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1、(10)申请公布号 CN 102438657 A (43)申请公布日 2012.05.02 CN 102438657 A *CN102438657A* (21)申请号 201080021587.4 (22)申请日 2010.03.23 61/163,565 2009.03.26 US A61K 47/48(2006.01) (71)申请人 沃萨乌整形外科公司 地址 美国印第安纳州 (72)发明人 约希罗伊 维克托凯利 罗杰E哈灵顿 (74)专利代理机构 中原信达知识产权代理有限 责任公司 11219 代理人 刘慧 杨青 (54) 发明名称 鉴别定向药物递送组合物的潜在组分的方法 (57) 摘要。
2、 本发明提供了制备用于优先分配活性剂到损 伤部位的组合物的方法。这样的组合物可以包含 具有亲水性质的聚合物和一种或多种活性剂， 例 如包含亲水性金属离子的化合物。因为特别选择 递送配体和活性剂， 所以它们之间的相互作用主 要是离子性质的。也公开了鉴别这样的组合物的 适当组分的方法。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.11.17 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/028224 2010.03.23 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/111212 EN 2010.09.30 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (1。
3、2)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 按照条约第19条修改的权利要求书 1 页 CN 102438665 A1/1 页 2 1. 制备用于优先分配活性剂的组合物的方法， 所述方法包括 ： 制备包含递送配体和一种或多种活性剂的溶液 ； 使溶液经历一种或多种条件以引起溶液中的相分离 ； 和 分离包含递送配体 - 活性剂复合物的相。 2.权利要求1的方法， 其中分离的相具有浓度超过阈浓度的递送配体-活性剂复合物。 3. 权利要求 1 的方法， 其中选择递送配体和至少一种活性剂， 使得它们之间的相互作 用主要是离子性质的。 4. 权利要求 1 的方法， 其中递送配体包括具有亲水性质的聚。
4、合物。 5. 权利要求 1 的方法， 其中递送配体包括聚乙二醇 (PEG)。 6. 权利要求 1 的方法， 其中活性剂是包含金属离子的化合物。 7. 权利要求 1 的方法， 其中溶液中活性剂的浓度是约 0.8。 8. 权利要求 1 的方法， 其中活性剂是包含镁离子的化合物。 9. 权利要求 1 的方法， 其中溶液包含约 30和约 40之间的递送配体。 10. 鉴别用于优先分配活性剂的组合物的潜在组分的方法， 该方法包括 ： 制备包含递送配体和一种或多种活性剂的溶液 ； 使溶液经历一种或多种条件以引起溶液中的相分离 ； 和 确定一个或多个相是否包含递送配体 - 活性剂复合物。 11.权利要求1的。
5、方法， 其中一个或多个相具有浓度超过阈浓度的递送配体-活性剂复 合物。 12. 权利要求 10 的方法， 其中选择递送配体和至少一种活性剂， 使得它们之间的相互 作用主要是离子性质的。 13. 权利要求 10 的方法， 其中递送配体包括具有亲水性质的聚合物。 14. 权利要求 10 的方法， 其中递送配体包括聚乙二醇 (PEG)。 15. 权利要求 10 的方法， 其中活性剂是包含金属离子的化合物。 16. 权利要求 10 的方法， 其中溶液中活性剂的浓度是约 0.8。 17. 权利要求 10 的方法， 其中活性剂是包含镁离子的化合物。 18. 权利要求 10 的方法， 其中溶液包含约 30和。
