提高可溶锌量的口腔护理制剂 相关申请交叉引用
本申请要求 2009 年 5 月 26 日提交的美国临时专利申请序列号 61/181,116 的优 先权， 所述申请通过引用结合到本文中。
发明背景
本 申 请 涉 及 口 腔 和 个 人 护 理 组 合 物， 更 具 体 地 讲， 涉及包含在载体中夹带 (entrain) 的薄膜的组合物， 其中薄膜包括活性剂。这些组合物包括例如洁齿剂。
此组合物的美感吸引力是重要的， 并且可对消费者接受性和使用率有显著作用。 已公认美感作用在很多产品的消费者接受性方面起重要作用。 虽然这些产品已满足消费者 认可， 但本领域仍寻求进一步改善这些产品的美感作用以及化妆和治疗益处。 实际上， 在本 领域已知的很多这些组合物在一个或多个属性方面有缺陷。
有无数人使用促进健康、 卫生或外观的组合物， 如口腔护理组合物、 皮肤护理组合 物和毛发护理组合物。这些组合物用于多种用途， 包括促进个人健康、 卫生和外观， 以及预 防或治疗人和动物的多种疾病和其它病症。
配制这些组合物显示一些挑战。它们必须对预期用途在药学上和 / 或化妆上可接 受。含有治疗活性材料的组合物优选输送有效水平的活性剂， 这避免过度化学降解。类似 地， 含有化妆功能材料的组合物必须将材料在一般由消费者使用的条件下以有效水平输送 到例如口腔、 皮肤或毛发。
用于治疗剂的口腔给药的水溶性薄膜在本领域公知。 在本领域也已知用此薄膜给 予呼吸清新剂， 例如薄荷醇。用于给予呼吸清新剂和 / 或活性药剂的已知薄膜一般包含适 用于人消费的至少一种水溶性聚合物和提高水溶性聚合物湿润性的至少一种化合物， 一般 选自多元醇、 表面活性剂和增塑剂。例如， 美国专利号 5,948,430( 其公开内容全文通过引 用结合到本文中 ) 描述能够粘着到口腔以释放药学或化妆活性成分的单层薄膜， 其中薄膜 包含至少一种水溶性聚合物、 至少一种选自多元醇、 表面活性剂和增塑剂的成分、 至少一种 化妆或药学活性成分和增香剂。
美国专利号 5,700,478( 其公开内容全文通过引用结合到本文中 ) 描述在粘膜内 衬体腔内受控释放物质的层叠装置， 该层叠装置包括含水溶性聚合物和水溶性增塑剂的水 溶性粘合剂层和水溶性聚合物层。 此专利教导多层层叠材料， 其相对缓慢溶解， 用于物质的 受控释放或持续释放。
美国专利号 4,900,552( 其公开内容全文通过引用结合到本文中 ) 描述适用于活 性成分在颊腔的延长和持续输送的三层叠物薄膜。该三层叠物包括可水合的粘膜 - 粘合基 层； 非粘合储层 ； 和夹在基层和储层之间并结合到基层和储层的不透水阻档层。此专利公 开用于物质的延长或持续释放的缓慢分解的膜。
美国专利号 5,047,244( 其公开内容全文通过引用结合到本文中 ) 公开治疗剂型， 其包含无水但可水合的整块聚合物基质 ( 它含有非晶热解法二氧化硅以及治疗剂 )， 和固 定到聚合物基质并限定非粘合面的水不溶性阻挡层。此专利未公开快速分解膜， 而是设想 能够从控释粘膜 - 粘合载体体系提供改善的治疗剂可用性的组合物。
美国专利号 6,669,929 和美国专利申请公布号 2003/0053962( 所述专利各自的公 开内容全文通过引用结合到本文中 ) 公开可用于口腔护理组合物的成膜剂。薄膜溶解于口 腔并释放功能组分， 一般为食用香料。
已知在溶解于口腔的薄膜中加入食用香料、 着色剂和一些活性组分。这些薄膜本 身用作呼吸清新片、 牙齿增白片， 或者用作遍布口腔护理组合物内分散的聚合物薄片。 也已 知在洁齿剂制剂中加入锌盐。使用各种锌盐经常受锌的溶解性、 不期望的消费者涩感 ( 在 利用较高锌水平时 ) 和一旦锌离子可用于反应时锌的反应性 ( 即， 锌离子有时在制剂内引 起不利反应 ) 的限制。
因此， 持续需要新的口腔和个人护理组合物及其使用方法。
发明概述
在不同的实施方案中， 本发明提供包含在载体中夹带的薄膜的口腔和个人护理组 合物， 其中薄膜包括活性剂。在一个实施方案中， 薄膜作为多个薄膜片段提供。在不同的实 施方案中， 本发明提供在载体中包含多个薄片状片段的组合物。
在一个实施方案中， 口腔护理组合物包含在载体中夹带的薄膜、 在薄膜中含有的 含锌化合物、 多糖和马来酸酐共聚物。 在一个优选的实施方案中， 口腔护理组合物为洁齿剂 形式。 实施方案也提供将锌化合物给予对其有需要的人或动物受试者的方法， 所述方法 包括将口腔护理组合物局部施用于受试者， 所述口腔护理组合物包含在载体中夹带的薄 膜、 在薄膜中含有的含锌化合物、 多糖和马来酸酐共聚物。在不同的方法中， 这些方法进一 步包含在局部施用后破坏薄膜。
本发明的组合物和方法给予相对于在本领域已知的那些组合物和方法的益处。 这 些益处包括一个或多个以下益处 ： 增加消费者可接受性、 改善锌的溶解性因此允许使用较 低量锌化合物并降低与锌相关的不利涩感、 减小由锌离子存在带来的不利反应、 增进美感、 改善活性或其它功能材料的稳定性和控制活性材料 ( 如锌 ) 的输送。 通过本文阐述的说明， 本发明的其它益处和实施方案是显而易见的。
发明详述
本发明提供用于给予人或其它动物受试者或用于人或其它动物受试者的组合物 和方法。因此， 优选要用于本发明的具体材料和组合物为药学上或化妆上可接受的。本文 所用的此类 “药学上可接受” 或 “化妆上可接受” 的组分为适用于人和 / 或动物以提供与合 理利 / 害比相称的期望的治疗、 感官、 装饰或化妆益处， 而没有过度的不利副作用 ( 例如毒 性、 涩味、 刺激和过敏反应 ) 的组分。在阅读和解释本文阐述的本发明说明中， 必须考虑以 下定义和非限制性准则。
本文所用标题 ( 如 “介绍” 和 “概述” )， 只用于本发明公开内容内的主题的一般组 织， 不旨在限制本发明的公开内容或其任何方面。具体地讲， 在 “介绍” 中公开的主题可包 括本发明范围内的技术方面， 并且可不构成现有技术的叙述。在 “概述” 中公开的主题不是 本发明或其任何实施方案的全部范围的全面或完全公开。
本文参考文献的引用不构成承认那些参考文献为现有技术或具有和本文公开的 发明的可专利性的任何相关性。 在本说明书的说明部分中引用的所有参考文献均全文通过 引用结合到本文中。
虽然指出了本发明的实施方案， 但说明和具体实施例只是为了说明， 不旨在限制 本发明的范围。 具有所述特征的多个实施方案的叙述不旨在排除具有另外特征的其它实施 方案或结合所述特征的不同组合的其它实施方案。提供具体实施例是为了说明如何制备、 使用和实践本发明的组合物和方法， 除非明确说明叙述已完成的活动 ( 即， 使用过去式 )， 不旨在代表已经或尚未进行本发明的所给实施方案。
本文所用词语 “优选的” 和 “优选” 指在某些情况下给予某些益处的本发明的实施 方案。然而， 在相同或其它情况下， 其它实施方案也可能是优选的。另外， 对一个或多个优 选实施方案的描述不暗指其它实施方案不可用， 且不旨在从本发明的范围排除其它实施方 案。本文所用词语 “包括” 及其变体旨在为非限制性， 使得在列举中项目的描述不排除也可 用于本发明的材料、 组合物、 装置和方法的其它类似项目。以类似方式， 已知材料和方法的 某些优点或缺点的说明不旨在将实施方案的范围限制于它们的排除。实际上， 某些实施方 案可包括一种或多种已知材料或方法， 而不受本文讨论的缺点的影响。
