丙酸氟替卡松和含辅料的水构成的治疗皮肤病的分离式水混悬剂药物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102475708 A (43)申请公布日 2012.05.30 CN 102475708 A *CN102475708A* (21)申请号 201010556778.2 (22)申请日 2010.11.23 A61K 31/56(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/08(2006.01) A61P 37/08(2006.01) (71)申请人 天津金耀集团有限公司 地址 300171 天津市河东区八纬路 109 号金 耀大厦 0806 室 (72)发明人 孙亮 陈松 赵琳 (54) 发明名称。

2、 丙酸氟替卡松和含辅料的水构成的治疗皮肤 病的分离式水混悬剂药物 (57) 摘要 丙酸氟替卡松和含辅料的水构成的治疗皮 肤病的分离式水混悬剂药物， 由作为单独包装的 D90粒径为0.1-10m丙酸氟替卡松、 单独包装的 含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成所述 的单独包装的难溶于水皮肤用药物的 D90 粒径优 选为 1-10m， 微粒形态是球形或类球形。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 9 页 1/1 页 2 1. 一种透皮吸收治疗皮肤病的药物组合物， 由作为单独包装的难溶于水。

3、的 D90 粒径为 0.1-10m 丙酸氟替卡松、 单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成。 2. 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征是所述丙酸氟替卡松的用量为 0.01 0.2。 3. 如权利要求 1 中所述的药物组合物， 其特征是所述单独包装的含有一种或几种皮肤 药用辅料的水中的辅料包括 pH 调节剂、 渗透压调节剂、 粘度调节剂、 促渗剂、 表面活性剂或 稳定剂中的一种或几种。 4. 如权利要求 3 中所述的皮肤药物组合物， 其特征在于所述辅料中的 pH 调节剂为磷 酸及其盐、 硼酸及其盐、 枸橼酸及其盐、 醋酸及其盐、 酒石酸及其盐、 盐酸、 氢氧化钠、 氢氧化 钾、。

4、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氨基丁三醇中的一种或几种。 5. 如权利要求 3 中所述的皮肤药物组合物， 其特征在于所述辅料中的渗透压调节剂为 甘油、 丙二醇、 氯化钠、 氯化钾、 山梨糖醇、 甘露醇中的一种或几种。 6. 如权利要求 3 中所述的皮肤药物组合物， 其特征在于所述辅料中的粘度调节剂为羧 甲基纤维素钠、 羟乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙烯基醇、 羧乙烯聚合 物、 聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种， 用量为 0.1 2。 7. 如权利要求 3 中所述的皮肤药物组合物， 其特征在于所述辅料中的表面活性剂可选 非离子表面活性剂。 8. 如权利要求 。

5、3 中所述的皮肤药物组合物， 其特征在于所述辅料中的稳定剂为乙二胺 四乙酸二钠。 9. 如权利要求 3 中所述的皮肤药物组合物， 其特征在于所述辅料中的促渗剂为氮酮、 亚砜及其类似物、 乙醇、 脂肪醇、 吡咯酮类、 脂肪酸类、 薄荷醇、 精油、 冰片中的一种或几种。 10.如权利要求1至9中任一所述的药物组合物， 在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中 的应用。 权 利 要 求 书 CN 102475708 A 2 1/9 页 3 丙酸氟替卡松和含辅料的水构成的治疗皮肤病的分离式水 混悬剂药物 技术领域 ： 0001 本发明涉及一种皮肤用药物， 由作为单独包装的不溶于水的丙酸氟替卡松、 单独 包装的。

6、含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成。 背景技术 ： 0002 皮肤炎症如湿疹 (eczema)、 变应性皮炎 (allergic dermatitis)、 特应性皮炎 (atopic dermatitis) 荨麻疹 (Urticaria) 等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤 炎症。 0003 皮肤给药系统中， 皮肤是药物进入体内的主要屏障， 研究发现只有极少数药物具 有优良的皮肤透过性， 多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的， 选择性的屏障， 相对而言脂 溶性较高的药物更容易穿过表皮。 治疗皮肤病， 最常见的制剂类型是透皮吸收给药， 透皮给 药系统或经皮吸收制剂 (transderma。

