一种 H1 受体拮抗剂口腔崩解片及其制备方法 技术领域 ：
本发明涉及一种 H1 受体拮抗剂口腔崩解片及其制备方法， 特别涉及一种采用冷 冻干燥法制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片。 背景技术 ：
过敏性疾病是一种常见病和多发病， 而在全球生态环境恶化的影响下， 各类过敏 性反应更呈现出不断增加的趋势， 根据世界卫生组织 (WHO) 的数据， 目前全球有 2.5 亿人罹 患过敏性疾病， 到 2010 年时， 全球将有 40％～ 50％的人患过敏症。WHO 已把过敏性疾病列 为 21 世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。过敏反应又称超敏反应或变态反应， 是指机 体受同一抗原物质再次刺激后产生的一种异常或病理性免疫反应。 引起过敏反应的物质包 括异种血清， 某些动物蛋白， 空气中的植物花粉及灰尘， 以及化学品和药物等， 称为过敏原 ( 或致敏原 )。
组胺是过敏反应物质之一， 它广泛存在于全身组织细胞中。由于抗原抗体反应或 接触某些物质和物理刺激， 组胺从细胞中释放出来， 与各种靶细胞中的特异受体结合， 产生 一系列生理反应， 即表现为人们常见的皮肤红肿、 瘙痒、 斑块和喉及胃肠痉挛、 过敏性鼻炎 等。 根据与组胺竞争的靶细胞受体不同， 抗组胺类药物分为 H1 受体拮抗剂、 H2 受体拮抗剂、 H3 受体拮抗剂、 H4 受体拮抗剂。其中， H1 受体拮抗剂主要用于治疗荨麻疹、 过敏性鼻炎、 过 敏性哮喘等各类过敏性疾病， 通过阻滞和拮抗 H1 受体而发挥抗过敏作用。经过多年开发， 其产品结构逐渐完善， 随着产品的更新换代， 已从第一代发展到第三代品种。
目前国内已获批的 H1 受体拮抗剂的剂型有片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 糖浆剂、 泡腾 片、 分散片、 注射剂和口腔崩解片等。从 2008 年医院终端用药看， 用量较大的是片剂， 占 84％， 用于季节性或常年性过敏性鼻炎的滴剂占 6.24％， 分散片占 6％， 糖浆剂占 2.9％， 而 胶囊剂在临床上不大受欢迎， 所占比重不到 1％。静注给药对于患者来说极不方便， 依从性 较差 ； 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 糖浆剂、 泡腾片、 分散片等普通口服制剂， 患者服用时必须用水 送服或本身就为液体制剂， 则不适合老年人、 儿童、 卧床体位难变动等存在吞咽困难的患者 服用。 口腔崩解片是近年来发展起来的一种新剂型， 服用时无需用水， 在口内遇到唾液迅速 溶解， 为老年人、 儿童、 卧床体位难变动等存在吞咽困难患者的服药提供了极大的便利， 同 时适合在旅游途中， 不易获得水源的条件下的用药， 并可以减少一些住院病人和家庭病人 护理工作的负担 ； 由于口腔崩解片在口中迅速崩解， 除大部分随吞咽动作进入胃肠道外， 也 有相当部分经口腔吸收， 因而起效快、 首过效应小 ； 此外， 在药物到达胃肠道之前能迅速崩 解并分散成细微的颗粒， 造成药物在胃肠道大面积分布， 吸收点增多， 从而降低了对胃肠道 的局部刺激 ； 可见， H1 受体拮抗剂口腔崩解片比其他剂型更具有优势。
在国内口腔崩解片的制备技术起步比较晚， 目前大多采用直接压片法来制备口腔 崩解片， 但由于该方法中主要是通过使用崩解剂而使得制剂在口腔中迅速崩解， 而大多数 的崩解剂不溶于水， 因此采用该法制备的口腔崩解片口尝后常常会有沙砾感， 从而影响患 者服用时的口感和顺应性 ； 而且制剂的崩解也会很慢。国内也有学者采用冷冻干燥法制备此剂型， 但多数都沿袭了直接压片法的缺点， 加入了大量的崩解剂和其他赋形剂， 使得制备 的口腔崩解片性能较差。 本发明采用的冷冻干燥法进行制备时， 不需要加入崩解剂， 所采用 的辅料都是水溶性的， 且用量较小， 使得制剂在口腔中可以迅速崩解、 无沙砾感， 从而克服 了采用直接压片法制备的口腔崩解片在口腔中崩解慢、 沙砾感的缺点。
此外， 通过志愿者口腔粘膜渗透试验研究发现， 在人口腔中， 本发明所制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片具有较大的粘膜渗透率， 从而说明其可以通过口腔粘膜进行吸收， 迅速起效， 减小首过效应。通过临床试验， 本发明人惊奇的发现与普通片相比， 本发明所制 备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片均具有生物利用度提高、 副作用降低、 疗效提高的特点。 发明内容 ：
本发明所要解决的技术问题是针对上述存在的缺点， 提供一种能改进现有技术存 在的缺陷的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片的处方和制备方法。
本发明人通过大量的实验， 确定了本发明的辅料和工艺。通过志愿者口腔粘膜渗 透试验、 生物等效性试验以及临床试验发现采用本发明的辅料和工艺制备的 H1 受体拮抗 剂口腔崩解片均存在口腔粘膜吸收， 起效迅速， 并且惊奇的发现与普通片相比， 本发明制备 的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片的生物利用度提高、 副作用明显降低、 在疗效上也有所提高。 本发明涉及的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片， 包含主药， 骨架支持剂， 粘合剂， 助悬剂 以及其它辅料。其中其它辅料为甜味剂或芳香剂或同时包含甜味剂与芳香剂。
本发明的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片各组分的重量百分比如下 ：
组分 重量百分比
主药 2-60％
骨架支持剂 5-65％
粘合剂 8-70％
助悬剂 0-10％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂， 其中各组分重量百分比之和为 100％。
优选的各组份的重量百分比如下 ：
组分 重量百分比
主药 3.85-49.70％
骨架支持剂 19.61-46.15％
粘合剂 25.32-48.08％
助悬剂 0-5.03％
其余为甜味剂或芳香剂或甜味剂与芳香剂， 其中各组分重量百分比之和为 100％。
本发明所述的骨架支持剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起骨 架支持作用的辅料， 优选甘氨酸、 丝氨酸、 精氨酸、 甘露醇、 山梨醇、 麦芽糖醇、 木糖醇、 乳糖 醇、 赤藓糖醇、 异麦芽糖醇、 木糖、 棉籽糖、 麦芽糖、 葡萄糖、 半乳糖、 海藻糖、 糊精、 羟丙基环 糊精、 磷酸钠、 氯化钠、 硅酸铝或以上骨架剂的混合物， 特别优选的是甘露醇、 赤藓糖醇、 甘 氨酸、 丝氨酸、 精氨酸或它们的混合物， 最优选的是甘氨酸或甘露醇或其混合物 ； 所述的粘 合剂可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的粘合剂， 优选普鲁兰、 右旋糖酐、 海藻 酸钠、 透明质酸、 改性淀粉、 聚乙烯醇、 壳聚糖或它们的混合物， 特别优选的是普鲁兰、 右旋