本文所用术语 “包含” 意味着可利用不影响最终结果的其它步骤和其它组分。术 语 “包含” 包括表达 “由…组成” 和 “实质上由…组成” 。本文所用表达 “有效量” 表示化合 物或组合物的量， 该量足以显著诱发积极益处 ( 优选口腔健康益处 )， 但低得足以避免严重 副作用， 即， 在本领域普通技术人员的正确判断内提供合理的利害比。单数标志 ( 如 “所述” 或 “一” ) 的使用不旨在只限于使用单一组分， 而可包括多个组分。
不同实施方案的口腔护理组合物优选为洁齿剂形式。 在整个说明书中使用的术语 “洁齿剂” 表示糊剂、 凝胶剂或液体制剂。洁齿剂可以为任何期望的形式， 例如深条状、 表面 条状、 多层状、 具有围绕糊剂的凝胶或其任何组合。 在口腔护理组合物中含有的薄膜可以为 任何期望的形状或结构， 包括多个小条或一个连续条。
在整个说明书中使用的表达 “载体” 或 “含水载体” 表示本文使用的任何安全和有 效的材料。这些材料包括例如增稠剂、 湿润剂、 离子活性成分、 缓冲剂、 抗牙垢剂、 研磨抛光 材料、 过氧化物源、 碱金属碳酸氢盐、 表面活性剂、 二氧化钛、 着色剂、 香料体系、 甜味剂、 抗 微生物剂、 药草剂、 脱敏剂、 减色剂及其混合物。
除非另外说明， 本文中使用的所有百分数和比率均以口腔护理组合物的重量计。 除非另外说明， 所有测量在 25℃进行。
本发明提供包含在载体中夹带的薄膜的口腔或个人护理组合物， 其中薄膜包含锌 化合物。如本文所指， “口腔或个人护理组合物” 为适用于给予或施用于人或动物受试者的 任何组合物， 用于促进受试者的健康、 卫生或外观， 包括预防或治疗任何生理疾病或病症， 并提供感官、 装饰或化妆益处及其组合。在本文提供的那些中， 组合物包括口腔护理组合 物、 皮肤护理组合物、 毛发护理组合物、 局部药物组合物和眼用组合物。 本文所用 “口腔护理 组合物” 是指其预期用途可包括口腔护理、 口腔卫生或口腔外观， 或其预期使用方法可包含 给予口腔的组合物。本文所用 “皮肤护理组合物” 是指其预期用途可包括促进或改善皮肤 的健康、 清洁、 气味、 外观或吸引力的组合物。
本发明的实施方案包含薄膜。如本文所指， “薄膜” 为具有实质上薄片状结构的材 料。 “薄片状” 结构在一个或两个维度 ( 例如， x 或 y 维度 ) 具有或能够具有实质上大于在 第三维度 ( 例如， z 方向 ) 的结构厚度的尺寸。在本文可用的那些中， 薄片状结构包括实质 上平面状、 层状或薄片形的那些结构。在一个实施方案中， 薄片状结构为实质平面状， 在x和 y 两个维度具有实质上大于 z 方向的尺寸。在其它实施方案中， 薄片状结构不是平面状。 在一个实施方案中， 本发明的薄膜包括实质上连续的表面， 它能够表现为实质上平的表面， 虽然在一些实施方案中薄膜变形。 在这些实施方案中， 薄膜可具有许多形状的任何一种， 包 括具有平滑弯曲表面。
在本文可用的那些中， 薄膜可以为刚性或塑性， 包含多种材料的任何一种， 包括选 自成膜材料、 粘土、 蜡及其混合物的材料。在一个实施方案中， 薄膜包含成膜聚合物。在本 文可用的那些中， 成膜聚合物包括选自水溶性聚合物、 水分散性聚合物、 水不溶性聚合物及 其混合物的材料。
在一些实施方案中， 薄膜包含至少一种成膜材料。 在某些实施方案中， 成膜材料为 聚合物。本文可用的聚合物包括亲水聚合物和疏水聚合物。在某些实施方案中， 聚合物为 水溶性聚合物。在一些实施方案中， 聚合物为在使用期间 ( 例如， 在刷牙期间 ) 溶解的水溶 性易破碎聚合物。可由于例如剪切和 / 或暴露于包含高浓度水的溶剂 ( 如唾液 ) 而发生溶 解。在一些实施方案中， 聚合物在水中不可溶， 但通过可分散而在水中可破碎， 即聚合物例 如由于剪切而破碎成小的片段。在一些实施方案中， 聚合物不可溶， 但可溶胀。在其中聚合 物在使用期间不破碎的结构中， 聚合物可以为斥水聚合物或水稳定的亲水聚合物， 例如某 些类型纤维素， 例如纸。在一些实施方案中， 薄膜片段可包含成膜材料的混合物。 在本文可用的那些中， 水溶性聚合物包括纤维素醚、 甲基丙烯酸酯、 聚乙烯基吡咯 烷酮及其混合物。在一个实施方案中， 聚合物为纤维素醚， 包括选自以下的那些 ： 羟烷基纤 维素聚合物如羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素 ； 甲基纤维素、 羧甲 基纤维素及其混合物。 在本文可用的那些中， 其它聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮、 交联的聚 乙烯基吡咯烷酮、 聚乙烯基吡咯烷酮 - 乙酸乙烯酯共聚物、 聚乙烯醇、 聚丙烯酸、 聚丙烯酸 酯聚合物、 交联的聚丙烯酸酯聚合物、 交联的聚丙烯酸 ( 例如， Carbopol )、 聚环氧乙烷、 聚乙二醇、 聚乙烯基烷基醚 - 马来酸共聚物 ( 例如， Gantrez ) 和羧基乙烯基聚合物 ； 天 然胶， 如藻酸钠、 角叉菜胶、 黄原胶、 阿拉伯树胶、 阿拉伯胶、 瓜耳胶、 普鲁兰多糖、 琼脂、 壳多 糖、 脱乙酰壳多糖、 果胶、 剌梧桐树胶、 玉米蛋白、 大麦醇溶蛋白、 麦醇溶蛋白 (gliadin)、 刺 槐豆胶、 黄蓍胶和其它多糖 ； 淀粉， 如麦芽糖糊精、 直链淀粉、 高直链淀粉、 玉米淀粉、 马铃薯 淀粉、 米淀粉、 木薯淀粉、 豌豆淀粉、 甘薯淀粉、 大麦淀粉、 小麦淀粉、 蜡状玉米淀粉、 改性淀 粉 ( 例如， 羟丙基化高直链淀粉 )、 糊精、 果聚糖、 爱生兰和谷蛋白 ； 和蛋白， 如胶原蛋白、 乳 清蛋白分离物、 酪蛋白、 乳蛋白、 大豆蛋白和明胶。
水分散性和溶胀性聚合物的非限制实例包括改性淀粉、 藻酸酯、 藻酸盐的二价或 多价离子盐。水不溶性聚合物的非限制实例包括可溶于至少一种有机溶剂的聚合物， 如乙 酸纤维素、 硝酸纤维素、 乙烯 - 乙酸乙烯酯共聚物、 乙酸乙烯酯均聚物、 乙基纤维素、 丁基纤 维素、 异丙基纤维素、 虫胶、 硅酮聚合物 ( 例如， 二甲基硅酮 )、 PMMA( 聚甲基丙烯酸甲酯 )、 邻 苯二甲酸乙酸纤维素和天然或合成橡胶 ； 不溶于有机溶剂的聚合物， 例如纤维素、 聚乙烯、 聚丙烯、 聚酯、 聚氨酯和尼龙。
可用于不同实施方案的薄膜可根据美国专利号 6,669,929 和美国专利申请公布 号 2003/0053962 所述的方法制造， 所述专利的公开内容全文通过引用结合到本文中。在薄 膜内含有的锌化合物可用在本领域已知的技术在薄膜制造期间加入到薄膜。 本领域普通技 术人员能够用本文提供的准则制造含有锌化合物的薄膜。