7、l thrapeutic systems， transdermal drug delivery systems， 简称 TTS， TDDS) ： 是指在皮肤表面给药， 使药物以恒定速率 ( 或接近恒定速率 ) 通 过皮肤， 进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。其优点体现在 ： 药物吸收不受消 化道内 pH、 食物、 转运时间等因素影响 ； 避免肝脏首过效应 ； 克服因吸收过快产生血药浓度 过高而引起的不良反应 ； 可持续控制给药速度， 灵活给药等， 常见的透皮给药系统包括巴布 剂、 软膏剂、 搽剂、 凝胶剂等。 0004 但是由于上述制剂需要添加大量的辅料， 这些辅料同时会对皮肤产生各种。

8、不良反 应， 例如某些患者会对辅料产生过敏症状， 尤其是 2 岁以下的婴幼儿皮肤较成人更加薄， 膏 剂、 凝胶剂中的长链脂、 酒精等辅料对皮肤存在刺激作用， 所以针对部分易过敏人群及 2 岁 以下的婴幼儿， 应该尽量减少药物辅料的使用， 水混悬剂就具有类似的效果。 但是作为治疗 皮肤的制剂， 水混悬剂的药效作用较弱， 关键在于水混悬剂没有脂溶性辅料如羊毛脂等， 所 以该种制剂通过皮肤的能力较差， 所以该种水混悬剂剂型在实际上并不通过透皮吸收治疗 皮肤病。 0005 同时， 水混悬剂通过透皮吸收还存在一种制剂的困难， 如果混悬粒子较大， 则无 法通过表皮组织， 如果混悬粒子过小如纳米级， 但是与。

9、大粒子相比， 小粒子比表面积大， 具有较高的表面能， 因此该系统为尽量降低其表面能而使小粒子表面的分子脱离小粒 子， 通过溶液扩散吸附到大粒子表面。最终， 小粒子逐渐变小而大粒子逐渐长大， 即奥斯 特瓦尔德熟化现象。奥斯特瓦尔德熟化的速度主要由分子扩散和表面作用决定。混悬 微粒由于其粒径分布不均匀， 因此奥斯特瓦尔德熟化现象尤其明显 (Welin-Berger K， Bergenstahl B.Inhibition of Ostwald ripening in local anesthetic emulsions by using hydrophobic excipients in the d。

10、isperse phaseJ.Int J Pharm， 2000， 200(2) ： 249-260.)。 0006 微粒混悬剂属热动力学不稳定体系， 粒子有聚集的趋势， 以最小化其表面自由 能。由于微粒的比表面积大， 因此粒子相互接触碰撞的机会增加， 同时粒子间存在较强 说 明 书 CN 102475708 A 3 2/9 页 4 的相互吸引力， 分子间作用力强， 粒子很容易发生不可逆聚集以降低其表面能 (Wong J， Brugger A， Khare A， et al.Suspensions for intravenous(IV)injection ： a review of devel。

11、opment， preclinical and clinical aspectsJ.Adv Drug Deliv Rev， 2008， 60(8) ： 939-954 ； Kesisoglou F， Panmai S， Wu Y.Nanosizing-oral formulation development and biopharmaceutical evaluationJ.Adv Drug Deliv Rev， 2007， 59(7) ： 631-644.)。 0007 如何解决微粒混悬剂中粒子不稳定的问题， 一直是制剂学中需要解决的问题之 一， 但是无论通过添加辅料， 还是改善粒子结构， 。

12、都无法保证微粒混悬剂长期保存， 尤其是 皮肤类混悬剂属于多次使用， 更有可能出现上述问题。 发明内容 ： 0008 通过试验， 我们惊奇的发现， 将由作为单独包装的难溶于水的粒径为 0.1-10m 皮肤用药物、 单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成， 两者在使用时通过 简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂。这种全新的透皮吸收治疗皮肤疾病的剂型， 既可以在 使用时保证水混悬剂可以以微粒形式透过皮肤治疗皮肤病， 又可以储存较长时间， 避免出 现奥斯特瓦尔德熟化现象致使颗粒变大， 从而影响药物的疗效。 0009 技术的关键在于单独包装的难溶于水的D90粒径为0.1-10m皮肤用药物经过一 定时。

