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1、(10)申请公布号 CN 102429904 A (43)申请公布日 2012.05.02 CN 102429904 A *CN102429904A* (21)申请号 201110373984.4 (22)申请日 2011.11.14 A61K 31/4196(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (71)申请人 周元铎 地址 224247 江苏省东台市头灶镇徐灶二组 (72)发明人 陈俊骥 周元铎 仲伟荣 吕广祥 (54) 发明名称 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇在制备蚕药中的应用 (57)。
2、 摘要 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑-1-基)-己-2-醇在制备防治家蚕病药中的应 用。 所述的家蚕病为家蚕真菌病， 该家蚕真菌病为 家蚕各种僵病和曲霉病。所制得的药剂一般为溶 液剂型， 药剂的作用浓度在 50ppm 200ppm。本 应用开拓了 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇在蚕药领域的新应 用， 对家蚕真菌病的防治效果佳， 填补了没有家蚕 抗真菌药物的空白。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 。
3、说明书 6 页 附图 1 页 CN 102429905 A1/1 页 2 1.(RS)-2-(2， 4-二氯苯基)-1-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)-己-2-醇在制备防治家蚕病 药中的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的应用， 其特征在于， 所述的家蚕病为真菌病。 3. 根据权利要求 2 所述的应用， 其特征在于， 所述的真菌病为僵病。 4. 根据权利要求 2 所述的应用， 其特征在于， 所述的真菌病为曲霉病。 5. 根 据 权 利 要 求 1、 2、 3 或 4 所 述 的 应 用， 其 特 征 在 于， (RS)-2-(2， 4- 二 氯 苯 基)-1-(1H-1， 2， 4-。
4、三唑-1-基)-己-2-醇所制备的药剂是药剂学中所述的任何一种剂型。 6. 根据权利要求 5 所述的应用， 其特征在于， (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇所制备的药剂是溶液剂。 7. 根据权利要求 1、 2、 3 或 4 所述的应用， 其特征在于， 在应用过程中， (RS)-2-(2， 4- 二 氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇的浓度为 50ppm 200ppm。 8. 根据权利要求 7 所述的应用， 其特征在于， 在应用过程中， (RS)-2-(2， 4- 二氯苯 基。
5、 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇的浓度为 100ppm。 权 利 要 求 书 CN 102429904 A CN 102429905 A1/6 页 3 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇在制备蚕药中的应用 技术领域 0001 本发明 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇的用途， 尤其涉及 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇在制备。
6、蚕药中 的用途 ； 属于兽药领域蚕药序列。 背景技术 0002 家蚕真菌病被农业部列为动物二类疫病， 其危害一直困扰着养蚕业， 往往造成重 大损失， 是当前养蚕业影响产量和茧质的主要病害之一。 多年来， 人们研制了多种蚕用消毒 剂， 通过加强蚕室蚕具消毒、 蚕体蚕座消毒、 桑叶叶面消毒、 改善饲养管理等综合措施预防， 虽有成效， 但总不满意， 迄今蚕用抗真菌药还是空白。 因此， 寻找能防治家蚕真菌病的药物， 十分重要。 0003 家蚕真菌病的发生需要一定的湿度， 所以在多湿季节和多湿地区发病较重， 而家 蚕的给药途径单一， 仅有药物溶于水喷洒桑叶给蚕添食一法， 可是给蚕吃水叶又增加了蚕 座湿度。
7、， 诱发或加重病情。如果某种抗真菌药能经皮吸收， 可以有新的给药途径， 不吃水叶 进行体喷， 但是溶于水后体喷也增加蚕座湿度， 同样不利于真菌病的防治。 常用蚕体蚕座消 毒剂， 仅能杀灭环境中的病原， 对已侵入蚕体的病原无能为力。 且常用消毒剂不能以原药直 接蚕用， 必须与陶土或石灰粉等混合后才能用于蚕体蚕座消毒， 如果将抗菌药与其混合， 可 是在与陶土或石灰的混合中能否保持稳定又是个问题。其实， 能够抗真菌的药物还是很多 的， 它们在医药、 兽药、 农药方面有广泛的应用。 多年来， 蚕药工作者试图将它们引用于防治 家蚕真菌病， 但是， 由于对家蚕生长发育的不良影响、 疗效 不显著、 对产量、。
8、 茧质、 丝质的不 良影响等问题制约， 尚未取得成功， 因此， 蚕用抗菌药迄今还是空白。 0004 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇通用名为己唑 醇， 分子式 ： C14H17Cl2N3O， 属唑类杀菌剂， 甾醇脱甲基化抑制剂， 对真菌尤其是担子菌门和子 囊菌门引起的病害有广谱性的保护和治疗作用。 破坏和阻止病菌的细胞膜重要组成成分麦 角甾醇的生物合成， 导致细胞膜不能形成， 使病菌死亡。具有内吸、 预防和治疗活性。虽然 在农药上已经应用， 但是应用于蚕药尚无先例。 发明内容 0005 本 发 明 的 目 的 在 于。
