brain injury/ 中风 ) ；耶鲁大学 /BiogenlIDEC 公司：勿动蛋白受体调节剂； Organix 公司 / 哈佛大学医学院 / 马萨诸塞州总医院： Nonamines ； Bioprojet 药业 / 柏林自由大学：非 - 咪唑 H3 拮抗剂； Corcept 治疗公司 /Argenta Discovery 公司：非 - 甾族 GR 拮抗剂；以色列耶路撒冷希伯莱大学伊萨姆研究发展公司：亲精神性药剂； Medinox 公司： NOX-700 ； Neuropharma SA ： NP-0361 ； NPS 制药公司： NPS-1407 ； NPS 制药公司： NPS-P156 ；辉瑞公司： NR1a/2B sub 型选择性 NMDA 拮抗剂； NeuroSearch A/S ： NS-1209 ；梅奥基金会： NT-69-L ；肝细胞治疗公司： NTx-265 ； Nymox 药业公司： NXD-5150 ； Nymox 药业公司： NXD-9062 ；杨森药业 ceutica NV ：奥卡哌酮； GENOPIA Biomedical GmbH ： ODS-Il ； Organon 实验室公司： Org-26041 ；荷兰奥尔加农公司： Org-SO 189 ；合成血国际公司： Oxycyte ；美国国家卫生研究院： p53 抑制剂；美国强生公司：帕潘立酮；赛诺菲安万特： Paliroden ：前 SR-57667 ； Lifegroup SpA ：棕榈羟乙酰胺； Panacea 制药公司： PAN-8 11 ； Aurigene Discovery 技术公司全 - 半胱天冬酶抑制剂；比利时苏威公司： Pardoprunox ：前 SLV-308 ； Panacea 制药公司： Parkinsons therapeutic peptides (PAN-408， PAN-527) ； University of Manchester ：帕金森氏症 Dopamine 受体拮抗剂： S-HAT 2c antagonist ；阿斯特拉制药公司： PARP-1 抑制剂； University ofFlorence/ 葛兰素史克： PARP-1 抑制剂；阿斯特拉制药公司： PARP-2 抑制剂；日本杏林药业有限公司： PARP 抑制剂； Octamer 公司 /Crimson 药业： PARP 抑制剂；惠氏： PAZ-417 ； Prana 生物技术公司： PBT-2 ； Parke-Davis & Co. ： PD-148903 ； Memory 制药公司 / Amgen 公司： PDE 10 抑制剂；礼来制药公司 . ： PDE3 抑制剂：前 PDE 调节剂； Memory 制药公司 / 罗氏公司 AG ： PDE 4 抑制剂；奥克兰大学 / 美国康奈尔大学： PD 基因疗法； CoDa 治疗 (NZ) 公司： Peptagon ； Vasogen 公司：个人免疫疗法；惠氏研究： Perzinfotel ； Alexion 制药公司 / 宝洁公司： Pexelizumab ； TransTech 药业公司 / 辉瑞公司： PF-4494700 ；临床：辉瑞公司： PH-399733 ； Sanguine 公司： PHER-02 ；英国诺丁汉大学 / 伦贝克公司 A/S/Royal Danish School of 药业 cy ： Philanthotoxins ； AGY 治疗公司：磷酸酶抑制剂；阶段 3 阿卡迪亚 (ACADIA) 医药公司。： Pimavanserin 酒石酸盐：前 ACP-103 ； PharmaKodex 公司： PKX-700 ； PharmaKodex 公司： PKX-963 ； Thromb-X NV/Geymonat SpA ：胎盘生长因子； Proneuron Biotechnologies 公司： PN-277 ； Wellstat 治疗公司： PN-401 ；辉瑞公司： PNU-170413 ；辉瑞公司： PNU-177864 ；临床： Polifarma SpA ： POL-255 ；芬兰库奥皮奥大学 /Finncovery Oy ： POP 抑制剂； TorreyPines 治疗公司 /NIH Posiphen ：前 Phenserine ；惠氏研究：钾通道调节剂；百时美施贵宝药业研究院：钾 (maxi-K) 通道疏通剂； Trigen Holdings AG ： PR-15 ； Samaritan 制药公司：盐酸普鲁卡因； Vyrex 公司：异丙酚磷酸盐； Advanced Life Sciences 公司：蛋白质聚合抑制剂；以色列耶路撒冷希伯莱大学 /Pharmos 公司： PRS-211375 ； EPIX 制药公司： PRX-03140 ； EPIX 制药，公司： PRX-07034 ； Proximagen Neuroscience 公共有限公司： PRX-1 ； Pharmacopeia Drug Discovery 公司： PS-246518 ； Phytopharm 公共有限公司： PYM-50018 ； Phytopharm 公共有限公司： PYM-50028 ； Quigley 药业公司： QR-333 ；罗氏公司AG ： R-1204 ；罗氏公司 AG ： R-1450 ；罗氏公司 AG ： R-1497 ；罗氏公司 AG ： R-1577 ；罗氏公司 AG ： R-1603 ； Newron 制药 SpA ： Ralfinamide ； Biotica