在不同实施方案中， 口腔护理组合物包含在载体中夹带的多个薄片状薄膜片段。 在一个实施方案中， 组合物包含薄膜， 其中薄膜包含薄膜材料的薄片状片段。 在一个实施方 案中， 组合物包含载体， 载体具有分布于其中的多个薄片状片段， 其中片段包含基质和功能 化锌化合物材料。在一个此类实施方案中， 基质包含薄膜。此类片段可以为多种形状或形 式的任何一种， 包括半固体或固体离散部分、 片段、 颗粒、 薄片或其组合。 在不同的实施方案 中， 薄膜包含第一多个片段和第二多个片段， 其中第一多个片段与第二多个片段有不同的 组成或外观。此组成或外观差异可以在片段组成 ( 例如， 不同的薄膜组分、 不同的功能材 料、 不同的制剂着色剂 )、 不同的外观 ( 例如， 形状、 颜色、 纹理、 折射率、 反射率 ) 或其组合的 任何方面。
在不同的实施方案中， 片段显示与载体的可察觉差别。可察觉差别可以为感官差 别， 如光学差别、 触觉差别、 味觉差别或嗅觉差别。在一些结构中， 光学差别可以为颜色差 别， 或折射率或反射率差别。 在一些结构中， 颜色差别可由包含组合物不同组分的一种或多 种着色剂给予。 在不同实施方案中， 本发明提供在载体中包含多个薄膜片段的组合物， 其中 所述片段可以可见地辩别。如本文所指， “可以可见地辩别” 是指片段的一个或多个特征， 所 述特征优选对于肉眼相对于其中夹带片段的载体引起片段具有不同的物理外观。 这些特征 包括颜色、 不透明度、 折射率、 反射率、 尺寸、 形状及其组合。 在不同的实施方案中， 片段具有非任意形状。在一个实施方案中， “非任意” 形状 为由制造过程 ( 成形、 切割或藉以给予片段具体形状的其它成形过程 ) 产生的形状。在这 些实施方案中， 非任意形状不同于由简单沉淀或研磨材料得到的这些形状。在一个实施方 案中， “非任意” 形状为 “重复性” ， 其中组合物包含具有实质上相同形状的多个片段。这些 重复形状可具有多种形式的任何一种， 并且可根据多种美感或功能标准选择。在某些实施 方案中， 薄膜片段的形状可以为可识别的形状。 在某些实施方案中， 薄膜片段可包含非任意 形状。这些形状包括简单几何形状， 如多边形和椭圆形状， 如三角形、 四边形 ( 如正方形、 长 方形、 菱形 )、 五边形、 六边形、 卵形和圆形。 在一个实施方案中， 重复形状为正方形。 在其它 实施方案中， 重复形状包括代表图形或有生命或无生命物体 ( 例如星、 心、 宝石、 花、 树、 三 叶草、 字母表字母、 数字、 动物、 人和脸 ) 的形状。在不同的实施方案中， 组合物包含单一重 复形状。在其它实施方案中， 组合物包含具有多个重复形状的多个片段。在一个实施方案 中， 本发明的组合物包含具有第一重复形状的多个第一薄膜片段和具有第二重复形状的多 个第二薄膜片段， 其中第一重复形状不同于第二重复形状。
在不同的实施方案中， 片段的尺寸不关键， 可根据多种标准的任何一种确定， 包括 制造便利性、 对视觉外观的影响、 表面积、 对组合物中纹理的影响及其组合。在一些实施方 案中， 薄膜片段的最长维度可为最多约 1 英寸 (25.4mm) 长度。如本文所指， “长维度” 为片 段在长度或宽度 ( 即， 平面形状中片段原样或变形成的 x 和 y 维度 ) 的维度， 在实质上垂直 于片段 “厚度” 或最短维度 ( 即， z- 维度 ) 的维度中。应了解， 在包含多个片段的实施方案 中， 片段可由于多种因素 ( 包括尺寸的任意变化、 制造容限、 通过过筛或类似方法有意使片 段分级或混合 ) 以一系列尺寸存在。如本文所指， 尺寸是指在所给多个片段中片段的平均 尺寸。
在不同的实施方案中， 片段在长维度为约 0.2mm 至约 15mm。在不同的实施方案 中， 片段的长维度为 0.2mm 至约 10mm， 约 0.5mm 至约 10mm， 约 0.8mm 至约 8mm， 约 0.9mm 至
约 5mm， 约 1.0mm 至约 5mm， 约 1.5mm 至约 2.5mm。在一些实施方案中， 片段的长维度为至少 约 3mm， 并且可以为约 6mm 至约 13mm。在某些实施方案中， 多个薄膜片段的最长维度大于约 600 微米。在某些实施方案中， 多个薄膜片段的最长维度大于约 1 毫米。
在不同的实施方案中， 本发明的片段具有约 1 密耳 ( 千分之一英寸， 25.4 微米 ) 至 约 3 密耳 (76.2 微米 ) 厚度。在不同的实施方案中， 片段的厚度小于约 4 密耳或小于约 100 微米， 并且为约 0.1 密耳 (2.54 微米 ) 直至约 10 密耳 (254 微米 )、 约 0.5 密耳 (12.7 微米 ) 直至约 5 密耳 (127 微米 )、 约 1.4 密耳 (35.6 微米 ) 至约 2.0 密耳 (50.8 微米 )。
在一些实施方案中， 本发明的组合物包含具有至少约 5 ∶ 1 的长宽比的片段。如 本文所指， 片段的 “长宽比” 为能够包围物体的最小假想球的直径与能够完全在物体内并正 切物体表面的最大假想球的直径之比。 例如， 球的长宽比为 1 ∶ 1， 在另一个实例中， 长2英 寸 (50.8mm) 和直径 1/4 英寸 (6.35mm) 的圆柱体的长宽比略超过 8 ∶ 1， 在另一个实例中， 厚度 1 密耳 (25.4 微米 )、 长度 1 英寸 (25.4mm) 和宽 1 英寸 (25.4mm) 的本发明的薄膜片段 具有约 1414 ∶ 1 的长宽比。
在一些实施方案中， 本发明的组合物包含具有至少约 10 ∶ 1 的长宽比的片段。在 不同的实施方案中， 片段的长宽比为约 5 ∶ 1 至约 10,000 ∶ 1， 约 5 ∶ 1 至约 500 ∶ 1， 约 10 ∶ 1 至约 1,000 ∶ 1， 约 10 ∶ 1 至约 100 ∶ 1， 约 20 ∶ 1 至约 100 ∶ 1， 约 25 ∶ 1 至约 35 ∶ 1。 在不同的实施方案中， 薄膜包含能够给予薄膜、 组合物或两者颜色的制剂着色剂。 在不同的实施方案中， 薄膜片段与载体形成差别， 并且为白色、 黑色或相对于载体背景可见 或与载体背景形成差别的任何颜色。在本文可用的那些中， 制剂着色剂包括无毒水溶性染 料或颜料， 例如金属氧化物 “色淀” 。 在某些实施方案中， 着色剂由管理机构准许加入食品或 药物中， 例如， FDA 准许在美国使用的 FD&C 或 D&C 颜料和染料。在本文可用的那些中， 着色 剂包括 FD&C Red No.3( 四碘荧光素的钠盐 )、 Food Red 17(6- 羟基 -5-{(2- 甲氧基 -5- 甲 基 -4- 磺基苯基 ) 偶氮 }-2- 萘磺酸的二钠盐 )、 Food Yellow 13( 喹酞酮或 2-(2- 喹啉基 ) 茚满二酮的单和二磺酸混合物的钠盐 )、 FD&C Yellow No.5(4- 对磺基苯基偶氮 -1- 对磺基 苯基 -5- 羟基吡唑 -3 甲酸的钠盐 )、 FD&C Yellow No.6( 对磺基苯基偶氮 -B- 萘酚 -6- 单 磺 酸 的 钠 盐 )、 FD&C Green No.3(4-{[4-(N- 乙 基 - 对 磺 基 苄 基 氨 基 )- 苯 基 ]-(4- 羟 基 -2- 硫鎓苯基 )- 亚甲基 }-[1-(N- 乙基 -N- 对磺基苄基 )-Δ-3， 5- 环己二烯亚胺的二钠 盐 )、 FD&CBlue No.1( 二苄基二乙基 - 二氨基三苯基甲醇三磺酸酐的二钠盐 )、 FD&C Blue No.2( 靛蓝的二磺酸的钠盐 ) 及其不同比例的混合物。 