糖酐、 海藻酸钠或它们的混合物， 最优选的是普鲁兰或右旋糖酐或其混合物 ； 所述的助悬剂 可以是制备口腔崩解片时本领域技术人员所知的起助悬作用的辅料， 优选自黄原胶、 魔芋 胶、 天然来源胶、 合成高分子化合物、 多肽、 多糖或它们的混合物， 其中所述的天然来源胶选 自海藻胶、 阿拉伯胶、 瓜儿豆胶、 琼脂、 羟甲基纤维素、 角叉菜胶或果胶， 所述的合成高分子 化合物是聚乙烯吡咯烷酮， 特别优选的是黄原胶、 魔芋胶、 海藻胶、 聚乙烯吡咯烷酮或它们 的组合， 最优选的是黄原胶或魔芋胶或其混合物 ； 所述的甜味剂是安赛蜜、 三氯蔗糖、 阿司 帕坦、 蔗糖等天然或人工合成的甜味剂中的一种或几种 ； 所述的芳香剂是薄荷、 甜橙、 菠萝、 草莓等天然或人工合成的芳香剂中的一种或几种。
本发明的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片的制备方法为采用冷冻干燥法制备， 在该制 备工艺的预冻温度对口腔崩解片影响的研究中发现， 预冻温度对口腔崩解片的外观影响 较大， 当温度过高时， 制得的口腔崩解片表面粗糙 ； 当温度过低时， 则工业化生产过程中能 耗较高 ； 在预冻时间对口腔崩解片影响的研究中发现， 当时间太短， 溶液未冻实， 则会在干 燥过程中出现鼓泡现象， 也会造成口腔崩解片体积的缩小 ； 当时间太长， 则会造成能源的 浪费 ； 在冻干过程对口腔崩解片影响的研究中发现， 冻干过程对于口腔崩解片的含水量、 成型性、 微观结构、 崩解性能均有较大的影响。我们通过大量的实验研究最终确定冷冻干 燥法制备 H1 受体拮抗剂口腔崩解片时的预冻温度、 时间以及冻干过程的温度、 时间， 其中 H1 受体拮抗剂口腔崩解片的制备方法中， 预冻温度为 -40 ℃～ -170 ℃， 预冻时间为 1 ～ 60min， 优选的预冻温度为 -60 ℃～ -150 ℃， 预冻时间为 2 ～ 30min， 更优选的是预冻温度 为 -100℃～ -130℃， 预冻时间为 3 ～ 6min ； 冷冻干燥温度为 -30℃～ 30℃， 优选的 -20℃～ 20℃； 冷冻干燥时间为 1 ～ 10h， 优选的为 2 ～ 8h， 更优选的为 3 ～ 6h ； 冷冻干燥过程中的真 空度为 0.01mbar ～ 10mbar， 优选的为 0.01mbar ～ 1mbar， 更优选的为 0.01mbar ～ 0.1mbar。
本发明所述的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片的制备方法为 ：
(a) 将 2-60％主药、 5-65 ％骨架支持剂、 8-70 ％粘合剂以及甜味剂或芳香剂或甜 味剂与芳香剂， 加入到充分溶解好的 0-10％助悬剂水溶液中， 形成均一溶液 ；
(b) 将溶液进行脱气 ；
(c) 将脱气后的溶液注入模具中 ；
(d) 在温度为 -40℃～ -170℃的条件下预冻 1 ～ 60min。
(e) 将模具转入冻干机中， 在 0.01mbar ～ 10mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冷 冻干燥 1 ～ 10h， 即得到本发明的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片。
上述方法中预冻步骤之后转入冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤， 即将预冻后 的注有溶液的模具， 放入 -5℃～ -60℃的低温环境中， 时间为 0.5 ～ 15h。
本发明优选的氯雷他定口腔崩解片由下述重量百分比的组分制成 ：
主药 0.5-5.00％
甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10.00％
普鲁兰或右旋糖酐或其混合物 1.5-10.00％
黄原胶或魔芋胶或其混合物 0-0.60％
甜味剂 0-1.00％
芳香剂 0-1.00％
纯化水 72.40-96.88％其中各组分重量百分比之和为 100％。
其制备方法为 ： 将主药、 甘氨酸或甘露醇或其混合物、 普鲁兰或右旋糖酐或其混合 物以及甜味剂、 芳香剂， 加入到溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中， 乳化机混合 使成为均一溶液 ； 将溶液进行脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮 -40℃～ -170℃的条件下预 冻 1 ～ 60min 后， 转入冻干机中， 在 0.01mbar ～ 10mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冷冻 干燥 1 ～ 10h， 即得到本发明的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片。上述方法中预冻步骤之后转入 冻干机之前还可加入冰晶孵化的步骤， 即将预冻后的注有溶液的模具， 放入 -5℃～ -60℃ 的低温环境中， 时间为 0.5 ～ 15h。
其优选的制备方法为 ： 将主药、 甘氨酸或甘露醇或其混合物、 普鲁兰或右旋糖酐或 其混合物以及甜味剂、 芳香剂， 加入到溶解好的黄原胶或魔芋胶或其混合物的溶液中， 乳化 机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行脱气后， 精确注入模具中 ； 在 -60℃～ -150℃的条件下 预冻 2 ～ 30min 后， 转入冻干机中， 在 0.01mbar ～ 1mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冷冻 干燥 2 ～ 8h， 即得到本发明的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片 ； 上述方法中预冻步骤之后转入冻 干机之前还可加入冰晶孵化的步骤， 即将预冻后的注有溶液的模具， 放入 -10℃～ -20℃的 低温环境中， 时间为 4 ～ 12h。 本发明提供的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片剂， 辅料用量较少， 且由于不使用崩解 剂， 所采用的辅料全部都是水溶性的， 崩解的原理是通过制剂中溶剂干燥后留下的多孔隙 性， 使得制剂在口腔中崩解后， 药物以及辅料能快速且完全分散于唾液中， 从而克服了直接 压片法和其他冻干法制备的口腔崩解制剂在口腔中有沙砾感的缺陷。
本发明的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片具有如下优点 ：
1、 口感良好， 服用方便 ： 本发明的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片用料简单， 口感良好， 无沙砾感 ； 不必用水送服， 唾液即可使其崩解或溶解， 尤其适用于老人、 小儿、 吞咽困难的病 人及取水不便者服药 ； 同时适合在旅游途中， 不易获得水源的条件下的用药。