Technology 公司：雷帕霉素类似物； CardioVascular BioTherapeutics 公司：重组 FGF-1( 可注射，血管疾病 ) ；大阪大学 / Kringle 药业公司 /Tripep AB ：重组 HGF ； Thromb-X NV ：人重组 microplasmin( 注射 ) ； Galileo 制药公司：氧化还原新陈代谢调节剂 ( 中风 ) ； ReNeuron( 英国 ) 公司： ReN-001 ； ReNeuron( 英国 ) 公司： ReN-004 ； ReNeuron( 英国 ) 公司： ReN-005 ：前神经肝细胞疗法；英国布里斯托尔大学 /ReNeuron( 英国 ) 公司： ReN-1820 ；阶段 3Valeant 制药：瑞替加滨：前 GKE-841 ； RepliGen 公司： RG-1068 ；拜耳 AG/Ortho-McNeil 药业公司：利伐沙班； Sirna 治疗公司 /Targeted Genetics 公司： RNAi 疗法；阶段 3 葛兰素史克公共有限公司：罗格列酮 XR ； Aderis 制药公司：罗替戈汀；瑞士罗氏生物科学： RS-100642 ； Reata 制药公司： RTA-404 ；盐野义制药公司 / 葛兰素史克公共有限公司： S-0139 ；施维雅： 5-14297 ；施维雅： S-18986 ；施维雅： S-33113-1 ；施维雅： S-33138 ； Minster 研究公司： Sabcomeline ； Newron 制药 SpA/ 默克雪兰诺公司： Safinamide ；惠氏： SAM-3 15 ：前 5-HT6 拮抗剂；惠氏： SAM-53 1 ；赛诺菲安万特： SAR-502250 ；默克公司 KGaA ： Sarizotan ；盐野义制药 - 葛兰素史克制药有限责任公司： SB-23455 1 ； Discovery( 中断 ) ：葛兰素史克公共有限公司： SB-2770 11 ；先灵葆雅公司： SCH-4208 14 ：前腺苷 A2a 拮抗剂； Scios 公司： SCIO-323 ； Scios 公司： SCIO-469 ；大正药业有限公司： SEA-0400 ； Faust 制药：选择性 mGluR 激动剂； UCB SA ： Seletracetam ；俄罗斯科学院： SEMAX ；基尔福制药公司：丝氨酸消旋酶抑制剂；日本卫材 Co 有限公司： Serofendicacids ； BioFocus DP ：血清素拮抗剂；礼来制药公司 ./Saegis 制药公司： SGS-518 ；瑞士诺华制药 /Saegis 制药公司： SGS-742 ；先灵葆雅公司： Siclofen ；葛兰素史克公共有限公司： SKF-8295 8 ； SK Chemicals Life Science ： SK-PC-B7OM ；比利时苏威公司： SLV-3 14 ；牛津生物医药公共有限公司： SOD 1-targeting RNAi 疗法 (ALS) ；默克公司：生长激素抑制素受体 2 激动剂；乔治城大学 /Samaritan 制药公司： SP-08 ；乔治城大学 /Samaritan 制药公司： SP-23 3 ； Sanochemia 药业 zeutika AG ： SPH-1371 ； Biofrontera 生物科学 GmbH ：神经磷脂酶抑制剂； Sagami Chemical 研究重心 / 大正药业有限公司神经磷脂酶抑制剂； Satori 制药公司： SPI-014 ；惠氏： SRA-444 ； SIRENADE 制药 AG ： SRN-003-556 ； Discovery 赛诺菲安万特： SSR-103800 ：前 G1yT-1 抑制剂；赛诺菲安万特： SSR-180575 ；赛诺菲 - 安内特： SSR-180711 ； BresaGen 公司：干细胞疗法； Neuralstem 公司：干细胞疗法； Samaritan 制药公司：干细胞疗法药物；田边制药公司 / 斯堪的纳维亚细胞治疗 AB/Jichi 医学院：干细胞疗法； Geron 公司：干细胞疗法；迈阿密大学： Stilbazulenyl nitrone ；三得利第一生物医药研究有限公司 / 大正药业有限公司： SUN-N8075 ； PoliChem SA/SIRENADE 制药 AG ：缓释复方二氢麦角隐亭； Aida 制药公司： SY-02 ；罗氏公司 AG/Synosia 治疗： SYN-114 ；罗氏公司 AG/Synosia 治疗： SYN-115 ；罗氏公司 AG/Synosia 治疗： SYN-116 ；罗氏公司 AG/Synosia 治疗： SYN-119 ； Taro 药业工业公司： T-2000 ； Taro 药业工业公司： T-2001 ；富山化学有限公司： T-588 ；阶段 1 ：富山化学有限公司： T-817MA ：前苯并噻吩衍生物；藤泽药品工业有限公司：他克莫司；伯莱克斯生物科学： TAFI 抑制剂；礼来制药公司 /Teva 药业工业公司：他仑帕奈；葛兰素史克公共有限公司： Talnetant ；洛马· 林达大学医学中心 / Myriad Genetics 公司： Tarenflurbil ； Thromb-X NV ： TB-402 ； R. 