在一个实施方案中， 着色剂包含水不 溶性无机颜料， 如二氧化钛、 氧化铬绿、 酞菁绿、 群青蓝、 氧化铁或水不溶性染料色淀。在一 些实施方案中， 染料色淀包括 FD&C 染料 ( 例如 FD&C Green#1 色淀、 FD&C Blue#2 色淀、 D&C Red#30 色淀或 FD&C#Yellow 15 色淀 ) 的钙或铝盐。在某些实施方案中， 水溶性染料 ( 例 如 FD&C Blue#1)， 包含于水不溶性聚合物内， 例如聚乙烯， 如在聚乙烯珠料中发现的聚乙烯 ( 例如， Micropowders， Inc. 销售的 Microblue Spectrabeads)。在某些实施方案中， 薄膜 包含染料， 例如 D&C Red#30。在某些实施方案中， 使用白色着色剂， 例如二氧化钛 (TiO2)、 二氧化钛涂覆的云母 ( 例如， Timiron)、 矿物或粘土。在某些实施方案中， 着色剂为不渗色 (non-bleeding) 染料。在不同的实施方案中， 薄膜包含的着色剂水平为薄膜的约 0.5％重 量至约 20％重量、 薄膜的约 1％重量至约 15％重量或薄膜的约 3％重量至约 12％重量。在
一个实施方案中， 本发明的组合物包含具有第一颜色的第一多个薄膜片段和包含第二颜色 的第二多个薄膜片段。优选第二颜色不同于第一颜色。
在不同的实施方案中， 本发明的薄膜在组合物使用期间碎解 (disintegrate)。在 其它实施方案中， 薄膜在组合物使用期间不碎解。在一些实施方案中， 薄膜将材料 ( 如， 锌 化合物 ) 释放到载体中。如本文所指， “碎解” 是指薄膜或片段材料的物理破坏， 以产生与 初始薄膜相比尺寸减小的薄膜或薄膜片段。这些破坏可通过机械、 化学或物理 - 化学方法。 例如， 碎解可由例如使用期间剪切、 研磨或暴露于升高的温度而产生。 在本发明的不同洁齿 剂实施方案中， 这些碎解由使用组合物在受试者的牙齿上刷组合物而产生。在一个实施方 案中， 薄膜碎解以释放功能材料 ( 如本文进一步描述 )。在一些实施方案中， 薄膜片段可碎 解成不可视觉辩别的小片。在一些实施方案中， 薄膜片段碎解， 共同形成胶体或凝胶。
在不同的实施方案中， 除了锌化合物外， 薄膜可包含其它治疗活性剂。如本文所 指， 治疗活性剂为用于预防或治疗生理病症或疾病的材料。这些病症或疾病包括口腔 ( 包 括牙齿和齿龈 )、 皮肤、 毛发和眼的那些病症或疾病。具体治疗活性剂优选根据组合物的期 望效用确定。这些活性剂包括以下 ：
A. 抗微生物剂， 如三氯生、 氯化鲸蜡基吡啶鎓、 溴化度米芬、 季铵盐、 血根碱、 氟化 物、 阿来西定、 癸双辛胺啶 (octonidine)、 EDTA、 精油 ( 如麝香草酚 )、 水杨酸甲酯、 桉油精和 薄荷醇等，
B. 非甾类抗炎药， 如阿司匹林、 对乙酰氨基酚、 布洛芬、 酮洛芬、 二氟尼柳、 非诺洛 芬钙、 萘普生、 托美丁钠、 吲哚美辛等，
C. 止咳剂， 如苯佐那酯、 乙二磺酸卡拉美芬、 薄荷醇、 氢溴酸右美沙芬、 盐酸氯苯达 诺等，
D. 减充血剂， 如盐酸伪麻黄碱、 去氧肾上腺素、 苯丙醇胺、 硫酸伪麻黄碱等，
E. 抗组胺剂， 例如马来酸溴苯那敏、 马来酸氯苯那敏、 马来酸卡比沙明、 富马酸氯 马斯汀、 马来酸右氯苯那敏、 盐酸苯海拉明、 盐酸二苯拉林、 马来酸阿扎他定、 柠檬酸苯海拉 明、 琥珀酸多西拉敏、 盐酸异丙嗪、 马来酸美吡拉敏、 柠檬酸曲吡那敏、 盐酸曲普利啶、 阿伐 斯汀、 氯雷他定、 溴苯那敏、 右溴苯那敏等，
F. 祛痰剂， 如愈创甘油醚、 吐根、 碘化钾、 萜品醇等，
G. 止泻药， 例如洛哌丁胺等，
H.H2- 拮抗剂， 如法莫替丁、 雷尼替丁等， 和
I. 质子泵抑制剂， 如奥美拉唑、 兰索拉唑等，
J. 一般非选择性 CNS 抑制剂， 如脂族醇、 巴比妥类等，
K. 一般非选择性 CNS 刺激剂， 如咖啡因、 烟碱、 马钱子碱、 印防己毒素、 戊四唑等，
L. 选择性改变 CNS 功能的药物， 如苯基乙内酰脲、 苯巴比妥、 扑米酮、 卡马西平、 乙 琥胺、 甲琥胺、 苯琥胺、 三甲双酮、 安定、 苯二氮 苯乙酰脲、 苯丁酰脲、 乙酰唑胺、 舒噻嗪、 溴化物等，
M. 抗帕金森药， 如左旋多巴、 金刚烷胺等，
N. 麻醉性镇痛药， 例如吗啡、 海洛因、 氢吗啡酮、 美托酮、 羟吗啡酮、 左吗喃、 可待 因、 氢可酮、 羟考酮、 烯丙吗啡、 纳洛酮、 纳曲酮等 ；
O. 止痛 - 退热药， 如水杨酸盐、 保泰松、 吲哚美辛、 非那西丁等，P. 精神药理药物， 如氯丙嗪、 左美丙嗪、 氟哌啶醇、 氯氮平、 利血平、 丙米嗪、 反苯环 丙胺、 苯乙肼、 锂等。
可用于薄膜的药物的量可取决于提供有效量药物所需的剂量。 在一个特别优选的 实施方案中， 不使用三氯生， 且主要的抗菌剂为锌化合物。
在不同的实施方案中， 本文可用的治疗剂包括防龋剂、 牙石控制剂、 防牙斑剂、 牙 周活性剂、 呼吸清新剂、 恶臭控制剂、 增白剂、 抗菌剂、 类固醇、 抗炎剂、 维生素、 蛋白、 调理 剂、 润湿剂 (moisturizer)、 止汗活性剂、 除臭活性剂、 麻醉剂及其混合物。
在某些口腔护理实施方案中， 薄膜或口腔护理组合物可包含口腔护理活性剂， 它 可用于预防或治疗口腔护理病症或疾病。在本文可用的那些中， 口腔护理活性剂包括研磨 剂、 防龋剂、 牙石控制剂、 防牙斑剂、 牙周活性剂、 呼吸清新剂、 恶臭控制剂、 牙齿脱敏剂、 唾 液刺激剂、 增白剂及其组合。在本文可用的那些中， 活性材料描述于 Leung 等的美国专利 6,596,298。
在本文可用的那些中， 牙石控制剂包括二碱或四碱金属焦磷酸盐， 如 Na4P2O7、 K4P2O7、 Na2K2P2O7、 Na2H2P2O7 和 K2H2P2O7 ； 长链多磷酸盐， 如六偏磷酸钠 ； 和环状磷酸盐， 如三偏 磷酸钠。在一些结构中， 多磷酸盐为 β 相焦磷酸钙， 如 White， Jr 的美国专利 6,241,974 所 公开的。在一些实施方案中， 薄膜包含的抗牙垢剂的水平为薄膜的约 15 至 20％重量。 本文可用的减气味剂包括硫沉淀剂。 这些硫沉淀剂包括金属盐， 如铜盐或锌盐。 这 些盐包括葡糖酸铜、 柠檬酸锌和葡糖酸锌。这些锌盐可组合使用或在薄膜包括的锌化合物 外还使用。在不同的实施方案中， 薄膜包含的硫沉淀剂的水平为薄膜的约 0.01％重量至约 30％重量、 薄膜的约 2％重量至约 2.5％重量或薄膜的约 10％重量至约 20％重量。
在 某 些 实 施 方 案 中， 薄 膜 和 / 或 口 腔 组 合 物 可 包 括 唾 液 刺 激 剂 (“增 味 剂 (succulent)” )。这些剂包括 Kleinberg 等的美国专利号 4,820,506 公开的那些。在某些 结构中， 唾液刺激剂可包括食品酸， 如柠檬酸、 乳酸、 苹果酸、 琥珀酸、 抗坏血酸、 己二酸、 富 马酸和酒石酸。在不同的实施方案中， 薄膜包含的唾液刺激剂的水平为薄膜的约 0.01％重 量至约 12％重量、 薄膜的约 1％重量至约 10％重量或薄膜的约 2.5％重量至约 6％重量。 在 一些实施方案中， 唾液刺激剂可用于改善口干。