9、 提 供 (RS)-2-(2， 4- 二 氯 苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇的新用途， 即在防治家蚕病中的新应用。 0006 实 际 上，本 发 明 涉 及 (RS)-2-(2， 4- 二 氯 苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇在制备防治家蚕病药中的应用。 0007 尤其涉及 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇在制 备防治家蚕真菌病药中的应用， 更具体的说所述的蚕真菌性病为各类僵病和曲霉病。 0008 在上述用 (RS)。
10、-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇制备 说 明 书 CN 102429904 A CN 102429905 A2/6 页 4 的药剂可以是任何一种药剂学中所述的剂型。作为优选， 所述的药剂为溶液剂。 0009 在 上 述 的 应 用 过 程 中， (RS)-2-(2， 4- 二 氯 苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇 的 浓 度 为 50ppm 200ppm。 作 为 优 选， (RS)-2-(2， 4- 二 氯 苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 。
11、己 -2- 醇的浓度为 100ppm。 0010 为了更好的理解本发明的实质， 下面将按照国家新蚕药研制的相关规定， 用 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇的试验结果来说明其 在制备蚕药中的新用途。同样用来说明在本发明的应用过程中 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇使用剂量的不同对蚕病的的治疗效果也有所区 别。 0011 1、 抑菌试验效果 0012 培养基配置 ： 普通蛋白胨真菌液体培养基， 250ml 三角锥瓶， 每瓶分装 100ml， 。
12、常规 高温灭菌后待用 ； 0013 白僵菌液体菌种配置 ： 挑取白僵菌分生孢子， 置于液体培养基中， 摇床 26， 150 转 / 分， 4 天后， 液体培养基呈混沌状， 停止培养作为母液 ； 0014 每瓶液体真菌培养基加入白僵菌液体菌种 200l， 按每瓶体积， 分别加入终浓度 为 10g/ml、 20g/ml、 40g/ml、 80g/ml(RS)-2-(2， 4- 二 氯 苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇的同时， 设置空白对照， 26， 150 转 / 分， 6 天后观察。结果见下表 ： 0015 0016 从表中可以看出， 当液体培养。
13、基中终浓度达到 40g/ml， 可明显抑制白僵菌的发 育， 当终浓度达到 80g/ml， 白僵菌不能发育。 0017 2、 体喷治疗试验效果 0018 5 龄起蚕， 白僵分生孢子悬浊液药棉涂抹家蚕表皮， 感染家蚕， 分别间隔 0 小时、 24 小时、 48小时用300g/ml(RS)-2-(2， 4-二氯苯基)-1-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)-己-2-醇 溶液兑水体喷， 设防僵粉、 不用药对照、 每天处理一次， 正常饲养， 6天后观察。 结果见下表 ： 0019 0020 3、 内服治疗试验效果 0021 白僵菌液体菌种摇制， 取新鲜液体菌种， 创伤感染起蚕后即开始用药， 将 (R。
14、S)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇溶液兑水， 喷湿桑 叶添 说 明 书 CN 102429904 A CN 102429905 A3/6 页 5 食， 每天一次， 饲养 7 天， 调查发病率。结果见下表 ： 0022 0023 4、 药剂配石灰撒药试验效果 ： 0024 将 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇溶液按此例 加在烊生石灰的水中， 配成含药石灰粉， 现配现用， 进行蚕体蚕座消毒给药， 每天中午撒一 次后给桑。饲养 7 天， 调查发病率。结。
15、果见下表 ： 0025 说 明 书 CN 102429904 A CN 102429905 A4/6 页 6 0026 5、 对家蚕的安全试验结果 0027 给家蚕添食 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇溶 液， 以设定给药剂量的一倍、 三倍、 五倍量进行试验， 分成高、 中、 低、 对照四个组， 每斤配好 的药液拌 10 斤桑叶。从三龄开始， 隔日一次， 三龄添食二次， 四龄添食二次， 五龄每天一次 共六次， 起蚕第一次饷食即添食， 其它在早晨添食， 以后与空白对照区相同饲养。饲养至上 簇， 调查生长以育、 病情、 。
16、分析产量、 茧质、 丝质。 0028 经观察三龄第一次添食时高浓度组有短时拒食现象。三个试验组都没有发现僵 病， 对照组有几条僵病蚕。高浓度组下茧较多。 0029 产量结果如下表 ： 0030 0031 对上茧进行仪检， 结果如下表 ： 0032 项目 高浓度组 中浓度组 低浓度组 对照组 50 克茧粒数 31 32 30 33 茧层量 (g) 10.6 10.7 10.2 10.5 干壳量 (g) 9.2 9.3 8.9 9.15 0033 随机取10粒上茧留样观察， 8月11日见蛾， 试验区发蛾较少， 12日有所增加， 13剪 开茧观察， 结果如下表 ： 0034 项目 高浓度组 中浓度组。