雷诺兹烟草公司： TC-2429 ：前 RJR-2429 ；美国约翰霍普金斯大学 /Erimos 制药有限责任公司： Terameprocol ；NeuroSearch A/S ： Tesofensine ：前 NS-2330 ；礼来制药公司 ./TorreyPines 治疗公司： Tezampanel ：前 LY-293558 ； Kaleidos 药业公司： TGF-alpha ； Thuris 公司： Thurinex ；瑞士龙沙集团 AG ： TK-14 ；英国开放大学 /EUSA 药业公司： TKP-1001 ；数字基因技术公司： TOGA 技术； Telios 制药公司： TP-9201 ；临床：默克公司： TPA-023 ；神经化学公司： Tramiprosate ：前 NC-53 1 ；辉瑞公司： Traxoprodil ； Pharmos 公司： Tricyclic dextrocannabinoids ；大正药业有限公司： TS-011 ； TransTech 药业公司 / 辉瑞公司： TTP-4000 ；马德里孔普卢顿大学： UCM-3 100 ；加利福尼亚大学圣地亚哥分校 /Repligen 公司：尿苷； Vernalis 有限公司： V-10153 ；默克公司： V-950 ；惠氏： Vabicaserin ：前 SCA-136 ； Human Genome Sciences 公司 VEGF-2 基因疗法；牛津生物医药公共有限公司： VEGF- 靶基因疗法；赛诺菲安万特： Volinanserin ； Vasogen 公司： VP-025 ； Vertex 制药公司 / 大正药业有限公司： VX-799 ；赛诺菲安万特： Xaliprodene ；百时美施贵宝药业 Co. ： XE-991 ；三菱药业公司： Y-931 ； Yungjin 药业公司 / 韩国化学科技研究院： YJP-60107 ； SK 生物制药： YKP-1358 ； Yuyu 公司： YY-280 ；哥廷根大学： ZK-808762.
     实施例
     在年龄较高的脑外伤病人群体中，患者是否使用他汀类药物和年龄没有明显关系 ( 其中使用者平均年龄为 75.19 岁，标准偏差 5.43，不使用者平均年龄 75.15 岁，标准偏差 5.52)，同时也和吸烟情况、教育水平、种族、是否患有传染性疾病、是否年过中年 (the presence of midline shift)、伤害严重程度 (NISS 限 )、是否有可能在创伤中心接受治疗没有明显关系。他汀类药物使用者更倾向于处于不同的医疗状况之下，包括心血管合并症、高血压、充血性心力衰竭和糖尿病。他汀类药物使用者和非他汀类药物使用者相比服用了更多的药物。逻辑回归模型忽略病人身体其他地方是否受到伤害，将符合标准的所有个人纳入模型进行检验。未进行修正的情况下，他汀类药物使用者在医院的死亡率更低 (O.R. ＝ 0.55， p ＝ 0.049)。多元回归分析验证潜在的混杂变量时，伤前使用了他汀类药物的个人在医院死亡率显著更低 (O.R. ＝ 0.49， p ＝ 0.037)。如 Efron 等 (2008) 的研究案例，发现了他汀类药物和心血管合并症的相互作用。该相互作用表明个人如果先前患有心血管合并症，并在接受他汀类药物治疗，则他出院前死亡率明显更高，但是在多元逻辑回归模型中，该交互作用并不显著 (O.R. ＝ 2.95， p ＝ 0.167)。为了进一步理解他汀类药物和心血管合并症之间的关系对这一人群死亡率的影响，对这一研究人群的两个子集进行了层次分析，一组并未患有心血管合并症，另一组至少对一种心血管合并症呈阳性。层次分析结果表明，在存活率上，患有心血管合并症的患者和未患有该病的人相比，他汀类药物未起到该有的作用，可能意味着完整的内皮细胞可能对他汀类药物使用具有促进作用。
     本说明参考了典型的示例来进行编写，所以对熟悉该领域的人来说，可以做出很多的修改，并且可以在一定范围内使用合适的材料进行替换，并且实现相同的功能。此外，在不影响主要功能的情况下，也可以按照这里的说明做出很多修改以适应特定的环境或材料。在图示和描述中，我们也公开了示范性的例子，虽然其中我们使用了某些特定的物品 (terms)，在没有另作说明的情况下，均仅用作一般说明易用，而并非刻意或限制，这里的说明范围并非如此具有局限性。此外，本领域的熟练技术人员也希望这里讨论的这些方法中的某些步骤是可以交换顺序或者合并的。所以这里的说明并不会限制到某一个具体的事物。本文所涉及的所有申请和专利，以及应用和专利中的相关文件或引用 ( 包括已发布专利的公诉 (prosecution) 期间， “申请引证文献” )、每个专利合作条约 (PCT) 和与声称先于这些申请或专利的国外申请或专利，以及每个文件中所引用资料中存在的二次引用，在此均通过引用他们的出处特别列举。本文所引用的文献，不论是说明之前的参考文献列表，或是文中引用 ( 包括任何制造商规格、说明等 )，均在此特别指出。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 102481283 A (43)申请公布日 2012.05.30 CN 102481283 A *CN102481283A* (21)申请号 201080038496.1 (22)申请日 2010.08.31 61/238,453 2009.08.31 US A61K 31/36(2006.01) A61K 31/365(2006.01) A61K 31/40(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (71)申请人埃里克B施耐德地址美国马里兰州 (72)发明人埃里克B施耐德 (74)专利代理机构广州弘。