13、间的储存， 并不出现结块、 颗粒聚集、 分散能力下降等问题， 仍然能经过简单震荡与单 独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水形成均匀混悬状态而易被皮肤吸收。 0010 本发明所指的粒径是 D90 粒径， 即一个样品的累计粒度分布数达到 90时所对应 的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占 90。 0011 本发明提供一种透皮吸收治疗皮肤病的药物组合物， 由作为单独包装的难溶于水 的 D90 粒径为 0.1-10m 丙酸氟替卡松、 单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共 同组成。 所述的单独包装的难溶于水皮肤用药物的D90粒径优选为1-10m， 微粒形态是球 形或类球形。所述的药物组合物。

14、， 还可以增加一种混合药物与水的器具。 0012 所述丙酸氟替卡松的用量为 0.01 0.2。优选 0.05 0.1。 0013 所述单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水中的辅料包括 pH 调节剂、 渗 透压调节剂、 粘度调节剂、 促渗剂、 表面活性剂或稳定剂中的一种或几种。所述辅料中的 pH 调节剂为磷酸及其盐、 硼酸及其盐、 枸橼酸及其盐、 醋酸及其盐、 酒石酸及其盐、 盐酸、 氢氧 化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氨基丁三醇中的一种或几种。 优选醋 酸、 盐酸、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾中的一种或几种。 0014。

15、 所述辅料中的渗透压调节剂为甘油、 丙二醇、 氯化钠、 氯化钾、 山梨糖醇、 甘露醇中 的一种或几种。优选采用 0.4 -0.9的氯化钠。 0015 所述辅料中的粘度调节剂为羧甲基纤维素钠、 羟乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙烯基醇、 羧乙烯聚合物、 聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种， 用量为 0.1 2。 0016 所述辅料中的表面活性剂可选非离子表面活性剂。为吐温 -80， 聚氧乙烯氢化蓖 麻油 60， 聚乙二醇 - 硬脂酸酯， 聚乙二醇 4000， 卵磷脂， 蔗糖酯， 聚氧乙烯烷基醚， 聚氧乙 烯 - 聚氧丙烯二醇及其类似物、 泊洛沙姆、 泰洛沙泊中的一种或几种， 用。

16、量优选为 0.1 2。 说 明 书 CN 102475708 A 4 3/9 页 5 0017 所述辅料中的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠。优选的稳定剂为 0.1 0.01的乙 二胺四乙酸二钠。 0018 所述辅料中的促渗剂为氮酮、 亚砜及其类似物、 乙醇、 脂肪醇、 吡咯酮类、 脂肪酸 类、 薄荷醇、 精油、 冰片中的一种或几种， 选自氮酮、 月桂氮卓酮、 二氯亚砜、 癸基甲基亚砜、 丙二醇、 N-甲基-2-吡咯酮、 2-吡咯酮、 月桂酸、 油酸、 亚油酸、 亚麻酸、 薄荷醇、 杜香萜烯、 桉 叶油中的一种或几种。 0019 所述皮肤药物组合物， 其特征在于所述的单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅。

17、 料的水的 pH 选自 5-7。 0020 所述的药物组合物， 其特征在于丙酸氟替卡松的微粉化方法可以采用喷雾干燥 法， 流化床超音速气流粉碎法， 高速研磨法、 球磨法、 流能磨法、 溶剂法、 CO2 超临界法制备。 所述微粉化方法采用喷雾干燥法、 CO2 超临界辅助雾化法制备。 0021 所述的药物组合物， 其特征在于所述皮肤用药物可以采用单次或多次剂量的形式 包装， 所述单次或多次剂量的形式包装为密封防水包装。所述多次剂量的形式包装为铝箔 泡罩。 0022 所述的药物组合物， 在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中的应用。 0023 所述的药物组合物， 在制备治疗人或动物皮肤湿疹、 日光疹药物中。