6、约 40之间的递送配体。 权 利 要 求 书 CN 102438657 A CN 102438665 A1/4 页 3 鉴别定向药物递送组合物的潜在组分的方法 0001 发明背景 0002 将治疗剂定向递送到特定器官是实验和转化生物医学中高度挑战性的、 指数式发 展的领域。 在传统的药物递送系统中， 患者施用治疗剂之后， 所述药剂通过全身血液循环遍 布患者身体。因为只有少量治疗剂能够到达它需要起作用的器官， 所以需要向患者施用的 治疗剂的初始剂量高。向患者施用高剂量治疗剂有可能增加治疗剂的全身浓度， 对患者的 健康器官可能具有副作用。 如果定向递送成功， 将导致药物毒性明显降低、 药物剂量降低。
7、和 疗效增强。 0003 因此， 本技术领域需要能够定向递送治疗剂到特定器官的组合物和制备这样的组 合物的方法。 0004 发明概述 0005 本发明的一方面， 提供了鉴别用于优先分配活性剂到损伤部位的组合物的潜在组 分的方法。这样的方法包括制备包含递送配体和一种或多种活性剂的溶液， 使所述溶液经 历一种或多种条件以引起溶液中的相分离， 和确定一个或多个相是否包含超过阈浓度的递 送配体 - 活性剂复合物。 0006 本发明的另一个方面， 提供了制备用于优先分配活性剂到损伤部位的组合物的方 法。这样的方法包括制备包含递送配体和一种或多种活性剂的溶液 ； 使所述溶液经历一种 或多种条件以引起溶液中。
8、的相分离， 和分离包含可能超过阈浓度的递送配体 - 活性剂复合 物的相。 0007 递送配体可以包含具有亲水性质的聚合物， 而活性剂可以包含具有亲水性质的金 属离子。这样的金属离子能够通过静电引力与递送配体的某些杂原子例如 N、 O 和 S 原子形 成离子键， 从而与所述配体形成复合物。 离子键的类型可以改变， 包括在一个或多个金属分 子与一个或多个配体分子上存在的一个或多个亚单位之间的电子共用。 金属反离子也可以 参与与递送配体形成复合物。 0008 各种实施方案的其他特征和优点将在下面的说明书中部分阐述， 并且部分将从所 述说明书中变得明了， 或可以通过各种实施方案的实践而获悉。通过说明书。
9、和权利要求中 具体指出的要素和组合， 将认识和得到各种实施方案的目标和其它优点。 0009 发明的详细说明书 0010 为了本说明书和权利要求书的目的， 除非另有陈述， 表达成分的量的所有数值、 材 料的百分比或比例、 反应条件、 和用于说明书和权利要求书的其它数值， 将被理解为在一切 情况下均由术语 “约” 进行修饰。 因此， 除非有相反的表示， 在下面说明书和权利要求书中提 出的数值参数是近似值， 它们可以根据寻求通过本发明得到的期望性质进行改变。 最起码、 并且并非试图将本申请的等价原则限制在权利要求书的范围内， 各数值参数应该至少根据 所报告的有效数的数值并通过应用通常的四舍五入技术来。
10、解释。 0011 尽管本发明的广义范围提出的数值范围和参数是近似值， 但具体实施例中提出的 数值则尽可能准确地报告。但是， 任何数字值天生含有必定由它们的相应测试措施中发现 的标准差造成的一定误差。另外， 本文公开的所有范围应被理解为包涵其中含有的任何和 说 明 书 CN 102438657 A CN 102438665 A2/4 页 4 所有子范围。例如，“1 至 10” 的范围包括最小值 1 和最大值 10( 含 ) 之间的任何和所有子 范围， 也就是说， 最小值等于或大于 1 和最大值等于或小于 10 的任何和所有子范围， 例如 5.5 至 10。 0012 要注意， 在本说明书和的权利。
11、要求书中使用时， 不含数量的指示物形式包括其复 数， 除非明确且不含糊地限定为一个指示物。 0013 本发明的一方面， 提供了鉴别用于优先分配活性剂到损伤部位的组合物的潜在组 分的方法。这样的方法包括制备包含递送配体和一种或多种活性剂的溶液 ； 使所述溶液经 历一种或多种条件以引起溶液中的相分离， 和确定一个或多个相是否包含超过阈浓度的递 送配体 - 活性剂复合物。 0014 术语 “损伤部位” 在本文使用时是指受到生物学病症侵袭的器官， 所述病症已知造 成供应给所述器官的血管渗漏。渗漏的血管允许流体物质、 例如血液和富蛋白质的渗出液 异常进入血管或从中逸出。已知造成血管渗漏的生物学病症包括但。