2、邦专利商标事务所有限公司 44236 代理人张钇斌 (54) 发明名称创伤或损伤后中枢神经系统继发性损伤的预防和治疗 (57) 摘要本发明包括一种方法，该方法通过口服或者非肠道 ( 包括经皮给药、静脉注射、皮下注射和肌肉注射 ) 方式对患中枢神经系统损伤的病人使用一种或多种药物。有证据表明，严重中枢神经系统损伤引发的炎症性或免疫性过程有可能导致中枢神经系统组织发生继发性损伤。本发明通过经皮给药吸收使用一种或多种下述药物，这些药物具有缓解能造成继发性中枢神经系统损伤的炎症性和免疫性过程的作用：一种他汀类化合物(如3 羟基 3 甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶。

3、抑制剂 )、一种黄体酮化合物、或一种胆碱酯酶抑制化合物，其中单独给药或者与其他化合物组合。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.02.29 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/047206 2010.08.31 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/026060 EN 2011.03.03 (51)Int.Cl. 权利要求书 4 页说明书 13 页附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 4 页说明书 13 页附图 4 页 1/4 页 2 1. 一种通过对脑损伤病人施用他汀类药物来实。

4、现治疗或预防其继发性伤害的方法。 2. 一种通过对正在进行降血脂疗法的病人施用他汀类药物来治疗或预防其发生继发性伤害的方法。 3. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物是作为降血脂疗法的替代品。 4. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物在遭受造成大脑损伤的外伤之后施用于病人。 5. 一种对有脑损伤风险的病人预防性施用他汀类药物以治疗或预防其发生继发性伤害的方法。 6. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的病人并未在其他降血脂治疗中使用他汀类药物。 7. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物是一种由洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西。

5、立伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀中的一种或多种成分组成的甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂。 8. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物通过经皮给药施用。 9. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物预防或减缓上述病人的内皮功能紊 10. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的病人具有心血管疾病史 11. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的病人可能是运动员、军人、应急响应人员或者小孩。 12. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤为外伤性颅脑损伤。 13. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物减缓上述脑损伤的继发性影响。