18、的应用。 0024 所述的药物组合物， 在制备治疗 2 岁以下中婴幼儿皮肤炎症药物中的应用。 0025 所述的药物组合物， 在制备治疗 2 岁以下中婴幼儿的尿布疹、 脂溢性皮炎、 异位性 皮炎应用。 0026 本发明提供的药物组合物， 由单独包装的药物微粒和含有药物辅料的水构成， 两 者在使用时通过简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂并可以保持一定时间的稳定性。 同时由 于药物与水分开包装， 当病症程度不同时， 可以调整加入到含有药物辅料的水中药物剂量， 使单一药物可以在实际使用中拥有多种剂量， 便于患者使用， 同时本发明提供的药物， 在与 混悬用水混合后也能在一定时间内保持药物的粒径从而保证混悬稳。

19、定性， 因此也减少了药 物的浪费， 符合低碳减排的要求。 具体实施方式 0027 下述实施例所指的粒径为 D90 粒径。 0028 一、 透皮吸收药物微粒的制备 0029 实施例1至10所得到的药物微粒分装的胶囊为植物胶囊， 分装后胶囊用铝箔泡罩 包装。 0030 实施例 1 0031 将 0.2g 丙酸氟替卡松溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 微粉化使粒径达到 3m， 过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装在 3 号胶囊中， 每粒胶囊有丙酸氟替卡松 2mg。电镜观察 微粒为类球形。 0032 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0。

20、.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h 0033 实施例 2 0034 将丙酸氟替卡松 1g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 微粉化使之粒径达到 3m， 说 明 书 CN 102475708 A 5 4/9 页 6 用 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 3 号胶囊内， 每粒胶囊有丙酸氟替卡松 1mg。电镜观察 微粒为类球形。 0035 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 70， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0036 实施例 3 0037 将丙酸氟替卡松 0。

21、.5g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使之粒径达到 3m， 过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 3 号胶囊内， 每粒胶囊有丙酸氟替卡松 0.5mg。电镜观察 微粒为类球形。 0038 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0039 实施例 4 0040 将丙酸氟替卡松 1g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使之粒径达到 2.5m， 过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 3 号胶囊内， 每粒胶囊有丙酸氟替卡松 1mg。电镜观察微 粒为类球。

22、形。 0041 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0042 实施例 5 0043 将丙酸氟替卡松 1g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使之粒径达到 3m， 过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 3 号胶囊内， 每粒胶囊有丙酸氟替卡松 1mg。电镜观察微粒为 类球形。 0044 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0045。

23、 实施例 6 0046 将丙酸氟替卡松 1g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使之粒径达到 3m， 过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 3 号胶囊内， 每粒胶囊有丙酸氟替卡松 1mg。电镜观察微粒为 类球形。 0047 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0048 实施例 7 0049 将丙酸氟替卡松 0.5g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使之粒径达到 3m， 过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 3 号胶囊内， 每粒胶囊有丙酸氟替。

24、卡松 0.5mg。电镜观察 微粒为类球形。 0050 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0051 实施例 8 0052 将丙酸氟替卡松 1g 溶于乙醇， 过滤后， 滤液喷雾干燥， 使粒径达到 3m， 过 200 目 筛 3 次混匀后灭菌， 分装到 3 号胶囊内， 每粒胶囊有丙酸氟替卡松 1mg。电镜观察微粒为类 球形。 0053 工艺条件为 ： 进口温度为 105， 出口温度为 68， 气流量 90， 喷嘴出口内径为 说 明 书 CN 102475708 A 6 。

25、5/9 页 7 0.1cm， 喷嘴空气流速 800ml/min， 进样速度 50mL/h。 0054 实施例 9 0055 将 0.2g 丙酸氟替卡松利用流能磨 ( 使用南京大学仪器厂 QM-3A) 粉碎微粉化使之 粒径达到 3m， 过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装在 3 号胶囊中， 每粒胶囊有丙酸氟替卡松 2mg。电镜观察微粒为无确定形。 0056 实施例 10 0057 将 1g 丙酸氟替卡松利用流能磨 ( 使用南京大学仪器厂 QM-3A) 粉碎微粉化使之 粒径达到 3m， 过 200 目筛 3 次混匀后灭菌， 分装在 3 号胶囊中， 每粒胶囊有丙酸氟替卡松 1mg。电镜观察微粒。