12、是不限于， 引起肿胀的 病症， 例如急性和慢性炎症 ； 和引起血管生成的病症， 例如癌症和变性疾病， 包括老年相关 性黄斑变性和糖尿病性视网膜病。 0015 本发明的另一个方面， 提供了制备用于优先分配活性剂到损伤部位的组合物的方 法。这样的方法包括制备包含递送配体和一种或多种活性剂的溶液 ； 使所述溶液经历一种 或多种条件以引起溶液中的相分离， 和分离包含可能超过阈浓度的递送配体 - 活性剂复合 物的相。 0016 包含递送配体和一种或多种活性剂的溶液可以通过在生物载体如盐水溶液或水 中混合递送配体和一种或多种活性剂而制备。特别选择所述递送配体和一种或多种活性 剂， 使得它们之间的相互作用主。
13、要是离子性质的。递送配体与活性剂之间的相互作用可被 定义为 “螯合” 样作用， 并且主要基于所述递送配体与所述至少一种活性剂之间的离子相互 作用。例如， 虽然聚乙二醇 (PEG) 作为一个整体来看是非离子性的， 但 PEG 链的杂原子上的 自由电子对赋予所述聚合物以阴离子特征， 并可以与阳离子例如 Mg2结合。 0017 初始溶液可以包含约 10至 60的配体和约 0.1至约 20的活性剂 ( 每体积 的重量百分比， 或配体或活性剂的克数 /100ml 溶液 )。本组合物中递送配体的浓度取决于 所述递送配体中螯合位点的数量。递送配体由一种或多种类型的重复亚单位组成， 其中有 一些亚单位包含螯合。
14、位点。分子量较高的递送配体由数量较高的亚单位组成， 因此它们很 可能比分子量较低的递送配体具有数量更高的螯合位点。 因此， 按一般规律， 组合物中分子 量较高的递送配体的浓度可以低于包含相同亚单位并具有较低分子量的递送配体的浓度。 0018 适合用作本方法的递送配体的化合物可满足以下标准 ： 1) 它们是水溶性的 ； 2) 它 们从完整血管迅速清除和排泄 ； 3) 它们优先聚积在血管损伤之处 ； 4) 它们具有亲水性质 ； 和 5) 它们包含适合与阳离子结合的螯合位点。 0019 如上所述， 希望当血管完整时， 递送配体从身体中被迅速排泄。因此， 合适的递送 配体可以具有小于 3 小时、 小于。
15、 2 小时或小于 1.5 小时的半衰期。递送配体的排泄速率或 半衰期与所述配体的分子量有关， 较高分子量的配体具有较长的半衰期。 此外， 对于相同的 分子量， 亲水性配体的半衰期比更为疏水性配体的半衰期短。能够大部分无变化地通过尿 被排泄的亲水性配体具有的半衰期比排泄之前需要一些转化的配体的半衰期短。例如， 因 为 24,000DA 是肾小球过滤的截止值， 比 24,000DA 更重的任何配体在它能够被排泄之前需 说 明 书 CN 102438657 A CN 102438665 A3/4 页 5 要降解到一定程度， 这增加了它的半衰期。递送配体可以选自分子量小于约 24,000DA 的具 有。
16、亲水性质的聚合物。 0020 递送配体可以选自亲水性或两亲性聚合物。术语 “亲水性聚合物” 在本文使用时 是指包含表现出对水分子的亲合性或吸引力的一个或多个重复单位的任何大分子， 所述单 元在线性和 / 或支化结构中相互连接。亲水性聚合物组分可以选自合成或天然存在的聚合 物。 0021 天然存在的亲水性化合物包括但是不限于 ： 蛋白质例如胶原蛋白和其衍生物、 纤 连蛋白、 白蛋白、 球蛋白、 纤维蛋白原和纤维蛋白， 其中特别优选胶原蛋白 ； 羧化多糖例如多 聚甘露糖醛酸和多聚半乳糖醛酸 ； 胺化多糖， 特别是糖胺聚糖， 例如透明质酸、 壳多糖、 硫酸 软骨素 A、 B 或 C、 硫酸角蛋白、 。
17、硫酸角质和肝素 ； 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠和活化多糖例 如葡聚糖和淀粉衍生物。 0022 有用的合成亲水剂包括但是不限于 ： 聚烯化氧， 特别是聚乙二醇和聚 ( 氧化乙 烯)-聚(氧化丙烯)共聚物， 包括嵌段和无规共聚物 ； 多元醇， 例如甘油、 聚甘油(特别是高 度支化的聚甘油 )、 聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯、 聚甲基丙烯酸甘油酯、 聚丙烯酸甘油酯、 聚丙 烯酸聚乙二醇酯、 聚烷基唑啉、 磷酸胆碱聚合物、 聚甲基丙烯酸钠和钾、 聚丙烯酸钠和钾、 聚甲基丙烯酸和聚丙烯酸、 被一种或多种聚烯化氧取代的丙二醇和 1， 3- 丙二醇例如单 -、 二 - 和三 - 聚氧乙基化甘油、 单 - 和二 。