6、。 14. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物治疗或预防以下一种或多种症状：一过性精神模糊、丧失意识、易疲乏、睡眠紊乱、头痛、眩晕、过敏性或攻击性、焦虑、消沉、人格变化、冷漠或缺乏主动性、健忘症以及其他神经病学症状。 15. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤包括轻微程度的、中等程度的和严重的外伤。 16. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤包括脑震荡和昏迷。 17. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的脑损伤包括感染、发炎、血栓栓塞和出血。 18.如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物可以和0029和0030。

7、中所列任何药物共同施用。 19. 如上述任意权利要求所述的方法，所述的他汀类药物和 beta- 阻断剂、 alpha/ beta- 雄激素阻断剂、抗炎性唑化合物、胆碱酯酶抑制剂、钙通道阻滞剂、 NDMA- 受体拮抗剂、抗组胺剂、类固醇或 COX-2 抑制剂一同使用。参考文献 1)Wood， W.G.， Eckert， G.P.， Igbavboa， U.， & Muller， W.E.(2010).Statins and neuroprotection ： a prescription to move the field forward.Ann.N.Y.Acad.Sci.，。

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27、-co-glycolic acid microspheres on osteogenesis around titanium implants in rat tibia.Biomaterials， 31， 3327-3334. 28)Gutierrez， G.E.， Edwards， J.R.， Garrett， I.R.， Nyman， J.S.， McCluskey， B.， Rossini， G.el al.(2008).Transdermal lovastatin enhances fracture repair in rats.J.Bone Miner.Res.， 23， 1722-。

28、1730. 29)Gutierrez， G.E.， Lalka， D.， Garrett， I.R.， Rossini， G.， & Mundy， G.R.(2006). Transdermaapplication of lovastatin to rats causes profound increases in bone formation and plasma concentrations.Osteoporos.Int.， 17， 1033-1042. 30)Babita， K.&Tiwary， A.K.(2004).Skin lipid synthesis inhibition ： a。

29、 possible means foi enhancing percutaneous delivery of levodopa.Curr.Drug Deliv.， 1， 397-403. 31)Hoglund， K.& Blennow， K.(2007).Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on beta-amyloid peptide levels ： implications for Alzheimer s disease.CNS.Drugs， 21， 449-462. 32)Rockwood， K.(2006).Epidemiological a。

30、nd clinical trials evidence about a preventive role for statins in Alzheimer s disease.Acta Neurol.Scand.Suppl， 185， 71-77. 33)Sparks， D.L.， Connor， D.J.， Sabbagh， M.N.， Petersen， R.B.， Lopez， J.， & Browne， P.(2006).Circulating cholesterol levels， apolipoprotein E genotype and dementia severity infl。

31、uence the benefit of atorvastatin treatment in Alzheimer s disease ： results of the Alzheimer s Disease Cholesterol-Lowering Treatment (ADCLT)trial.Acta Neurol.Scand.Suppl， 185， 3-7. 权利要求书 CN 102481283 A 5 1/13 页 6 创伤或损伤后中枢神经系统继发性损伤的预防和治疗技术领域 0001 本申请书描述了创伤或损伤(内部或外部)后人体中枢神经系统继发性损伤的预防或治疗方法、方法所。

32、使用的药物制剂，及药物制备方法。背景技术 0002 现在脑损伤和痴呆是非常显著的公共卫生问题，并且随着人口老化，这一问题的重要性正在逐渐突出。每年有将近 150 万人发生外伤性颅脑损伤 (TBI) 和 530 万人蒙受外伤性颅脑损伤所带来的残疾。在美国每年遭受脑外伤的人中，有超过 5 万人因外伤死亡。而且，有23.5万脑损伤患者需要住院治疗，近110万人在紧急理疗设施中接受治疗和出院。 ( 脑损伤联盟 BIA， 2006) 0003 损伤中枢神经系统 (CNS) 的严重创伤 ( 例如但不仅限外伤性颅脑损伤 ) 可能会提高发展为神经性和神经精神性疾病的风险，尤其包括终生性。

33、的痴呆和帕金森氏症。老年性痴呆症是多种神经精神病中的一种，就虑老年性痴呆症而言，预计到本世纪中期可能将会有约 864000 患者被确诊，照顾这一人群带来的经济、社会和家庭负担将令人生畏。 0004 迄今为止，尚没有一种通过防止自然发生的内部炎症和中枢神经系统免疫学反应相关的继发性损伤的药理学疗法来在创伤时或创伤后不久用于治疗中枢神经系统 ( 包括大脑和脊髓 ) 严重创伤。中枢神经系统严重创伤包括外伤性颅脑损伤、外伤性脊柱损伤、缺血性或出血性症状 ( 如中风 )、暂时性脑缺血、脑病变 ( 包括但不限于病毒性脑膜炎和严重的散播性脑脊髓膜炎 )、脑缺氧以及其他任何能导。