2、 吸收快， 避免肝脏的首过效应 ： 本发明制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片在口中 迅速崩解， 有相当部分经口腔吸收， 因而起效快， 首过效应小。
3、 胃肠道刺激小 ： 本发明制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片在药物到达胃肠道之 前能迅速崩解并分散成细微的颗粒， 造成药物在胃肠道大面积分布， 吸收点增多， 从而降低 了药物对胃肠道的局部刺激。
4、 副作用小， 疗效提高 ： 经临床试验令人惊奇的发现本发明制备的 H1 受体拮抗剂 口腔崩解片与普通片相比， 副作用显著降低， 疗效有所增加。
本发明提供的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片口感好、 体积小、 片重适中、 不易破碎、 制 备工艺简单、 起效快、 副作用小、 疗效高、 适合工业化大生产。
附图说明
图 1 给予 R1 和 T1 后的血药浓度 - 时间曲线 图 2 给予 R1 和 T2 后的血药浓度 - 时间曲线 图 3 给予 R1 和 T3 后的血药浓度 - 时间曲线 图 4 给予 R1 和 T4 后的血药浓度 - 时间曲线 图 5 给予 R1 和 T5 后的血药浓度 - 时间曲线图 6 给予 R2 和 T6 后的血药浓度 - 时间曲线 图 7 给予 R2 和 T7 后的血药浓度 - 时间曲线 图 8 给予 R2 和 T8 后的血药浓度 - 时间曲线 图 9 给予 R2 和 T9 后的血药浓度 - 时间曲线 图 10 给予 R2 和 T10 后的血药浓度 - 时间曲线 图 11 给予 R3 和 T11 后的血药浓度 - 时间曲线 图 12 给予 R3 和 T12 后的血药浓度 - 时间曲线 图 13 给予 R3 和 T13 后的血药浓度 - 时间曲线 图 14 给予 R3 和 T14 后的血药浓度 - 时间曲线 图 15 给予 R3 和 T15 后的血药浓度 - 时间曲线 图 16 给予 R4 和 T16 后的血药浓度 - 时间曲线 图 17 给予 R4 和 T17 后的血药浓度 - 时间曲线 图 18 给予 R4 和 T18 后的血药浓度 - 时间曲线 图 19 给予 R4 和 T19 后的血药浓度 - 时间曲线 图 20 给予 R4 和 T20 后的血药浓度 - 时间曲线 图 21 给予 R5 和 T21 后的血药浓度 - 时间曲线 图 22 给予 R5 和 T22 后的血药浓度 - 时间曲线 图 23 给予 R5 和 T23 后的血药浓度 - 时间曲线 图 24 给予 R5 和 T24 后的血药浓度 - 时间曲线 图 25 给予 R5 和 T25 后的血药浓度 - 时间曲线具体实施方式 ：
下面通过实施例详细的说明本发明， 但本发明不应该被解释为仅限于此。
实施例 1
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸西替利嗪 10.00g
甘氨酸 5.00g
普鲁兰 5.60g
三氯蔗糖 0.20g
薄荷香精 0.20g
纯化水 179.00g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸西替利嗪、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 薄荷香 精， 加入到处方量的纯化水中， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精 确注入模具中 ； 经液氮在 -100 ℃～ -110 ℃冷冻 6min 后， 转入冻干机中， 在 0.01mbar 压 力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 3h， 即得到本发明的盐酸西替利嗪口腔崩解片。
实施例 2
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸西替利嗪 5.00g甘露醇 5.60g
普鲁兰 6.00g
阿司帕坦 1.00g
纯化水 182.40g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸西替利嗪、 甘露醇、 普鲁兰、 阿司帕坦， 加入到到 处方量的纯化水中， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入模具 中； 经液氮在 -120℃～ -130℃冷冻 3min 后， -10℃孵化 12h， 转入冻干机中， 在 0.1mbar 压 力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 6h， 即得到本发明的盐酸西替利嗪口腔崩解片。
实施例 3
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸西替利嗪 10.00g
甘氨酸 10.00g
甘露醇 10.00g
右旋糖酐 20.00g 蔗糖 2.00g
甜橙香精 2.00g
纯化水 146.00g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸西替利嗪、 甘氨酸、 甘露醇、 右旋糖酐、 蔗糖、 甜 橙香精， 加入到处方量的纯化水中， 磁力搅拌下混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行离心脱气 后， 精确注入模具中 ； 经氟利昂在 -80℃～ -100℃冷冻 10min 后， -20℃孵化 4h， 转入冻干机 中， 在 0.01mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冻干 1h， 即得到本发明的盐酸西替利嗪口腔崩 解片。
实施例 4
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸西替利嗪 5.00g
甘氨酸 2.00g
右旋糖酐 3.00g
三氯蔗糖 0.20g
纯化水 189.80g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸西替利嗪、 甘氨酸、 右旋糖酐、 三氯蔗糖， 加入到 处方量的纯化水中， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入模具 中； 经液氮在 -110℃～ -120 ℃冷冻 4min 后， -40 ℃孵化 2h， 转入冻干机中， 在 0.1mbar 压 力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 4h， 即得到本发明的盐酸西替利嗪口腔崩解片。
实施例 5
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸西替利嗪 10.00g
甘露醇 9.60g
