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1、(10)申请公布号 CN 102406605 A (43)申请公布日 2012.04.11 CN 102406605 A *CN102406605A* (21)申请号 201110107780.6 (22)申请日 2011.04.28 A61K 9/127(2006.01) A61K 31/565(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 5/26(2006.01) (71)申请人 辽宁省计划生育科学研究院 地址 110000 辽宁省沈阳市皇姑区蒲河街 10 号 (72)发明人 孟舒 李建。
2、新 关艳敏 杨丹 (54) 发明名称 雄性激素类药物的醇质体制剂及其制备方法 (57) 摘要 雄性激素类药物的醇质体制剂及其制备方 法， 涉及治疗由于雄激素缺失引发的一系列疾病， 诸如 ： 青春发育期延缓、 男性不育症、 内分泌性勃 起功能障碍(阳痿)、 男性更年期综合征等症的补 充雄性激素的药物醇质体的新剂型和制备工艺。 本发明就是提供一种利用醇质体这种新型的经皮 给药载体， 改善雄性激素类药物经皮转运， 提高其 疗效。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 102406607 A1/1 页 2 1. 雄。
3、性激素类药物的醇质体制剂， 其特征在于 ： 醇质体是由药物 ( 睾酮、 丙酸睾酮、 十一酸睾酮等 )、 磷脂、 小分子量的醇、 表面活性剂、 助溶剂等组成。其特征在于 ： 将药物包 封于醇质体中， 按重量百分比它是由以下组分组成 ： 雄性激素类药物 0.1 2 磷脂 1 5 小分子量的醇 20 45 表面活性剂 0.1 2 助溶剂 0.2 2 水 ： 44 78.6 2. 雄性激素类药物的醇质体制剂， 其特征在于 ： 所述的雄激素药物采用 ： 睾酮或丙酸 睾酮或十一酸睾酮。 3. 根据权利要求 1 所述的雄性激素类药物的醇质体制剂， 其特征在于 ： 所述的磷脂采 用大豆卵磷脂或卵磷脂或二棕榈酰。
4、磷脂。 4. 根据权利要求 1 所述的雄性激素类药物的醇质体制剂， 其特征在于 ： 所述的表面活 性剂采用十二烷基磺酸钠、 CTAB、 TWEEN-80、 胆酸钠、 泊洛沙姆 -188 中的一种或几种， 所述 的助溶剂为肉豆蔻酸异丙酯、 油酸等。 5. 根据权利要求 1 所述的雄性激素类药物的醇质体制剂， 其特征在于 ： 所述的小分子 量的醇选用乙醇或丙二醇。 6. 根据权利要求 1 所述的雄性激素类药物的醇质体制剂， 其特征在于 ： 醇质体外观呈 规则的圆形或椭圆形， 粒径在 50 500nm 之间。 7. 雄性激素类药物的醇质体制剂的制备方法， 其特征在于 ： 采用薄膜分散法， 首先将 上。
5、述脂溶性的组分置于梨形瓶中， 按上述重量百分比溶解于氯仿或乙醚中， 在旋转蒸发仪 上， 30 60恒温水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂形成均匀的脂质薄膜， 继续抽真空使溶 剂彻底挥尽后， 加入浓度不超过 50乙醇水溶液进行旋转水合， 形成药物醇质体分散体， 低温探头超声后， 经 0.45um 的微孔滤膜过滤， 制得粒径均匀的雄性激素类药物的醇质体制 剂。 8. 雄性激素类药物的醇质体制剂的制备方法， 其特征在于 ： 采用注入法， 首先将上述 脂溶性的组分， 按上述重量百分比溶解于乙醇中， 于充满 N2的密闭容器中 40保温搅拌 使其完全溶解， 将水相以溪流状缓慢加入到乙醇相中， 在 40条件下持续。
6、搅拌混合 10 30min 后， 停止搅拌， 待样品冷却到室温后， 经 0.45um 微孔滤膜过滤后， 得到粒径均匀的雄 性激素类药物的醇质体制剂。 9.根据权利要求7或8所述的雄性激素类药物的醇质体制剂的制备方法， 其特征在于 ： 所述制备的醇质体制剂， 直接应用于临床或进一步以其它药用辅料为载体， 制成各种剂型 的产品， 包括凝胶剂、 乳膏剂、 贴剂。 权 利 要 求 书 CN 102406605 A CN 102406607 A1/5 页 3 雄性激素类药物的醇质体制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及雄性激素类药物的醇质体制剂及其制备方法， 具体地说涉及治疗由于 雄激素缺失引。