17、 低浓度组 对照组 第一天出蛾 1 2 0 8 第二天出蛾 1 2 7 1 羽化未破茧 3 2 2 1 未羽化 5 4 1 0035 经试缫， 丝质情况没有明显差异， 结果如下表 ； 0036 说 明 书 CN 102429904 A CN 102429905 A5/6 页 7 0037 从 上 述 试 验 中 可 以 看 出， (RS)-2-(2， 4- 二 氯 苯 基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇对家蚕真菌有抑制作用， 其作用浓度在 40 80g/ml 之间。兑水体 喷、 兑水拌桑叶添食、 兑水烊石灰体洒三种给药方式均有治疗效果， 在白僵菌创伤。
18、感染的方 式下， 以配合石灰使用效果最好， 治疗率高达 95以上， 完全可以满足生产上防治家蚕真病 的需要。 且对家蚕安全， 按推荐浓度使用， 对家蚕的生长发育、 产量、 茧质、 丝质无不良影响。 附图说明 0038 图 1 是本发明制备 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三 唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇溶液剂的工艺流程图。 具体实施方式 0039 下面结合具体实施例来进一步说明本发明， 但本发明的内容完全不限于此。在下 述实施例中 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇购自具。
19、于合 法生产权的制药厂， 其质量符合国家的相关标准， 含 C14H17Cl2N3O 不得少于 96.0。 0040 实施例 1 ： (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇溶液 剂的制备 0041 原药 800g 0042 溶剂加至 10000ml 0043 分成 5000 支 ( 每支 2ml) 0044 采用常规溶液药剂的方法来制备， 制备的工艺流程图如图1所示。 处方及依据 ： 经 反复试验证实， (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇 ( 己 唑。
20、 醇)对家蚕真菌病的预防和治疗的最佳浓度为100ppm。 经测算， 每支安瓿瓶装2ml药液， 可 配 1kg 生石灰， 这样便于蚕农使用。 0045 实施例 2 ： (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇乳油 的制备 0046 称取 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇原药 8kg， 乳化剂 10kg， 溶剂加至 100 升， 搅拌均匀， 分装成 40ml/ 瓶。使用时正好每瓶配 20kg( 市售 生石灰精一袋 )。 0047 实施例 3 ： (RS。
21、)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇悬浮 剂的制备 0048 称取 (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 )- 己 -2- 醇原药 8kg， 说 明 书 CN 102429904 A CN 102429905 A6/6 页 8 与合适助剂、 水混合至 100 升， 采用常规方法球磨， 分装成 40ml/ 瓶。使用时正好每瓶配 20kg( 市售生石灰精一袋 )。 0049 实施例 4 ： (RS)-2-(2， 4- 二氯苯基 )-1-(1H-1， 2， 4- 三唑 -1- 基 。
22、)- 己 -2- 醇胶囊 剂的制备 0050 称取(RS)-2-(2， 4-二氯苯基)-1-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)-己-2-醇原药1320g， 分装成 2# 胶囊 10000 粒 ( 每粒 132mg) 0051 采用现有制备胶囊药剂的方法来制备 ； 处方及依据 ： 经反复试验证实， (RS)-2-(2， 4-二氯苯基)-1-(1H-1， 2， 4-三唑-1-基)-己-2-醇对家蚕真菌病的治疗浓度 为 100ppm。经测算， 2# 胶囊装 132mg 药粉， 正好每粒胶囊兑 320ml 的水， 烊 1kg 生石灰。使 用时折开胶囊， 倒尽药粉， 用高度白酒溶解药粉， 然后兑水烊。
23、石灰， 进行蚕体蚕座撒洒， 这样 也便于蚕农使用。 0052 实施例 5 ： 己唑醇的主要合成方法即以间二氯苯为原料， 酰化反应制得 2， 4- 二氯 苯基丁基酮， 再与碘甲烷、 二甲基亚砜反应， 得到 2- 丁基 -2-(2.4- 二氯苯基 ) 环氧乙烷， 在 氯化钠存在下， 再与 1， 2， 4- 三唑反应， 即制得己唑醇。 0053 备注 ： 室温(40以下)至少9个月内不分解， 酸、 碱性(pH5.79) 水溶液中30d 内稳定， PH7 水溶液中紫外线照射下 10d 内稳定。 0054 本发明中己唑醇可以通过市购的方式获得。 0055 本发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。 本发明所属技术 领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式 替代， 但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。 0056 尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实例， 但是对本领域熟练技 术人员来说， 只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。 说 明 书 CN 102429904 A CN 102429905 A1/1 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 102429904 A 。