普鲁兰 5.40g
右旋糖酐 5.00g
三氯蔗糖 0.40g
草莓香精 0.40g
纯化水 169.20g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸西替利嗪、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐、 三氯蔗 糖、 草莓香精， 加入到处方量的纯化水中， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空后， 精确注入模具中 ； 经透平膨胀机在 -60 ℃～ -80 ℃冷冻 30min 后， 在 1mbar 压力、 -30 ℃至 30℃的条件下冻干 10h， 即得到本发明的盐酸西替利嗪口腔崩解片。
实施例 6
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
地氯雷他定 5.00g
甘氨酸 4.00g 普鲁兰 4.40g
黄原胶 0.10g
三氯蔗糖 0.15g
甜橙香精 0.40g
纯化水 185.95g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将地氯雷他定、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 甜橙香精， 加入到充分溶解好的黄原胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的纯化 水的总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空后， 精确注入模 具中 ； 经液氮在 -120℃～ -130℃冷冻 5min 后， -15℃孵化 8h， 转入冻干机中， 在 0.02mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 2h， 即得到本发明的地氯雷他定口腔崩解片。
实施例 7
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
地氯雷他定 5.00g
甘氨酸 8.00g
普鲁兰 8.40g
黄原胶 0.06g
魔芋胶 0.40g
薄荷香精 0.60g
纯化水 177.54g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将地氯雷他定、 甘氨酸、 普鲁兰、 薄荷香精， 加入到充分 溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的纯化 水的总量为处方量的纯化水， 机械搅拌下混合使成为均一溶液 ； 将溶液在线脱气后， 精确注
入模具中 ； 经液氮在 -150℃～ -170℃冷冻 1min 后， 转入冻干机中， 在 0.5mbar 压力、 -20℃ 至 20℃的条件下冻干 8h， 即得到本发明的地氯雷他定口腔崩解片。
实施例 8
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
地氯雷他定 2.50g
甘氨酸 2.00g
甘露醇 2.60g
右旋糖酐 5.00g
黄原胶 0.02g
魔芋胶 0.18g
蔗糖 1.60g
纯化水 186.10g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将地氯雷他定、 甘氨酸、 甘露醇、 右旋糖酐、 蔗糖， 加入 到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入 的纯化水的总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -130℃～ -150℃冷冻 2min 后， -10℃孵化 5h， 转入冻干机中， 在 8mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冻干 6.5h， 即得到本发明的地氯雷他定口腔崩解片。 实施例 9
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
地氯雷他定 5.00g
甘露醇 20.00g
普鲁兰 12.00g
右旋糖酐 8.00g
魔芋胶 1.20g
安赛蜜 2.00g
菠萝香精 2.00g
纯化水 149.80g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将地氯雷他定、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐、 安赛蜜、 菠 萝香精， 加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加 入的纯化水的总量为处方量的纯化水， 磁力搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液真空脱气后， 精 确注入模具中 ； 经氟利昂在 -40℃～ -60℃冷冻 60min 后， -5℃孵化 15h， 转入冻干机中， 在 0.2mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 3.5h， 即得到本发明的地氯雷他定口腔崩解片。
实施例 10
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
地氯雷他定 2.50g
甘露醇 2.00g
右旋糖酐 3.00g
黄原胶 0.06g
纯化水 192.44g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将地氯雷他定、 甘露醇、 右旋糖酐， 加入到充分溶解好 的黄原胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的纯化水的总量为处方量 的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液用惰性气体鼓泡吹扫脱气法脱气后， 精确注 入模具中 ； 经液氮在 -60℃～ -80℃冷冻 15min 后， 转入冻干机中， 在 0.05mbar 压力、 -30℃ 至 20℃的条件下冻干 8h， 即得到本发明的地氯雷他定口腔崩解片。
实施例 11
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸左西替利嗪 5.00g
甘氨酸 5.60g
普鲁兰 6.00g
三氯蔗糖 0.15g
薄荷香精 0.15g
纯化水 183.10g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸左西替利嗪、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 薄荷香 精， 加入到处方量的纯化水中， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液真空脱气后， 精确注入 模具中 ； 经液氮在 -110℃～ -120℃冷冻 3min 后， -15℃孵化 4h， 转入冻干机中， 在 0.1mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻 4.5h， 即得到本发明的盐酸左西替利嗪口腔崩解片。