在某些口腔护理实施方案中， 薄膜包含其它活性材料， 如抗菌剂， 如木兰花提取 物、 三氯生、 葡萄籽提取物、 麝香草酚、 水杨酸甲酯、 桉油精、 薄荷醇、 跳酸 (hop acid)、 氯化 鲸蜡基吡啶鎓 ( 包括 CPC/Zn 和 CPC+ 酶 ) 和地衣酸 ； 抗炎剂， 如呼吸清新剂 ( 例如， 葡糖酸 锌、 柠檬酸锌、 亚氯酸锌和 α 紫罗兰酮 ) ； 牙齿脱敏剂， 如硝酸钾、 脱敏聚合物和脱敏矿物 ； 抗炎剂， 如木兰花提取物、 乌索酸 ； 芦荟和酸果蔓提取物 ； 维生素， 如泛酰醇 (pantheon)、 棕榈酸视黄酯、 叶酸、 乙酸生育酚和维生素 A ； 草药或草药提取物， 如迷迭香、 牛至、 德国甘 菊、 椒薄荷、 鼠尾草、 没药 (orcommiphora and myrrha) ； 蛋白， 如乳蛋白， 酶， 如产生过氧化 物的酶、 淀粉酶、 牙斑破坏剂 ( 如木瓜蛋白酶 )、 葡糖淀粉酶、 葡萄糖氧化酶和 “下代 (next generation)” 酶； 增白剂， 如过氧化氢、 过氧化脲和磷酸盐 ； 药物， 如阿司匹林 ( 乙酰水杨 酸 )、 咖啡因和苯佐卡因 ； 益生菌 (probiotic) ； 研磨剂， 如二氧化硅 ( 包括高清洁二氧化 硅)； 防龋剂， 如亚锡盐 ( 例如， 氟化亚锡 ) 或氨基氟化物 ； 一氧化氮合成酶抑制剂， 如胍基 乙基二硫化物 ； 钙； 抗附着成分， 如聚乙烯膦酸 (polyumylphosphonic acid) ； 防腐剂， 如 Solbrol (Bayer Chemicals AG) ； 硅酮 ； 叶绿素化合物， 抗粘膜白斑剂， 如 β- 胡萝卜素 ； 抗
氧化剂， 如维生素 E ； 及其组合。在一些实施方案中， 薄膜包含此类活性材料的浓度为薄膜 的约 0.01％重量至约 30％重量、 薄膜的约 2％重量至约 25％重量或薄膜的约 10％重量至约 20％重量。
在某些实施方案中， 薄膜和 / 或口腔护理组合物包含防腐剂。防腐剂的加入量可 以为薄膜的约 0.001％重量至约 5％重量， 优选约 0.01％重量至约 1％重量。防腐剂的非限 制实例包括苯甲酸钠和山梨酸钾。
在某些实施方案中， 在洁齿剂或其它组合物中悬浮的薄膜基质中夹带锌化合物将 这些剂隔离开不与组合物中存在的反应性成分相互作用， 以便在生产和储存期间保持这些 剂和反应性组合物成分实质上分离， 同时随后在使用组合物时， 从薄膜基质释放。 隔离不仅 避免锌化合物和载体材料中存在的其它组分之间可能发生的不利反应， 而且避免锌化合物 的溶解和锌离子过早释放， 以及减小与使用锌化合物有关的涩味。
本发明的组合物包含其中夹带薄膜或片段的载体。如本文所指， “载体” 为其中可 夹带薄膜并适用于给予或施用于人或动物受试者 ( 将组合物给予或施用于该受试者 ) 的任 何材料或组合物。如本文所指， “夹带” 是指薄膜在载体中包埋或悬浮。在包含多个片段的 不同实施方案中， 这些片段可通过片段在载体中包埋、 悬浮、 分散或其它分布来夹带。在不 同的实施方案中， 片段实质上均匀地遍布载体分布。在其它实施方案中， 片段在载体中不 均匀地分布。在某些实施方案中， 多个薄膜片段的分布在载体内实质上各向同性。包括分 散或悬浮于载体的多个薄膜片段的洁齿剂组合物以商品名 Max Fresh 或 Max White 从 Colgate-Palmolive Company， New York， N.Y. 市售可得。
薄膜包括提供锌离子源的锌化合物。 已发现锌离子有助于牙龈炎、 牙斑、 过敏的减 轻， 和改善的呼吸益处。 然而， 很多锌化合物少量可溶， 因此必须以相对大量使用， 以提供有 效量的锌离子。 遗憾的是， 很多锌化合物也有令人不愉快的消费者涩感， 尤其在以相对高浓 度使用时。 本发明提供增加可溶锌的可用性的机制， 因此， 允许用较低浓度锌化合物取得相 同或更有益的效果。
在薄膜中存在锌化合物允许相对不溶性化合物加入洁齿剂中。 洁齿剂制剂中薄膜 的作用方法一般基于薄膜的粘膜粘合和随后薄膜在口中保持， 因为可推测锌的不溶性会限 制其在 1-2 分钟消费者刷牙期间的有用性。本发明发明人已发现， 锌化合物加入薄膜， 与多 糖和马来酸酐共聚物体系偶合， 显著改善锌的溶解性， 使锌的量能够增加到与目前销售的 柠檬酸锌制剂相称的水平， 该水平经临床证明具有防牙斑和抗牙龈炎效力。
优选的实施方案的口腔组合物包括在薄膜中的锌化合物， 该薄膜提供锌离子源。 锌化合物可以为锌与无机或有机反离子的可溶或少量可溶的化合物。实例包括锌的氟化 物、 氯化物、 氯氟化物、 乙酸盐、 六氟锆酸盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 葡糖酸盐、 柠檬酸盐、 乳酸 盐、 苹果酸盐、 氨基乙酸盐、 焦磷酸盐、 偏磷酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 碳酸盐和氧化物。优选锌 化合物为氧化锌， 并用作常规抗菌剂 ( 如三氯生 ) 的替代。
在薄膜中包括的锌化合物的量可从约 20％重量至约 60％重量变化， 优选约 25％ 重量至约 55％重量， 更优选约 30％重量至约 55％重量， 最优选约 50％重量。在口腔组合物 中包括的薄膜的量也可在约 0.1％重量至约 5.0％重量的任何地方变化， 更优选约 0.25％ 重量至约 3.0％重量， 最优选约 0.5％重量至约 2.0％重量。 因此， 在整个口腔组合物中利用 的锌化合物的量可以从基于组合物总重量约 0.5％重量至约 2.5％重量变化， 一般基于口腔护理组合物总重量约 1％重量至约 2％重量。
锌离子以有效量衍生于存在于洁齿剂组合物中的薄膜中的锌化合物。 锌离子的有 效量限定为至少 1000ppm 锌离子， 优选 2,000ppm 至 15,000ppm。更优选锌离子的存在量为 3,000ppm 至 13,000ppm， 甚至更优选 4,000ppm 至 10,000ppm。这是用于输送到牙齿表面的 组合物中存在的锌离子的总量。
作为锌离子源的适合锌化合物的实例为氧化锌、 硫酸锌、 氯化锌、 柠檬酸锌、 乳酸 锌、 葡糖酸锌、 苹果酸锌、 酒石酸锌、 碳酸锌、 磷酸锌和美国专利号 4,022,880 中所列的其它 盐。
锌化合物可使用在本领域已知的技术加入到薄膜中。例如， 锌化合物可用形成薄 膜的聚合物或聚合物混合物与添加剂 ( 如丙二醇、 聚山梨醇酯 80( 吐温 80)、 水、 食用香料、 着色剂等 ) 一起形成浆料， 将浆料干燥形成薄膜。制造薄膜的其它方法已知， 并描述于例如 美国专利号 6,669,929 和美国专利申请公布号 2003/0053962， 所述专利的公开内容全文通 过引用结合到本文中。优选锌化合物为氧化锌， 并以基于薄膜总重量约 50％重量的量存在 于干燥薄膜中。