18、- 聚氧乙基化丙二醇以及单 - 和二 - 聚氧乙基化 1， 3- 丙二醇 ； 聚氧乙基化山梨糖醇， 聚氧乙基化葡萄糖 ； 丙烯酸聚合物及其类似物和共聚物， 例如聚丙烯酸本身、 聚甲基丙烯酸、 聚甲基丙烯酸羟乙酯、 聚丙烯酸羟乙酯、 聚甲基烷基亚 砜甲基丙烯酸酯、 聚甲基烷基亚砜丙烯酸酯和前述任何的共聚物， 和 / 或其他的丙烯酸酯 物类例如丙烯酸氨乙酯和单 -2-( 丙烯酰氧基 )- 乙基 - 琥珀酸酯 ； 聚马来酸 ； 聚丙烯酰胺 例如聚丙烯酰胺本身、 聚甲基丙烯酰胺、 聚二甲基丙烯酰胺和聚N-异丙基-丙烯酰胺 ； 聚烯 醇， 例如聚乙烯醇 ； 聚N-乙烯基内酰胺， 例如聚乙烯基吡咯烷酮、 。
19、聚N-乙烯基己内酰胺和其 共聚物 ； 聚唑啉， 包括聚甲基唑啉和聚乙基唑啉 ； 和聚乙烯胺。 0023 术语 “两亲性聚合物” 在本文使用时是指电荷具有局部量子变化、 从而产生极性亚 结构和非极性亚结构的任何大分子。 极性亚结构表现出对其它极性分子结构例如水分子的 亲合性或吸引力 ( 亲水性 )， 而非极性亚结构展现出对非极性分子例如脂质、 油、 油脂、 脂肪 等的亲合性或吸引力(亲脂性)。 合适的两亲性聚合物包括但是不限于， 泊洛沙姆P-188、 聚 醚酯共聚物例如聚乙二醇和聚对苯二甲酸丁二酯共聚物、 聚乙二醇和聚氧化丙烯共聚物、 聚乙二醇和聚丙二醇嵌段共聚物。 0024 两亲性聚合物还包括。
20、被称为的聚醚胺家族。这些聚醚胺包含连于聚 醚骨架末端的伯氨基， 所述聚醚骨架典型是基于氧化丙烯 (PO)、 氧化乙烯 (EO) 或其混合 物。家族包括单胺、 二胺、 三胺和仲胺。可以从总部在德克萨斯州 Woodlands 的 HuntsmanCorporation 获得。 0025 在一些实施方案中， 递送配体可以包括聚乙二醇(PEG)。 在本组合物中可以使用分 子量约 200DA 和 24000DA 之间、 或者更优选约 1000DA 至 6000DA 之间的 PEG 适合用作递送 配体。不同分子量的 PEG 可以得自， 例如， Sigma-Aldrich， St.Louis， MO， US。
21、A。 0026 术语 “活性剂” 在本文使用时是指缓解影响靶器官并导致血管渗漏的生物学病症 的体征或症状的化学元素或化合物。在各种实施方案中， 选择递送配体和活性剂的化学结 说 明 书 CN 102438657 A CN 102438665 A4/4 页 6 构， 使得它们与递送配体能够主要基于离子性质的相互作用形成复合物。 0027 在一些实施方案中， 活性剂可以选自金属离子或者包含这样的离子的化合物。适 合的活性剂包括但不限于， 单齿金属离子， 例如钾和锂 ； 二齿离子， 例如镁和钙 ； 过渡金属 离子， 例如铁、 锌和铜 ； 以及更复杂的离子。这样的金属离子能够通过静电引力与递送配体 的。
22、某些杂原子例如 N、 O 和 S 原子形成离子键， 从而与所述配体形成复合物。离子键的类型 可以改变， 包括在一个或多个金属分子与一个或多个聚合物分子上存在的一个或多个亚单 位之间的电子共用。金属反离子也可以参与与递送配体形成复合物。 0028 在一种实施方案中， 活性剂包含镁化合物。各种镁盐可以提供镁离子的来源。合 适的镁盐包括但是不限于， 硫酸镁、 碳酸镁、 氯化镁、 氧化镁和氢氧化镁或其任何组合。 本组 合物中活性剂的浓度可以介于每体积约 0.1 重量至约 20 重量之间。这些化合物可以 容易地从例如 Sigma Aldrich， St.Louis， Mo.， USA 商购得到。 002。