实施例 12
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸左西替利嗪 2.50g
甘氨酸 1.40g
甘露醇 0.60
普鲁兰 3.00g
三氯蔗糖 0.20g
纯化水 192.30g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸左西替利嗪、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 三氯蔗 糖， 加入到处方量的纯化水中， 机械搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液超声波震荡脱气后， 精 确注入模具中 ； 经液氮在 -80℃～ -100℃冷冻 3min 后， 转入冻干机中， 在 5mbar 压力、 -20℃ 至 25℃的条件下冻干 5.5h， 即得到本发明的盐酸左西替利嗪口腔崩解片。
实施例 13
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸左西替利嗪 5.00g
甘露醇 11.20g
右旋糖酐 12.00g安赛蜜 0.80g
甜橙香精 0.80g
纯化水 170.20g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸左西替利嗪、 甘露醇、 右旋糖酐、 安赛蜜、 甜橙香 精， 加入到处方量的纯化水中， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液真空脱气后， 精确注入 模具中 ； 经透平膨胀机在 -100℃～ -110℃冷冻 5min 后， -60℃孵化 0.5h， 转入冻干机中， 在 0.05mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 7h， 即得到本发明的盐酸左西替利嗪口腔崩解 片。
实施例 14
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸左西替利嗪 5.00g
甘氨酸 12.00g
甘露醇 8.00g
普鲁兰 10.00g
右旋糖酐 10.00g
阿司帕坦 2.00g
草莓香精 2.00g
纯化水 151.00g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸左西替利嗪、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖 酐、 阿司帕坦、 草莓香精， 加入到处方量的纯化水中， 磁力搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液 真空脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -130℃～ -150℃冷冻 8min 后， 转入冻干机中， 在 1mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 5h， 即得到本发明的盐酸左西替利嗪口腔崩解片。
实施例 15
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸左西替利嗪 2.50g
甘氨酸 6.00g
普鲁兰 3.40g
右旋糖酐 3.00g
安赛蜜 0.70g
纯化水 184.40g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸左西替利嗪、 甘氨酸、 普鲁兰、 右旋糖酐、 安赛 蜜， 加入到处方量的纯化水中， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液真空脱气后， 精确注 入模具中 ； 经氟利昂在 -120 ℃～ -130 ℃冷冻 6min 后， -10 ℃孵化 4h， 转入冻干机中， 在 0.01mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 3h， 即得到本发明的盐酸左西替利嗪口腔崩解 片。
实施例 16本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸氮卓斯汀 1.00g
甘氨酸 6.00g
普鲁兰 6.40g
黄原胶 0.04g
三氯蔗糖 0.20g
甜橙香精 0.50g
纯化水 185.86g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸氮卓斯汀、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 甜橙香 精， 加入到充分溶解好的黄原胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入 的纯化水的总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液真空脱气后， 精 确注入模具中 ； 经液氮在 -100℃～ -110℃冷冻 3min 后， -20℃孵化 6h， 转入冻干机中， 在 0.05mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 4h， 即得到本发明的盐酸氮卓斯汀口腔崩解片。
实施例 17 本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸氮卓斯汀 1.00g
甘氨酸 5.80g
甘露醇 6.20g
普鲁兰 12.00g
魔芋胶 0.60g
菠萝香精 0.40g
纯化水 174.00g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸氮卓斯汀、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 菠萝香精， 加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的纯化 水的总量为处方量的纯化水， 机械搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液离心脱气后， 精确注入模 具中 ； 经氟利昂在 -40 ℃～ -60 ℃冷冻 25min 后， 转入冻干机中， 在 10mbar 压力、 -30 ℃至 30℃的条件下冻干 9h， 即得到本发明的盐酸氮卓斯汀口腔崩解片。
实施例 18
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸氮卓斯汀 2.00g
甘露醇 5.20g
右旋糖酐 6.00g
黄原胶 0.02g
魔芋胶 0.70g
三氯蔗糖 0.40g