26、为无确定形。 0058 实施例 11 0059 EDTA-2Na( 乙二胺四乙酸二钠 )0.2g， 氯化钠适量， 羧甲基纤维素钠 2.5g， 泊洛沙 姆 0.5g， 氢氧化钠适量， 加蒸馏水至 1000g 0060 配制方法 ： 将处方量的 EDTA-2Na、 羧甲基纤维素钠、 泊洛沙姆溶于 500ml 注射用水 中， 搅拌溶清， 用氢氧化钠调 pH 至 5.5， 用氯化钠调至等渗后加入余量的注射用水， 灭菌后 分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0061 实施例 12 0062 EDTA-2Na 0.1g， 氯化钠适量， 羟丙基甲基纤维素 4g， N- 甲基 -2- 吡咯酮 5g， 氢氧 化钠适。

27、量， 加蒸馏水至 1000g 0063 配制方法 ： 将处方量的 EDTA-2Na、 羟丙基甲基纤维素、 N- 甲基 -2- 吡咯酮溶于 500ml 注射用水中， 搅拌溶清， 用氢氧化钠调 pH 至 5.5， 用氯化钠调至等渗后加入余量的注 射用水， 灭菌后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0064 对照实施例 1-1 0065 将实施例 1 得到的微粒与实施例 11 得到的水按照 2mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0066 对照实施例 1-2 0067 将实施例 1 得到的微粒与实施例 12 得到的水按照 2mg/ml 的比例。

28、， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0068 对照实施例 2-1 0069 将实施例 2 得到的微粒与实施例 11 得到的水按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0070 对照实施例 2-2 0071 将实施例 2 得到的微粒与实施例 12 得到的水按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0072 对照实施例 3-1 0073 将实施例 3 得到的微粒与实施例 11 得到的水按照 0.5mg/ml 的比例， 进行。

29、混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0074 对照实施例 3-2 0075 将实施例 3 得到的微粒与实施例 12 得到的水按照 0.5mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 说 明 书 CN 102475708 A 7 6/9 页 8 0076 对照实施例 4-1 0077 将实施例 4 得到的微粒与实施例 11 得到的水按照 0.5mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0078 对照实施例 4-2 0079 将实施例 4 得到的微粒。

30、与实施例 12 得到的水按照 0.5mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0080 对照实施例 5-1 0081 将实施例 5 得到的微粒与实施例 11 得到的水按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0082 对照实施例 5-2 0083 将实施例 5 得到的微粒与实施例 12 得到的水按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0084 对照实施例 6-1 0085 将实施例 6 得到的微粒与实施例。

31、 11 得到的水按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0086 对照实施例 6-2 0087 将实施例 6 得到的微粒与实施例 12 得到的水按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0088 对照实施例 7-1 0089 将实施例 7 得到的微粒与实施例 11 得到的水按照 0.5mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0090 对照实施例 7-2 0091 将实施例 7 得到的微粒与实施例 12 。

32、得到的水按照 0.5mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0092 对照实施例 8-1 0093 将实施例 8 得到的微粒与实施例 11 得到的水按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0094 对照实施例 8-2 0095 将实施例 8 得到的微粒与实施例 12 得到的水按照 1mg/ml 的比例， 进行混合， 灭 菌， 用超声波震荡 30 秒后分装 1ml/ 安瓿密闭保存。 0096 二、 相关药效学试验 0097 稳定性实验 0098 将实施例1-12、 对照。

33、实施例1-1至8-2分成实施例1-10组、 对照实施例1-1至8-2 组， 实施例 11-12 组每组 500 支， 其余每组 40 个单位， 在 40 2， 相对湿度 75 5 的情况下进行稳定性试验， 分别于存储 0 个月、 1 个月、 3 个月时取样测药物的 D90 粒径， 每 次取 10 个单位， 其中实施例 1-10 组每次所取的 10 个胶囊在进行粒径试验前， 取 5 个胶囊 的药物分别与实施例 11 得到的 5 个单位含有辅料的水在安瓿内混合、 取 5 个胶囊的药物分 别与实施例 12 得到的 5 个单位含有辅料的水在安瓿内混合， 并用手上下震荡 10 秒后立即 进行测定粒径 ；。