实施方案的组合物可描述为包含两个相， 其中一相包含载体， 第二相包含前述薄 膜或片段。本文所用术语 “相” 表示在物理和材料科学中理解的物理相， 即， 其性质和组成 均匀的材料部分。然而， 本文所用的相可以是不连续的， 即， 相可包含多个分离的组分。例 如， 将相同组成的多个聚合物薄膜片段认为是包含单一相。 在一些实施方案中， 薄膜片段可 完全包埋在包含第一相的材料内， 或者完全或部分在第一相的表面上暴露。 例如， 如果组合 物为包含凝胶和薄膜片段两者的洁齿剂， 薄膜片段可完全由凝胶包围， 或部分或完全在凝 胶表面上暴露。在某些实施方案中， 组合物包含多于两相。这些多相组合物包括具有两种 载体的那些组合物， 除了本文所述薄膜片段外， 各个所述载体向组合物贡献一相。 其它多相 组合物包括具有单一载体和两种或更多种多个片段的那些组合物， 其中多个片段具有不同 的组成。
在不同的实施方案中， 载体为液体、 半固体或固体。 “液体” 可以为低或高粘度液 体。液体可以为在环境条件下感觉不到流的液体。例如， 皂 ( 如普通手皂 (hand soap) 条 ) 可认为是本文的液体。液体可以为触变性液体。本文所用 “半固体” 可以为凝胶、 胶体或粘 胶 (gum)。本文所用半固体和液体为基于粘度区分的流体 ： 半固体为高粘度流体， 而液体具 有较低粘度。在这两种类型流体之间没有明确的分界线。在某些实施方案中， 半固体可具 有高至数千 mPa·s 的粘度。在本文可用的那些中， 载体包括液体、 糊剂、 软膏剂和凝胶剂， 并且可以为透明、 半透明或不透明。
在某些实施方案中， 本发明的组合物为适用于给予口腔的口腔护理组合物。这些 组合物包括洁齿剂、 漱口剂、 牙科凝胶剂、 糖锭剂、 珠料、 粘胶、 口含条、 薄荷、 液体牙膏、 喷雾 剂、 涂抹胶 (paint-on gel)、 唇膏、 增白牙贴、 洁口条、 口嚼剂及其组合。本文公开的口腔护 理组合物可用于例如口腔预防、 增白、 牙斑预防或减轻、 牙龈炎预防或减轻、 牙石控制、 过敏 预防或减轻或口臭预防或减轻和污色预防。
载体的具体组合物优选取决于预期的组合物用途。在不同的实施方案中， 载体是 含水的， 包含约 5％至约 95％水， 或约 10％至约 70％水。在其它实施方案中， 载体实质上 不含水。在洁齿剂载体中， 水含量可以为约 5％至约 70％、 约 10％至约 50％或约 20％至约40％。 当水的存在引起薄膜碎解时， 特别优选经干燥的薄膜不含游离水， 其中水的量实质上 为 0％， 或可以忽略。
载体可包含多种材料的任何种类， 包括乳化剂、 增稠剂、 填充剂和防腐剂。在一些 实施方案中， 载体可包括功能或活性材料， 比如上面所述的那些。在一些实施方案中， 载体 包含与薄膜相同的功能材料。
在一个实施方案中， 载体适合用作洁齿剂。在一些实施方案中， 载体包含湿润剂， 如甘油、 山梨糖醇或烷二醇 ( 如， 聚乙二醇或丙二醇 )。在一些结构中， 载体包含的湿润剂 水平为组合物的约 10％重量至约 80％重量或约 20％重量至约 60％重量。在本文可用的 那些中， 载体组合物公开于 Garlick， Jr. 等的美国专利 5,695,746 人和 Mei-King Ng 等的 4,839,157。
在不同的洁齿剂实施方案中， 载体包含增稠剂、 胶凝剂或其组合。 本文可用的增稠 剂或胶凝剂包括无机、 天然或合成增稠剂或胶凝剂。在一些结构中， 载体包含的增稠剂和 胶凝剂的总水平为组合物的约 0.10％重量至约 15％重量或约 0.4％重量至约 10％重量总 量。本文可用的增稠剂和胶凝剂的实例包括无机增稠二氧化硅， 如无定形二氧化硅， 例如 Zeodent 165(Huber Corporation) ； 爱尔兰藓 ； ι- 角叉菜胶 ； 黄蓍胶 ； 或聚乙烯基吡咯烷 酮。 在某些实施方案中， 载体包含抛光剂， 如二氧化硅、 煅烧氧化铝、 碳酸氢钠、 碳酸钙、 磷酸 二钙或焦磷酸钙。在不同的实施方案中， 载体可以为视觉清洁组合物。
在包含视觉清洁载体的不同洁齿剂实施方案中， 组合物包含至少一种抛光剂。在 本文可用的那些中， 抛光剂包括胶态二氧化硅， 例如 Zeodent 115(Huber Corporation) 和 碱金属铝硅酸盐复合物 ( 例如， 包含氧化铝的二氧化硅 )。在一些结构中， 抛光剂的折射率 可接近于和水和 / 或湿润剂组合的胶凝剂。在不同的实施方案中， 载体包含的抛光剂的水 平为组合物的约 5％重量至约 70％重量。
在某些洁齿剂中， 载体包含表面活性剂或表面活性剂的混合物。在本文可用的那 些中， 表面活性剂包括至少一种高级脂肪酸单甘油酯单硫酸酯的水溶性盐， 如氢化椰子油 脂肪酸的单硫酸单甘油酯的钠盐 ； 椰油酰胺基丙基甜菜碱 ； 高级烷基硫酸酯， 如月桂基硫 酸钠 ； 烷基芳基磺酸盐， 如十二烷基苯磺酸钠 ； 高级烷基磺基乙酸盐 ； 月桂基磺基乙酸钠 ； 1， 2- 二羟基丙磺酸盐的高级脂肪酸酯 ； 和低级脂族氨基羧酸的实质上饱和的高级脂族酰 基酰胺， 如在脂肪酸、 烷基或酰基中具有 12 至 16 个碳的那些 ； 及其混合物。酰胺可以为例 如 N- 月桂酰基肌氨酸， 和 N- 月桂酰基、 N- 肉豆蔻酰基或 N- 棕榈酰基肌氨酸的钠、 钾和乙 醇胺盐。 在不同的实施方案中， 载体包含的表面活性剂的水平为组合物的约 0.3％重量至约 5％重量或约 0.5％重量至约 3％重量。
本发明也提供制备洁齿剂载体的方法。在一个实施方案中， 将水和至少一种湿润 剂在常规混合机中分散， 直至形成第一均匀凝胶相。将抛光剂加入第一均匀凝胶相。将第 一均匀凝胶相和抛光剂混合， 直至形成第二均匀凝胶相。 将增稠剂、 食用香料和表面活性剂 加入第二均匀凝胶相。将这些成分在约 20 至 100mmHg 真空下高速混合。
本发明的组合物优选在一般储存条件下稳定。如本文所指， “稳定” 是指对一种、 优 选所有组合物属性 ( 如， 组合物的外观、 味道、 流变性和化学组成 ) 缺乏显著不利影响。优 选本组合物的稳定性包括组合物中薄膜 ( 包括片段， 若有的话 ) 的组成和物理稳定性。在 不同的实施方案中， 包含薄膜的组合物在环境温度储存至少约两年稳定。然而， 应了解， 在一些实施方案中， 在其它情况下稳定的薄膜可在使用期间 ( 如上讨论 ) 碎解， 例如在使用洁 齿剂组合物刷牙期间。
在某些实施方案中， 除了本文所述薄膜片段外， 组合物可包含两种或更多种载体， 各载体向组合物贡献一相。这些组合物可对渗色稳定。例如， 组合物可包括薄膜片段和条 纹状洁齿剂， 如 Wong 等的美国专利 6,315,986 所公开的。在某些实施方案中， 薄膜片段可 以是和条纹不同的颜色用于增强美感吸引力。
本发明发明人已发现， 在使用薄膜中含有的锌化合物时， 增加整个组合物中薄膜 的量 ( 即， 约 0.5％重量至约 2.0％重量 ) 不增加可溶锌的量。例如， 以基于组合物总重量 约 0.5％重量的量存在的含有约 50％重量锌的薄膜提供约 0.07％可溶锌。以类似方式， 以 基于组合物总重量约 2.0％重量的量存在的含有约 50％重量锌的薄膜也提供约 0.07％可 溶锌。本发明发明人非常意外地发现， 使用多糖和马来酸酐共聚物的组合连同含锌薄膜提 供的可溶锌的量增加到差不多 6 倍。