纯化水 185.68g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸氮卓斯汀、 甘露醇、 右旋糖酐、 三氯蔗糖， 加入到 充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的 纯化水的总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液真空脱气后， 精确注 入模具中 ； 经液氮在 -60℃～ -80℃冷冻 4min 后， 转入冻干机中， 在 0.2mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 5.5h， 即得到本发明的盐酸氮卓斯汀口腔崩解片。
实施例 19
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸氮卓斯汀 1.00g
甘露醇 2.00g
普鲁兰 1.80g
右旋糖酐 1.20g
黄原胶 0.04g
安赛蜜 0.20g
纯化水 193.76g
共制成 1000 片。 具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸氮卓斯汀、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐、 安赛蜜， 加入到充分溶解好的黄原胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的纯化 水的总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液真空脱气后， 精确注入模 具中 ； 经液氮在 -150℃～ -170℃冷冻 5min 后， -50℃孵化 1.5h， 转入冻干机中， 在 0.01mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 4h， 即得到本发明的盐酸氮卓斯汀口腔崩解片。
实施例 20
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
盐酸氮卓斯汀 2.00g
甘氨酸 14.00g
甘露醇 6.00g
右旋糖酐 20.00g
魔芋胶 1.20g
蔗糖 2.00g
甜橙香精 2.00g
纯化水 152.80g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将盐酸氮卓斯汀、 甘氨酸、 甘露醇、 右旋糖酐、 蔗糖、 甜 橙香精， 加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加 入的纯化水的总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液真空脱气后， 精 确注入模具中 ； 经液氮在 -100℃～ -110℃冷冻 3min 后， -40℃孵化 10h， 转入冻干机中， 在 1mbar 压力、 -30℃至 25℃的条件下冻干 3h， 即得到本发明的盐酸氮卓斯汀口腔崩解片。
实施例 21
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
依巴斯汀 10.00g
甘氨酸 4.80g
普鲁兰 5.20g
黄原胶 0.14g
三氯蔗糖 0.20g
菠萝香精 0.20g
纯化水 179.46g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将依巴斯汀、 甘氨酸、 普鲁兰、 三氯蔗糖、 菠萝香精， 加 入到充分溶解好的黄原胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的纯化水 的总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行真空脱气后， 精确注入 模具中 ； 经液氮在 -120℃～ -130℃冷冻 4min 后， -20℃孵化 8h， 转入冻干机中， 在 0.05mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 5h， 即得到本发明的依巴斯汀口腔崩解片。
实施例 22
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
依巴斯汀 5.00g
甘氨酸 2.40g
甘露醇 2.20g
普鲁兰 6.00g
魔芋胶 0.60g
薄荷香精 0.20g
纯化水 183.60g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将氯雷他定、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 薄荷香精， 加入 到充分溶解好的魔芋胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的纯化水的 总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液真空脱气后， 精确注入模具 中； 经液氮在 -110℃～ -120℃冷冻 6min 后， 转入冻干机中， 在 0.1mbar 压力、 -20℃至 20℃ 的条件下冻干 5h， 即得到本发明的依巴斯汀口腔崩解片。
实施例 23
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
依巴斯汀 5.00g
甘氨酸 1.00g
甘露醇 1.00g
普鲁兰 1.20g
右旋糖酐 1.80g
黄原胶 0.06g
纯化水 189.94g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将依巴斯汀、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐， 加入 到充分溶解好的黄原胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的纯化水的总量为处方量的纯化水， 磁力搅拌下使成为均一溶液 ； 将溶液用惰性气体鼓泡吹扫脱气法 脱气后， 精确注入模具中 ； 经氟利昂在 -150℃～ -170℃冷冻 10min 后， -60℃孵化 12h， 转入 冻干机中， 在 5mbar 压力、 -30℃至 30℃的条件下冻干 2h， 即得到本发明的依巴斯汀口腔崩 解片。
实施例 24
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
依巴斯汀 10.00g
甘氨酸 4.20g
甘露醇 3.80g
普鲁兰 5.00g
右旋糖酐 5.00g
黄原胶 0.06g
魔芋胶 0.60g
阿司帕坦 0.50g