34、 对照实施例 1-1 至 8-2 组在进行粒径试验前， 用手上下震荡 10 秒后立即进 说 明 书 CN 102475708 A 8 7/9 页 9 行测定粒径。 3个月时测定粒径后， 将实施例1-10分别与实施例11、 12混合形成的混悬剂、 对照实施例 1-1 至 8-2 的混悬剂加盖在 40 2， 相对湿度 45 5的情况下保存 24 小时后， 用手上下震荡 10 秒后进行粒径试验。 0099 实验结果如下 ： 0100 0101 对照实施例 6-1 4.11.1 7.52.8 18.83.9 19.33.8 对照实施例 6-2 4.51.0 8.12.9 19.43.7 23.13.9。

35、 说 明 书 CN 102475708 A 9 8/9 页 10 对照实施例 7-1 4.81.2 9.32.9 24.44.2 24.24.0 对照实施例 7-2 4.41.1 7.52.9 20.73.9 26.84.1 对照实施例 8-1 4.31.1 9.23.5 23.03.9 24.63.5 对照实施例 8-2 4.51.0 8.73.0 22.83.7 22.93.6 0102 通过上述实验表明， 按照本发明中的技术对药品与含有辅料的水进行分离， 经过 长时间储存， 使用时再进行混合， 对粒径影响较小， 经过高温的条件下储存 24 小时后， D90 粒径基本保持在 10m 以下，。

36、 同时药物微粒外形为球形或类球形比无确定形态的保持粒径 的能力更好。而如果将药物与通过与含有辅料的水形成混悬剂经过长时间储存， 保持粒径 的能力较差， 粒径明显提高。 0103 实施例 16 体外经皮渗透实验 0104 取 3 月龄健康大鼠和 10 天龄大鼠麻醉处死后， 用剪刀除尽腹部毛， 取下无损伤的 皮肤， 除去皮下组织， 洗净后分别固定于 Franz 扩散池的释放口， 接受室中加入 pH7.4 磷酸 缓冲液作释放介质， 保持内皮层与溶液密切接触。取 0.1ml 药液涂布在皮肤上， 调节水浴使 外层套层温度恒定于(371)， 搅拌速度为100rpm， 分别于0、 0.15、 0.5、 0.。

37、75、 1、 1.5、 2小 时吸取释放介质 4ml， 同时补加等量 PBS 液。释放液用中国药典 2010 年版的方法确定浓度 Ci， 根据下式求得单位面积药物累积透过量 Q ： Q CiV/A 0105 式中， Q为单位面积药物累积透过量， Ci为t时间内释放介质中的药物浓度， V为接 收室体积， A 为皮肤扩散面积。分别以 Q 和 C 对时间进行线性回归， 求得渗透率 (J/g.h-1) 0106 实验药物的制备 ： 将实施例 1-12、 对照实施例 1-1 至 8-2 分成实施例 1-10 组、 对 照实施例 1-1 至 8-2 组， 实施例 11-12 组每组 500 支， 其余每组。

38、 40 个单位， 在 40 2， 相对湿度 75 5的情况下进行稳定性试验， 存储 3 个月后， 其中实施例 1-10 组每次所 取的 20 个胶囊进行渗透性试验。 0107 在进行渗透试验前， 取 10 个胶囊的药物分别与实施例 11 得到的 10 个单位含有辅 料的水在安瓿内混合、 取 10 个胶囊的药物分别与实施例 12 得到的 10 个单位含有辅料的 水在安瓿内混合， 并用手上下震荡 10 秒后立即涂布在 3 月龄健康大鼠皮肤上 ； 对照实施例 1-1至8-2组在进行渗透试验前， 用手上下震荡10秒后立即涂布在3月龄健康大鼠皮肤上。 0108 同样地， 在 10 天龄大鼠皮肤进行同样的试验。 0109 实验结果如下 ： 0110 说 明 书 CN 102475708 A 10 9/9 页 11 0111 0112 通过上述实验， 可以看出粒径较大的对照实施例渗透速率明显较低， 而粒径较小 的实施例渗透速率较高， 尤其是对于皮肤较薄的 10 天龄大鼠渗透速率明显提高， 可以说明 本发中的混悬剂更适应给予皮肤较薄的幼儿。 说 明 书 CN 102475708 A 11 。