23、9 接下来， 使溶液经历引起溶液中相分离的一种或多种条件。可以引起相分离的适 当条件可以包括但是不限于热、 pH 改变、 包括搅拌在内的机械力、 时间等等。例如， 热压处 理包含 PEG 和镁的溶液， 导致形成密度不同的两个液相。 0030 相是否含有超过某个阈值的递送配体 - 活性剂复合物在有些情况下可以通过目 测检验。另外， 可以利用分析方法例如光谱术、 显微术、 光谱测定法等等来检测。如果没 有具有超过某个阈值的递送配体 - 活性剂复合物的相， 那么可以将具有最高浓度的递送配 体 - 活性剂复合物的溶液或相经历附加条件以引起进一步分离。同样， 在从其余溶液分离 出递送配体 - 活性剂复合。
24、物的浓度超过某个阈值的相之后， 可以使具有次高浓度的其余溶 液或相经历更剧烈的条件。如果即使在使溶液经历许多条件之后， 递送配体 - 活性剂复合 物的浓度仍没有上升到阈水平， 有可能该试验中使用的递送配体和活性剂的特定组合不适 合于本组合物。 0031 从其余溶液分离浓度超过某个阈值的递送配体 - 活性剂复合物的相。可以通过过 滤、 微过滤、 离心、 超速离心、 沉降、 倾析或这些的组合来分离需要的相。 0032 除了递送配体和活性剂之外， 本组合物可以包括一种或多种可药用的载体。本组 合物可以包括赋形剂例如溶剂、 粘合剂、 填充剂、 崩解剂、 润滑剂、 悬浮剂、 表面活性剂、 增 稠剂、 缓。
25、冲剂、 抗微生物剂等等。许多不同的可药用载体和赋形剂是已知的并被公开在例 如 Remington s Pharmaceutical Sciences(Remington 药物学 )， Lippincott Williams Wilkins ； 21 版 (2005 年 5 月 1 日 ) 中。 0033 在一些实施方案中， 制备本组合物用于胃肠外施用。 肠胃外施用一般以皮下、 肌肉 或静脉内注射为特征。 用于肠胃外施用的本组合物可被制备成液体溶液或适合于在注射之 前溶解为液体的固体形态。 0034 虽然本文的发明已经参考具体实施方案进行了描述， 但要理解， 这些实施方案只 说明本发明的原理和应。
26、用。因此要理解， 在不背离由权利要求书限定的本发明精神和范围 的情况下， 对说明性的实施方案可以做出许多修改并可以设计其它安排。 说 明 书 CN 102438657 A CN 102438665 A1/1 页 7 1. 制备用于优先分配活性剂的组合物的方法， 所述方法包括 ： 制备包含递送配体和一种或多种活性剂的溶液 ； 使溶液经历一种或多种条件以引起溶液中的相分离 ； 和 分离包含递送配体 - 活性剂复合物的相。 2.权利要求1的方法， 其中分离的相具有浓度超过阈浓度的递送配体-活性剂复合物。 3. 权利要求 1 的方法， 其中选择递送配体和至少一种活性剂， 使得它们之间的相互作 用主要是。
27、离子性质的。 4. 权利要求 1 的方法， 其中递送配体包括聚乙二醇 (PEG)。 5. 权利要求 1 的方法， 其中活性剂是包含金属离子的化合物。 6. 权利要求 1 的方法， 其中溶液中活性剂的浓度是约 0.8。 7. 权利要求 1 的方法， 其中活性剂是包含镁离子的化合物。 8. 权利要求 1 的方法， 其中溶液包含约 30和约 40之间的递送配体。 9. 鉴别用于优先分配活性剂的组合物的潜在组分的方法， 该方法包括 ： 制备包含递送配体和一种或多种活性剂的溶液 ； 使溶液经历一种或多种条件以引起溶液中的相分离 ； 和 确定一个或多个相是否包含递送配体 - 活性剂复合物。 10.权利要求1的方法， 其中一个或多个相具有浓度超过阈浓度的递送配体-活性剂复 合物。 11. 权利要求 10 的方法， 其中选择递送配体和至少一种活性剂， 使得它们之间的相互 作用主要是离子性质的。 12. 权利要求 10 的方法， 其中递送配体包括聚乙二醇 (PEG)。 13. 权利要求 10 的方法， 其中溶液中活性剂的浓度是约 0.8。 14. 权利要求 10 的方法， 其中活性剂是包含镁离子的化合物。 15. 权利要求 10 的方法， 其中溶液包含约 30和约 40之间的递送配体。 按照条约第19条修改的权利要求书 CN 102438657 A 。