纯化水 170.84g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将依巴斯汀、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 右旋糖酐、 阿司 帕坦， 加入到充分溶解好的黄原胶和魔芋胶的溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以 上全部加入的纯化水的总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液进行 真空脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -80℃～ -100℃冷冻 20min 后， -5℃孵化 4h， 转入 冻干机中， 在 1mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 6h， 即得到本发明的依巴斯汀口腔崩 解片。
实施例 25
本发明制剂配方由以下组分组成 ：
依巴斯汀 10.00g
甘氨酸 6.00g
甘露醇 14.00g
普鲁兰 20.00g
魔芋胶 1.20g
安赛蜜 2.00g
薄荷香精 2.00g
纯化水 144.80g
共制成 1000 片。
具体的制备方法如下所述 ： 将依巴斯汀、 甘氨酸、 甘露醇、 普鲁兰、 安赛蜜、 薄荷香 精， 加入到充分溶解好的魔芋胶溶液中， 混和均匀 ； 加入适量纯化水， 使得以上全部加入的 纯化水的总量为处方量的纯化水， 乳化机混合使成为均一溶液 ； 将溶液超声波震荡脱气后， 精确注入模具中 ； 经液氮在 -40℃～ -60℃冷冻 6min 后， -30℃孵化 3h， 转入冻干机中， 在 0.01mbar 压力、 -20℃至 20℃的条件下冻干 4.5h， 即得到本发明的依巴斯汀口腔崩解片。
为了更好的理解本发明， 下面用制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片的崩解时限、 口感实验说明本发明的优点 ； 通过志愿者口腔粘膜渗透试验、 生物等效性试验以及临床试验， 来说明本发明制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片存在口腔粘膜吸收的效果， 起效迅速， 并且 其与普通片相比， 生物利用度提高、 副作用明显降低、 在疗效上也有所提高。
1、 崩解时限 ：
取盐酸西替利嗪片 (R1 组 )、 地氯雷他定片 (R2 组 )、 盐酸左西替利嗪片 (R3 组 )、 盐酸氮卓斯汀片 (R4 组 )、 依巴斯汀 (R5 组 ) 以及实施例 1-25 所制备的 H1 受体拮抗剂口腔 崩解片 (T 组 )(T1-T25 分别表示实施例 1- 实施例 25 制备的口腔崩解片 )， 按照下述方法测 定： 取每个样品 1 片， 分别置加有 2ml 水 (37℃ ±1℃ ) 的试管中， 用秒表开始计时， 直到药 片完全崩解并能通过 2 号筛， 必要时可加适量水快速冲洗筛网。按此方法每个样品各检查 6 片。
按照上述方法所测定的各样品的崩解时限结果见表 1。
表 1 各样品崩解时限测定结果
从崩解时限的测定结果可以看出， 本发明所制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片的 崩解时限要远小于普通片， 提示本发明所制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片可以在口腔中 迅速崩解， 进而达到快速起效的作用效果。
2、 口感实验 ：
分别取实施例 1-25 所制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片， 经 90 名健康志愿者口尝 后， 此制剂口感良好 ： 置于舌上后崩解迅速， 甜度、 芳香度适中， 无苦， 无沙砾感。
3、 志愿者口腔粘膜渗透试验
实验方法 ：
取盐酸西替利嗪片 (R1 组 )、 地氯雷他定片 (R2 组 )、 盐酸左西替利嗪片 (R3 组 )、 盐 酸氮卓斯汀片 (R4 组 )、 依巴斯汀 (R5 组 ) 以及本发明所制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片 (T 组 )(T1-T25 分别表示实施例 1- 实施例 25 制备的口腔崩解片 )， 分别放在舌上含 1min， 在达到时间后吐出药物并漱洗口腔， 测定吐出药物含量， 从而计算出口腔粘膜渗透率。
按照上述方法对实施例 1-25 进行试验， 各组的粘膜渗透率结果见表 2。
表 2 各组粘膜渗透率结果
表 2 续各组粘膜渗透率结果
表 2 续各组粘膜渗透率结果
表 2 续各组粘膜渗透率结果从表 2 可知， 在人口腔中， 本发明所制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片的粘膜渗透 率明显高于其普通片的粘膜渗透率， 从而说明本发明所制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片 可以通过口腔粘膜进行吸收， 迅速起效， 减小首过效应。
4、 生物等效性试验
实验方案 ：
将 30 只比格犬随机分为 10 组， 每组 3 只。禁食 12h 后， 分别给予盐酸西替利嗪片 (R1 组 )、 盐酸左西替利嗪片片 (R2 组 )、 地氯雷他定片 (R3 组 )、 依巴斯汀片 (R4 组 )、 盐酸 氮卓斯汀片 (R5 组 ) 以及本发明所制备的 H1 受体拮抗剂类药物口腔崩解片 (T 组 )(T1-T25 分别表示实施例 1- 实施例 25 制备的口腔崩解片 )。
给药方案及血样采集过程分别为 ：
1) 给予盐酸西替利嗪片及本发明所制备的盐酸西替利嗪片口腔崩解片 20mg， 分 别于给药前及给药后 0.25、 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2、 3、 5、 9 和 14h 腿静脉取血 4ml， 肝素抗凝， 离 心分离血浆， 膜封后置 -20℃冰箱保存待处理分析。
2) 给予盐酸左西替利嗪片及本发明所制备的盐酸左西替利嗪口腔崩解片 10mg， 分别于给药前及给药后 0.25、 0.5、 0.75、 1、 1.5、 2、 4、 8、 12 和 24h 腿静脉取血 3ml， 肝素抗凝， 离心分离血浆， 膜封后置 -20℃冰箱保存待处理分析。
3) 给予地氯雷他定片及本发明所制备的地氯雷他定口腔崩解片 8mg， 分别于给药 前及给药后 0.5、 1、 1.5、 2、 3、 5、 8、 12、 24 和 36h 腿静脉取血 5ml， 肝素抗凝， 离心分离血浆， 膜 封后置 -20℃冰箱保存待处理分析。
4) 给予依巴斯汀片及本发明所制备的依巴斯汀口腔崩解片 10mg。分别于给药前 及给药后 0.5、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 12、 24 和 36h 腿静脉取血 4ml， 肝素抗凝， 离心分离血浆， 膜封后 置 -20℃冰箱保存待处理分析。
5) 给予盐酸氮卓斯汀片及本发明所制备的盐酸氮卓斯汀口腔崩解片 4mg。分别于
给药前及给药后 0.5、 1、 2、 3、 4、 6、 8、 12、 24 和 36h 腿静脉取血 5ml， 肝素抗凝， 离心分离血浆， 膜封后置 -20℃冰箱保存待处理分析。