34、致中枢神经系统严重损伤的事情，以至于发生发炎或免疫性过程。现在需要新的革命性的治疗方法，用于防止受伤后中枢神经系统继发性损伤，而这一需求是持续存在并尚未满足的。 0005 在受控制的动物实验中，他汀类药物的使用有助于降低受到外伤性颅脑损伤或诱导缺血性中风的动物死亡率，并减少脑组织损伤 (Elkind 等， 2005)。其潜在机理并未研究清楚，只是猜测他汀类药物可能具有 “高效血管抗炎剂” 的作用 (Laio， 2004)。通过空间认知任务测试，使用了他汀类药物治疗的脑梗阻 / 脑外伤老鼠和未接受他汀类治疗的老鼠相比具有更好的康复效果 (Lu 等， 2004)。 000。

35、6 中枢神经系统炎症并不仅限于严重的情况，也可能表现为慢性的演变情况，并能造成痴呆。从阿洛伊斯阿尔茨海默时代开始，神经性炎症就被看作是痴呆的一个因素。这时候，基于人口的研究在关于他汀类药物是否具有减速老年性痴呆的作用这一结论上通常是模棱两可的。很多慢性神经学和神经精神学疾病的长期炎症性过程有可能始于由中枢神经系统损伤所造成的神经 - 免疫 - 生物过程，或者这些长期炎症性过程也可能由严重的损伤及身体反应所诱发。 0007 现在，只有有限的药物措施可用于在严重或慢性条件下减少痴呆情况的影响，或缓解痴呆情况的发作。现有药物，包括安理申、美金刚、美金刚胺，。

36、能在很小的程度上延缓残疾或减慢衰退，但是这些药物并不阻止或恢复痴呆。值得注意的是，很多关于这些药物的成本效益研究都是由制药厂发起的 ( 参考 Loveman 等， 2006)。适当应用之下，这里描述的这说明书 CN 102481283 A 6 2/13 页 7 些用于严重中枢神经系统创伤的治疗措施可能会有助于减少罹患慢性中枢神经系统疾病的长期风险，并利于降低这些可怕疾病所带来的负担。WO 2006/002127， WO 2006/119598， WO 2009/080301， WO 2007/106862， WO 2003/086379 将通过引用相关章节完整在此说明。。

37、发明内容 0008 本发明通过缓解或消除继发性中枢神经系统损伤来提供一种治疗和预防严重中枢神经系统损伤的方法。在此描述的这一新方法尤其适用于治疗意识不清醒、插管或其他不能通过口服摄入药物的病人。本发明提供了一种使用他汀类药物治疗或预防脑损伤病人发生继发性损伤的方法，同时也提供了一种通过对正在进行降血脂治疗的病人使用他汀类药物来治疗或预防其发生继发性损伤的方法。本发明提供了一种通过预防性使用他汀类药物来治疗或预防处于危险中的脑损伤病人发生继发性损伤的方法。 0009 一方面，本发明包括一种方法，该方法通过口服或者非肠道 ( 包括经皮给药、静脉注射、皮下注射和肌肉注射。

38、) 方式对患中枢神经系统损伤的病人使用一种或多种药物。有证据表明，严重中枢神经系统损伤引发的炎症性或免疫性过程有可能导致中枢神经系统组织发生继发性损伤。另一方面，本发明通过经皮给药吸收使用一种或多种他汀类药物，这些药物具有缓解能造成继发性中枢神经系统损伤的炎症性和免疫性过程的作用：一种他汀类化合物 ( 如 3- 羟基 -3 甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂 )、一种黄体酮化合物、或一种胆碱酯酶抑制化合物，其中单独给药或者与其他化合物组合。 0010 对人而言，他汀类药物用于降低剧烈免疫反应的概率，如细菌感染的患者出现的败血症 (Almog 等， 2004)。