包括锌化合物 ( 未包括在薄膜内 )、 三氯生和多糖的组合物描述于例如 2009 年 4 月 2 日提交的标题为 “Dentifrice Composition” 的 PCT 申请号 PCT/US09/39268， 其公开内 容全文通过引用结合到本文中。
马来酸酐共聚物优选为 Gantrez 聚合物。这些聚合物以前已作为抗菌增强剂 描述。一类特别优选的抗菌增强剂包括马来酸酐或酸与另一种可聚合乙烯式不饱和单 体 的 1 ∶ 4 至 4 ∶ 1 共 聚 物。 例 如， 一 种 典 型 的 马 来 酸 酐 共 聚 物 包 括 具 有 30,000 至 约 5,000,000g/mol 或 30,000 至 500,000g/mol 范 围 的 分 子 量 (“M.W.” ) 的 甲 基· 乙 烯基醚 / 马来酸酐共聚物。这些共聚物例如以 ISP Corporation 的商标 Gantrez( 包括 Gantrez AN139(M.W.500,000g/mol)、 AN 119(M.W.250,000g/mol) 和 Gantrez S-97 医药级 (M.W.700,000g/mol)) 市售可得。 在一个优选的实施方案中， 马来酸酐共聚物一般包含具有 30,000 至约 1,000,000g/mol 范围的分子量的甲基·乙烯基醚 / 马来酸酐共聚物。
在使用马来酸酐共聚物 ( 如 Gantrez 聚合物 ) 时， 锌阳离子倾向于与洁齿剂制剂 中可能存在的某些增稠剂 ( 如多糖 ) 反应， 具体地讲， 作为水胶体存在并且具有高浓度的可 用于通过交联和锌阳离子反应的基团 ( 如羧酸基 ) 的这些增稠剂。这些反应倾向于在马来 酸酐共聚物和例如洁齿剂组合物中作为增稠剂存在的任何纤维素聚合物之间形成离子桥。 由这种相互作用在大体积制剂 (bulk formula) 中产生高得难以接受的粘度。
然而， 本发明发明人已发现， 将具有低浓度反应基团 ( 例如， 羧酸基 ) 的增稠剂 ( 例如， 黄原胶 ) 作为唯一增稠剂或作为多种增稠剂之一用于马来酸酐共聚物体系， 为锌离 子和马来酸酐共聚物之间的化学相互作用提供较少部位。 这又允许加入比使用其它增稠体 系 ( 例如基于羧甲基纤维素 (CMC) 或 CMC/ 角叉菜胶制剂 ) 可能的更高的锌盐 ( 例如氧化 锌或柠檬酸锌 ) 的水平， 而没有难以接受的粘度增加。
根据本发明的优选实施方案， 可配制包含夹带锌化合物的薄膜的洁齿剂， 以提供 具有不同且互补的作用方法的两种活性剂， 这可通过使用完全或部分包括黄原胶的洁齿剂 粘胶体系来实现。洁齿剂可利用高锌活性剂水平， 例如， 通过以基于组合物重量 1 至 2 ％ 重量的相对高的水平使用氧化锌， 而没有因难以接受的粘度增加对产品美感造成的不利影 响。针对牙斑和牙龈炎使用的柠檬酸锌的特别优选量为基于组合物重量 2％重量。
不希望受任何操作理论限制， 本发明发明人相信， 当某些水胶体也存在于组合物时， 锌阳离子和马来酸酐共聚物体系之间的任何相容性显著降低。这是由于马来酸酐共聚 物和水胶体之间发生的由锌阳离子的二价阳离子性质促进的离子桥连。 由于沿着主链的经 取代的基团的量和性质， 羧甲基纤维素 (CMC)( 它是用作增稠剂的此类水胶体 ) 尤其倾向于 此键合。为了在三氯生和马来酸酐共聚物 ( 如 Gantrez 产品 ) 存在下使用锌， 优选去除或 限制此反应。
CMC 和黄原胶两者均沿着其主链含有羧酸基。虽然两种材料均为荷电多糖， 但 沿着主链的荷电羧酸基的密度极大不同， CMC 的比黄原胶高得多。例如， 一种已知的市售 CMC-CMC 2000S( 购自 CPKelco)) 具有～ 0.9 个羧酸基 / 糖残基的取代度。比较起来， 黄原 胶具有＜ 0.4 个羧酸基 / 糖残基的取代度。与链相关的羧酸基数目对含有二价离子 ( 如， Zn2+) 的混合物的流变性质是重要的， 这是因为这些离子与羧酸基络合形成离子交联或桥， 而锌离子交联到两个相对的羧酸基。
这些键可不仅由 CMC 上见到的羧酸基形成， 而且可由其它增稠剂 ( 如， i- 角叉菜 胶 ) 中见到的硫酸基形成。这些键可导致链的链间结合和大网络的形成， 这些可作用于显 著增大聚合物物种的粘度或溶解度。
在某种程度上， 本发明发明人已发现， 用黄原胶代替洁齿剂中的 CMC 可减少可用 于形成网络的离子键的数目， 这又导致制剂粘度 ( 表现为组合物稠度 (thickness)) 减小， 同时保持加入 CMC 粘胶体系的洁齿剂的类似流变性质。或者， 在另一个实施方案中， 使用羟 乙基纤维素 (HEC)( 无电荷水溶性纤维素衍生物 ) 可消除用于离子桥连的所有可能性， 并且 2+ 可制备可比稠度的洁齿剂制剂， 不考虑 Zn 阳离子的存在。 在某些实施方案中， 多糖增稠剂沿着多糖主链具有最多 0.5 个荷电基团 / 糖残基 单元。更多信息参见 2009 年 4 月 2 日提交的 PCT 申请号 PCT/US2009/039268， 所述申请通 过引用结合到本文中。
因此， 可用于本文所述实施方案的多糖优选包含黄原胶和羟乙基纤维素至少之 一。多糖增稠剂一般由黄原胶和羟乙基纤维素至少之一组成。优选多糖增稠剂由黄原胶组 成， 黄原胶的存在量为基于组合物重量的 0.1 至 1.5％重量， 优选组合物的 0.5 至 1％重量。
洁齿剂组合物常规包括为洁齿剂提供所需流变性质的增稠剂， 以便洁齿剂能够经 一段时间储存在分发容器中， 随后由使用者从其可靠地分发。 洁齿剂优选应具有合适粘度， 这不仅是为了分发， 而且是了为在刷牙期间在口内呈现可接受的稠度 (consistency)。 典型 的增稠剂包括改性纤维素， 如羧甲基纤维素 (CMC) 和其它多糖或粘胶组分。
多糖增稠剂可包含黄原胶和羟乙基纤维素至少之一。 多糖增稠剂一般由黄原胶和 羟乙基纤维素至少之一组成。优选多糖增稠剂由黄原胶组成， 黄原胶的存在量为以基于组 合物重量的 0.1 至 1.5％重量， 优选组合物的 0.5 至 1％重量。然而， 可存在较少量另外的 增稠剂， 例如角叉菜胶、 黄蓍胶、 淀粉、 聚乙烯基吡咯烷酮、 羟乙基丙基纤维素、 羟丁基甲基 纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素钠 (CMC 钠 ) 和胶态二氧化硅。在 一个实施方案中， 增稠剂浓度范围为基于组合物重量的 0.1％重量至 5％重量。在另一个实 施方案中， 增稠剂浓度范围为基于组合物重量的 0.5％重量至 2％重量。
在某些实施方案中， 口腔护理组合物中多糖增稠剂 / 马来酸酐共聚物的量为 0.5％重量至 5％重量。
在一些实施方案中， 在载体中也包含焦磷酸盐材料。焦磷酸盐材料可以为焦磷酸
钠或焦磷酸四钠材料 (TSPP)。
本发明发明人已发现， 多糖增稠剂和马来酸酐共聚物体系的组合意外且显著地增 加薄膜中存在的锌的溶解度。这允许使用不产生有消费者涩感问题的量的锌源， 同时提供 增加的治疗和清新呼吸益处。也相信， 相对惰性的多糖增稠剂和马来酸酐共聚物体系不在 一般产品保存期限 / 使用期间破坏产品中含锌薄膜的稳定性。