取上述血浆经去蛋白预处理后， 采用高效液相色谱法 ( 其中 3) 和 5) 采用 LC-MS/ MS 法 ) 测定各药物的血药浓度， 用 DAS 软件处理， 计算出主要药代动力学参数 tmax、 Cmax、 AUC(0-t) 和 AUC(0- ∞ ) 根据各组 AUC0-t 计算出相对生物利用度。
按照上述方法分别对实施例 1-25 的 H1 受体拮抗剂类药物口腔崩解片进行了生物 等效性试验， 主要药代动力学参数及相对生物利用度结果见表 3， 血药浓度 - 时间曲线见图 1 ～ 25。
表 3 各组主要药代动力学参数及相对生物利用度 (n ＝ 3， Mean±SD)
* 相对生物利用度是本发明所制备的各组口腔崩解片与其含有相同药物活性成分 的普通片剂相比较计算出来的结果
从动物体内生物等效性试验结果来看， 本发明制备的 H1 受体拮抗剂类药物口腔 崩解片与普通片相比， Tmax 提前， Cmax 和 AUC0-t 均显著增大， 生物利用度提高。
6、 临床试验
实验方案 ：
选取符合标准的门诊慢性荨麻疹患者 210 例， 随机分为 6 组， 每组各 35 人。 每天给 予 6 组患者分别服用盐酸西替利嗪片 10mg(R1 组 )、 地氯雷他定片 5mg(R2 组 )、 盐酸左西替 利嗪片 5mg(R3 组 )、 盐酸氮卓斯汀片 2mg(R4 组 )、 依巴斯汀 10mg(R5 组 ) 以及本发明所制 备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片 (T 组 )(T1-T25 分别表示实施例 1- 实施例 25 制备的口腔 崩解片， 各组口腔崩解片的给药剂量与其含有相同药物活性成分的普通片相一致 )， 每天 1 次， 治疗时限为 28d。 分别于给药后第 1 周 (7d±1d)、 第 2 周 (14d±1d) 和第 4 周 (28d±1d) 对患者症状积分进行评估， 记录不良事件并进行分析。于治疗前后各查 1 次血常规、 尿常 规、 肝肾功能和心电图。
以用药后症状积分下降指数 ( 疗效指数 ) 作为评定依据， 具体计算方法是 ： 疗效指 数＝ ( 治疗前合计分值 - 治疗后合计分值 )/( 治疗前合计分值 )×100％。
疗效判断标准 ： (1) 痊愈 ： 痒感消失， 皮疹完全消退， 皮疹分值降低 90％以上 ； (2) 显效 ： 痒感明显减轻， 皮疹分值降低 60％以上 ； (3) 进步 ： 痒感减轻， 皮疹分值降低 20％～ 60％ ； (4) 无效 ： 痒感同前或加剧， 皮疹分值降低不足 20％。总有效率 (％ ) ＝ ( 痊愈例数 + 显效例数 )/ 本组总例数 ×100％。
按照上述方法分别对实施例 1-25 的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片进行了临床试验， 结果见表 4- 表 5。
表 4 各组临床疗效比较 (n ＝ 35， 例数 )
组别 R1 R2 R3 R4 R5 T1 T2 T3 T4 T5 痊愈 11 12 13 10 9 26 25 24 25 25 显效 12 12 11 12 13 5 6 6 6 5 进步 8 9 9 8 7 4 4 5 4 5 无效 4 3 3 5 6 0 0 0 0 0 总有效率 (％ ) 65.7 68.6 68.6 62.9 62.9 88.6 88.6 85.7 88.6 85.725CN 102451167 A T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 T17 T18 T19 T20 T21 T22 T23 T24 T25
28 27 27 25 26 28 26 27 25 26 25 24 24 23 23 25 24 24 23 23 4 4 5 6 6 4 6 4 6 6 5 5 6 7 6 5 6 5 7 6说明3 4 3 4 3 3 3 4 4 3 5 6 5 5 6 5 5 6 5 6书0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 91.4 88.6 91.4 88.6 91.4 91.4 91.4 88.6 88.6 91.4 85.7 82.9 85.7 85.7 82.9 85.7 85.7 82.9 85.7 82.921/23 页表 5 各组不良反应发生的比较 (n ＝ 35)26CN 102451167 A 组别 R1 R2 R3 R4 R5 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T13 T14 T15 T16 T17 T18 口干说明书嗜睡或疲倦 28.57％ (10 人 ) 25.71％ (9 人 ) 25.71％ (9 人 ) 28.57％ (10 人 ) 28.57％ (10 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 5.71％ (2 人 ) 2.86％ (1 人 ) 5.71％ (2 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 5.71％ (2 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 5.71％ (2 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 5.71％ (2 人 ) 2.86％ (1 人 ) 腹痛 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％22/23 页28.57％ (10 人 ) 25.71％ (9 人 ) 25.71％ (9 人 ) 31.43％ (11 人 ) 31.43％ (11 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 8.57％ (3 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 )27CN 102451167 A T19 T20 T21 T22 T23 T24 T25
说5.71％ (2 人 ) 8.57％ (3 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 5.71％ (2 人 ) 8.57％ (3 人 )明书5.71％ (2 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 2.86％ (1 人 ) 5.71％ (2 人 ) 2.86％ (1 人 ) 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％ 0％23/23 页从临床试验的结果可以看出， 本发明制备的 H1 受体拮抗剂口腔崩解片与其普通 片相比， 副作用明显降低， 疗效有所提高。从而更有利的证明了本发明的 H1 受体拮抗剂口 腔崩解片的几大优势和特点 ： 1) 可以通过口腔粘膜进行吸收 ； 2) 减少了对胃肠道的刺激作 用。