39、。败血症中出现的全身炎性反应和外伤病人体内出现的炎症性过程具有一些共同点，除了他汀类药物的抗高血脂特点以外，它更能显著抵抗人体内的炎症性反应 ( 见 Liappis 等， 2001)。他汀类药物的使用能降低死亡风险，并能改善外伤性颅脑损伤患者的长期结果。 0011 其他特点可以通过查阅对应的图表来进一步理解，请结合以下详细描述和示例：附图说明 0012 图 1 为用于中枢神经系统保护性给药的经皮给药设备侧视图，及对应的说明。 0013 图 2 为中枢神经系统保护性药品经皮电泳离子导入传输控制机械设备示意图。 0014 图 3 为参考皮肤药贴，并附带机械摩擦设备 ( 如显微。

40、操作针 ) 以加强角质层渗透实现向中枢神经系统进行保护性给药的示意图 0015 图 4-5 为通过超声强化的经皮给药吸收方法的参考示意图。 0016 图 6 为参考性经皮给药示意图，该方法通过热消融技术强化，以通过增强皮肤渗透性从而提高中枢神经系统保护性给药吸收效果。 0017 图 7 为中枢神经系统保护性经皮给药示意图，该方法通过高压液体喷射灌注技术实现。 0018 图 8 为中枢神经系统保护性经皮给药示意图，该方法通过高压固体喷射灌注技术实现。具体实施方式说明书 CN 102481283 A 7 3/13 页 8 0019 发明人发现部分药物化合物的使用能够缓解由大。

41、脑外伤和更为普遍的中枢神经系统损伤引起的继发性损伤。相应的，本发明提供一种可用于治疗和预防外伤后的继发性损伤的方法，该方法包括对病人给予他汀类药物。 0020 本发明提供一种通过对病人施用他汀类药物来治疗或预防脑外伤病人造成的继发性损伤的方法，本发明也提供一种通过对病人施用他汀类药物来治疗或预防正在进行降血脂治疗的患者的继发性损伤的方法。他汀类药物可以替代上述降血脂治疗和在病人脑外伤后对病人使用。本发明同时也提供一种对具有脑损伤风险的脑外伤伤员保护性施用他汀类物质以对继发性损伤进行治疗或预防的方法。本发明也将上述方法提供给因某种原因未在接受降血脂治疗中使用他汀类药物的。

42、患者。他汀类可以是从洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀，及对应的制品组合中筛选出的甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂。他汀类药物使用经皮给药，并阻止或减缓上述病人的内皮功能紊乱。本发明适用于具有相关病史或患有冠心病的病人，病人可能是运动员、军人、应急响应人员或者孩子。上述环境下的脑损伤为外伤性颅脑损伤，他汀类药物减缓这类脑损伤的继发性影响。他汀类药物治疗或预防以下症状：一过性精神模糊、意识丧失、易困乏、睡眠紊乱、头痛、眩晕、过敏性或攻击行为、焦虑、抑郁症、人格改变、冷漠或缺少自。

43、发性、健忘症及其他神经病学不良反应。脑损伤也可能是轻微的、中等的或严重的创伤，如脑震荡、昏迷、炎症、脑血栓或脑出血。他汀类药物可以和其他任何本专利中列举的药物一同使用，如 beta- 堵塞药剂、 alpha/beta- 雄激素阻断剂、抗炎唑化合物、胆碱酯酶抑制剂、钙通道阻滞剂和 NMDA- 受体对抗剂、抗组胺剂、类固醇或者 COX-2 抑制剂。 0021 在外伤中，脑外伤是常见的致死伤，近头部外伤的并发症也是造成外伤伤员到达医院后医治无效的主要原因。脑外伤损伤包括由于冲击时的初级脑损伤，造成脑组织和血管破坏。头部初级伤害可能造成冲击区域神经损伤、神经胶质。

44、细胞损伤、微脉管系统损伤。由于大脑在头盖骨中受到缓冲作用，大脑也容易收到反作用力伤害，在某些情况下可能造成更为严重的伤害。脑变形造成的弥漫性损伤，尤其是当机械装置包含旋转力的时候，能造成深层脑组织损伤，继而引发全脑大面积白质轴突损伤。这类损伤通常对大量神经系统造成损伤。除了一次损伤，继发性脑损伤可能由一次伤害之后长时间的缺氧、低血压、发热、颅内压增强、改变了的细胞生化过程造成。 0022 根据本发明，他汀类药物用于治疗脑创伤，包括外伤性颅脑损伤 (TBI)，并减缓继发性脑损伤的影响。脑损伤包括轻微的、中等的和严重的外伤 ( 包括钝器击打外伤、贯穿。