实施方案也提供制备包含在载体中夹带的薄膜的组合物的方法。 在不同的实施方 案中， 将多个片段与载体组合。在一些结构中， 可将载体和多个薄膜片段混合。在一些结构 中， 混合可包含缓慢搅拌。 在一个优选的实施方案中， 制备包含其中分布多个薄片状片段的 载体的组合物的方法包括 ：
(a) 提供包含多糖增稠剂和马来酸酐共聚物的载体 ；
(b) 将含有锌化合物的薄膜的薄片状片段加入载体， 以形成混合物 ； 和
(c) 使混合物均化。
本文所用术语 “均化” 是指片段和载体的混合， 以达到载体中片段的实质上均匀的 分布。然而， 应注意到， 所得组合物仍保持双相组成特征。均化可用多种常规均化器的任何 一种进行。 在另一种方法中， 将薄膜加入载体的组分 ( 例如， 加入洁齿剂的湿润剂 )。 然后， 可 制备载体的其余部分， 然后将薄膜的混合物加入载体。
本文所述某些实施方案也提供将锌化合物给予人或动物受试者的方法。 如本文所 指， “给予” 是指由其将组合物施用于或给予受试者的任何方法。在不同的实施方案中， 给药 为局部给药， 其中将组合物施用于受试者的外部表面上， 例如施用于口腔的表面 ( 例如， 牙 齿、 齿龈和舌 )。当然， 给药的具体途径和方法取决于组合物的预期用途。
在不同的实施方案中， 本发明提供将功能材料给予对其有需要的人或动物受试者 的方法， 所述方法包括将包含在载体中夹带的薄膜的组合物局部施用于所述受试者， 其中 所述薄膜包含功能材料。 在一个实施方案中， 该方法另外包含在局部施用薄膜后破坏薄膜。 此破坏可通过多种方法的任何一种完成， 包括化学和 / 或机械方法。化学方法包括， 通过与 给药部位存在的水或材料 ( 例如， 口腔护理应用中的唾液 ) 接触使薄膜降解。物理方法包 括在使用 ( 例如， 洁齿剂应用中的刷牙 ) 期间通过向组合物施加物理能量而产生的搅拌、 研 磨和剪切力。
在不同的实施方案中， 本发明提供治疗口腔护理疾病的方法。如本文所指， “口腔 护理疾病” 为可通过将组合物给予口腔而预防或治疗的病症或疾病， 包括牙齿、 口腔粘膜、 齿龈和舌的病症或疾病。这些疾病包括龋齿、 牙龈炎、 牙周炎和化妆疾病如发黄和恶臭。
可参考以下非限制实施例进一步理解本文所述的实施方案。
实施例 1
本实施例在表 1 中说明， 改变含有相同量的锌化合物 (50％重量 ) 的薄膜的量如何 不增加可用的可溶锌的量。
根据美国专利号 6,669,929 和美国专利申请公布号 2003/0053962 中概述的程序 制备薄膜， 其中薄膜含有基于干重 50％重量的氧化锌。如 2009 年 5 月 26 日提交的标题为 “Higher Loading Zinc-Containing Films” 的美国临时专利申请号 61/181,124( 代理人 档案号 8856-00-OC) 所述， 可制备含有 50％重量氧化锌的薄膜， 所述申请的公开内容全文
通过引用结合到本文中。以下再现从申请号 61/181,124 制备 50％重量氧化锌的配方和程 序。
配方
通过将去离子水加热到约 80℃制备浆料。将约一半配方量的水加入烧杯。下一 步， 加入 HPMC E5， 并用顶置式混合器混合， 直到聚合物湿润。然后加入 HPMC E50， 并将浆料 混合 20 分钟， 间歇性刮擦烧杯壁以保证聚合物加入。然后连同余量的水加入 ZnO 粉末。在 混合 15 分钟后， 加入丙二醇和聚山梨醇酯 80。在另外 20 分钟混合后， 浆料完成。通过用 TM 去除浆料中的气泡。然后使薄膜流延并 SpeedMixer DAC 150FVZ 在 1800rpm 混合 5 分钟， 干燥， 如美国专利号 6,669,929 所述。
然 后 将 薄 膜 加 入 称 为 Max Fresh 的 市 售 洁 齿 剂， 从 Colgate-Palmolive Company， New York， NY 购得。下表中列出的产品为具有不同量薄膜的 Max Fresh 产品 ( 各 薄膜含有 50％重量氧化锌 )， 或含有 1.0％重量氧化锌粉末的 Max Fresh。
表1
产品 0.5％薄膜 (50％ Zn) 1.0％薄膜 (50％ Zn) 2.0％薄膜 (50％ Zn) 1.0％氧化锌粉末
可溶锌 0.07％ 0.06％ 0.07％ 0.07％ 总锌 0.16％ 0.41％ 0.92％ 0.71％该表显示， 可溶锌水平不呈现剂量响应 ( 即， 更大的薄膜水平不增加洁齿剂中的 可溶锌水平 )。另外， 该表显示， 与直接加入洁齿剂制剂而不包含在薄膜中的相当量的氧化锌粉末相比， 含有氧化锌的薄膜不提供不同的可溶锌水平。
实施例 2
本实施例说明， 加入黄原胶 /Gantrez 聚合物体系 ( 具有和不具有焦磷酸四钠 (TSPP)) 如何相对于上表 1 所示的那些显著增加可溶锌水平。MaxFresh 洁齿剂基质的载体 部分中使用的黄原胶 /Gantrez 聚合物的量为约 1.95％重量。
表2
产品 2.0％薄膜 (50％氧化锌 )， 不具有 TSPP 2.0％薄膜 (50％氧化锌 )， 具有 TSPP
可溶锌 0.30％ 0.23％ 总锌 1.00％ 0.90％如表 2 中所示， 使用黄原胶 /Gantrez 聚合物体系使可溶锌的量从约 0.07％增加到 约 0.30％或 0.23％， 假定采用大约相同的总锌量。这相当于可用的可溶锌的量增加到差不 多 4 倍。
实施例 3
本实施例在表 3 中说明含有氧化锌的薄膜 ( 各含 50％重量氧化锌 ) 连同不同浓 度的黄原胶 /Gantrez 聚合物体系 ( 在表 3 中称为 “Gantrez” ) 以及 TSPP 的使用的不同组 合。
表3
薄膜浓度 2 2 2 2 2 2 1 0.5 1 0.5 Gantrez 浓度 1.95 1.95 1.5 1 1.5 1 1.95 1.95 1.95 1.95 TSPP 是 否 是 是 否 否 是 是 否 否 可溶锌 0.30％ 0.23％ 0.24％ 0.18％ 0.17％ 0.15％ 0.22％ 0.14％ 0.16％ 0.12％18102448425 A CN 102448448说2 0明书是 0.06％17/17 页响应表面分析显示， 薄膜浓度和 Gantrez 浓度两者均是决定可溶锌值的因素， 几 乎没有或者没有显著相互作用关系。表 3 显示， 关于可溶锌， 和没有聚合物体系的 2％薄膜 ( 表 3 中的底部比较值 ) 相比， 利用黄原胶 /Gantrez 聚合物体系的 1％或甚至 0.5％薄膜可 提供更大的锌的可用性。实际上， 从不利用聚合物体系时的 0.05％可溶锌到利用聚合物体 系时的 0.30％可溶锌， 黄原胶 /Grantrez 聚合物体系提供的可用的锌增加到差不多 6 倍。
本文所述实施例和其它实施方案为示例性， 在描述本发明的组合物和方法的完全 范围中不旨在为限制性。 在本发明的范围内可作出具体实施方案、 材料、 组合物和方法的等 价改变、 修改和变化， 而结果实质上类似。
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