45、伤 )、脑震荡、昏迷及其他任何头部外伤，包括内部损伤 ( 如炎症、血栓和出血 )，颅脑损伤造成大脑伤害的同时伴随各种症状，这些症状包括：一过性精神模糊、丧失意识、易疲乏、睡眠紊乱、头痛、眩晕、过敏性或攻击行为、焦虑、消沉、人格变化、冷漠或缺乏自发性、健忘症及其他精神病学症状。他汀类药物 (3- 羟基 -3- 甲基 - 戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂 ) 也可以用于治疗中风、颅内出血 (ICH) 及其他严重神经炎症，尤其是脑内、急性散播性脑脊髓炎、脑膜炎。此外，他汀类药物也可用于治疗慢性健康问题，尤其是老年痴呆症、 fronto-te。

46、mporal 痴呆、多发性硬化、横贯性脊髓炎、帕金森氏症和进发性上细胞核麻痹 (progressive supra-nuclear palsy)。 0023 本发明使用多种此处公开的适用于中枢神经系统保护的他汀类药物，包括洛伐他汀 (MEVACOR)、辛伐他汀 (ZOCOR)、氟伐他汀钠 (LESCOL)、普伐他汀钠 (PRAVACHOL)、西立伐说明书 CN 102481283 A 8 4/13 页 9 他汀纳 (BAYCOL)、瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀钙 (LIPITOR) 和匹伐他汀。他汀类为 3- 羟基 -3- 甲基 - 戊二酸单酰辅酶 A 还原酶抑制剂，。

47、能抑制羟甲基戊二酸辅酶 A(HMG-CoA) 转化为甲羟戊酸，该转换也是肝脏合成胆固醇的早期及速率限制步骤。 0024 本专利中的反应发生地点可能在大脑内皮之中。同样的，给药途径优先考虑能绕过肝脏首过代谢 (by-pass hepatic first-pass metabolism) 的方式，尤其是经皮给药方式，即图中所描述的这些给药方式。经皮给药是一种非常好的给药方式，因为他汀类药物剂量受控，并能绕过肝脏首过效应，而且多数他汀类药物为亲脂性的，所以他们能够穿过所有皮肤层进入血液循环。 0025 经皮给药能够提供持续恒定的药物给药量，能够避免血液中出现峰值和低谷。

48、，而口服药品经常导致血液药物浓度水平变化。所以使用经皮给药可以使用更少的药物剂量来达到和口服药剂相同的治疗效果，减少甚至消除剂量波动造成的副作用。由于避免了肝脏的首过代谢效应，就循环系统药物浓度而言，经皮给药所达到的浓度可能实际上比口服相同剂量的他汀类药物所能达到的浓度要高。除此之外，脑外伤患者通常进行了插管，所以通过口服获取药物的方式通常难以实现。由于多数他汀类药物为亲脂性的，故难以通过静脉注射实现给药。基于上述原因，优先选择经皮给药来施用他汀类药物。 0026 经皮给药时，可能会用到经皮给药用皮肤药贴。皮肤药贴通常包括一个衬背和一个带粘合剂的表面，用于。

49、粘贴到皮肤上。他汀类药物和赋形剂、防腐剂、渗透增强剂、溶剂和其他活性或非活性材料一起和皮肤进行接触。药贴中可能含有其他组分，如一层用于控制他汀类药物的释放的膜。当这样的一个粘性贴片和皮肤附着以后，通过经皮给药途径向血液中释放他汀类药物。他汀类药物可以通过减少由外伤或冲击造成的中枢神经系统中一般炎症和免疫过程的消极影响，从而限制中枢神经系统损伤。 0027 口服他汀类药物时，他汀类药物可能被制成一种定量的固体形式，即药片。合适口服的药品可能将他汀类药物混合上合适的粘合剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、芯吸剂或其他赋形剂。 0028 复合产品可能在其他活性组分中加入他汀类药物。如药物构成中可能包括他汀类药物和胆碱酯酶抑制剂 ( 或其他药物 ) 的组合，并用于口服。同样他汀类药物可能以组合的形式和胆碱酯酶抑制剂 ( 或其他药物 ) 进行制备，并用于经皮给药途径。 0029 治疗中枢神经系统外伤过程中其他适合与他汀类药物联合使用的成分包括以下：可逆性胆碱酯酶抑制剂 ( 加兰他敏 (NIVALN， RAZADYNE， RAZADYNE ER， REMNYL)、毒扁豆碱 ( 依色林 )、新。

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