7、发的一系列疾病， 诸如 ： 青春发育期延缓、 男性不育症、 内分泌性勃起功能障 碍 ( 阳痿 )、 男性更年期综合征等症的补充雄性激素的药物醇质体的新剂型和制备工艺。 背景技术 0002 男性内生睾酮不足可引起很多临床问题， 如青春发育期延缓、 男性不育症、 内分泌 性勃起功能障碍 ( 阳痿 )、 男性更年期综合征等症。而睾酮对男性的一生极为重要， 其生 物学作用除对生殖系统之外， 对非生殖系统的影响几乎无所不在， 并通过不同途径和机理 行使其广泛的生物学效应 6， 为此睾酮水平低下的男性也易患多种内科疾病， 因此给予外 源性睾酮以补充自身分泌水平的不足， 即采用睾酮替代疗法 (testost。
8、erone supplement therapy， TST) 是非常必要的。大量研究证实 TST 具有广泛的益处， 可应用于原发或继发性 ( 睾丸 ) 功能低下及男性更年期睾酮水平低下症的治疗 ； 可改善痴呆患者认知， 纠正情绪障 碍， 改善睡眠 ； 可提高骨密度， 预防骨折 ； 可减轻胰岛素抵抗， 降低 II 型糖尿病患者血糖水 平， 减轻内脏型肥胖 ； 对脂质代谢有良性影响 ； 可有利于冠心病、 心绞痛的控制， 减轻心衰 症状 ； 促进合成代谢， 改变身体组成， 提高体能等。 0003 目前， 睾酮制剂基本可分为两大类 ： 大多数是17-睾酮酯， 少数是在C-1、 7、 17位 加甲基(C。
9、H3)的烷类T制剂。 烷类化合物口服后很快被吸收入血液， 90120min后达峰值， 半衰期短 ( 约为 150min)， 需多次口服。由于其毒副作用， 如引起肝损害、 黄疸， 甚至诱发肝 癌， 故临床已弃用。酮酯类化合物包括丙酸睾酮 (TP)、 庚酸睾酮 (TE)、 十一酸睾酮 (TU)、 正 丁基环己基羧酸睾酮 (TB) 等， 因其侧链上有各种不同的长链脂肪酸， 亲脂性增强， 其在血 中的半衰期也增长， 从而使其成功地用于临床治疗。 TP需每周注射1次且血浆睾酮不稳定 ； TB 是目前研制出的最长效睾酮酯， 作用时间可持续 3-4 个月， 但因其配方及溶解度问题， 目 前临床试验暂时终止，。
10、 TU 由于其在水中不溶， 口服绝对生物利用度仅为 7左右。目前有注 射剂和软胶囊两种剂型， 注射剂需 3 个月注射 1 次， 比较麻烦， 市售的软胶囊为进 口产品， 是将 TU 溶于油酸口服给药， 虽然提高了生物利用度， 但是长期使用容易引起胃肠 道反应， 且产品需低温保存， 极为不便。临床应用的贴剂有美国生产泰丝德 (Testoderm) 及 德国生产的 Androderm， 两者的活性成分均是睾酮， 前者贴于阴囊， 每日释放药物 4 6mg ； 后者为非阴囊贴片， 少年每天用 2.5mg， 成人每天用 7.5mg， 可贴于身体各处皮肤上。但以压 敏胶为载体的贴剂由于透气性差， 局部皮肤不。
11、适而且价格昂贵， 国内患者难以接受。 0004 由于这些药物多数为脂溶性药物， 溶解度低且由于皮肤的致密角质层结构， 使得 这些激素类药物难以透过皮肤发挥药效， 临床疗效差。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供雄性激素类药物的醇质体制剂及其制备方法， 利用醇质体 这种新型的经皮给药载体， 改善雄性激素类药物经皮转运， 提高其疗效。 本发明具有对皮肤 说 明 书 CN 102406605 A CN 102406607 A2/5 页 4 无刺激性、 经皮渗透能力强、 能有效提高体内睾酮的含量的特点。 0006 本发明提供的雄性激素类药物的醇质体制剂的主要组成为 0007 0008 0009 。
12、本发明制剂中醇质体外观呈规则的圆形或椭圆形， 粒径在 50 500nm 之间， 优选 50 200nm。 0010 本发明制剂中磷脂为药用磷脂采用大豆卵磷脂、 卵磷脂、 二棕榈酰磷脂。 0011 本发明制剂中的雄激素药物采用 ： 睾酮、 丙酸睾酮、 十一酸睾酮等。 0012 本发明制剂中的表面活性剂采用十二烷基磺酸钠、 CTAB、 TWEEN-80、 胆酸钠、 泊洛 沙姆 -188 中的一种或几种。 0013 本发明制剂中助溶剂为肉豆蔻酸异丙酯、 油酸、 PEG400 等 0014 本发明制剂中的小分子量的醇选用乙醇或丙二醇， 优选乙醇。 0015 本发明制剂中一种制备方法是薄膜分散法， 首先。
13、将上述脂溶性的组分置于梨形瓶 中， 按上述重量百分比溶解于氯仿或乙醚中， 在旋转蒸发仪上， 30 60恒温水浴减压旋 转蒸发除去有机溶剂形成均匀的脂质薄膜， 继续抽真空使溶剂彻底挥尽后， 加入浓度不超 过 50乙醇水溶液进行旋转水合， 形成药物醇质体分散体， 低温探头超声后， 经 0.45um 的 微孔滤膜过滤， 制得粒径均匀的雄性激素类药物的醇质体制剂。 0016 本发明制剂中一种制备方法是采用注入法， 首先将上述脂溶性的组分， 按上述重 量百分比溶解于乙醇中， 于充满 N2的密闭容器中 40保温搅拌使其完全溶解， 将水相以溪 流状缓慢加入到乙醇相中， 在40条件下持续搅拌混合1030min。
14、后， 停止搅拌， 待样品冷 却到室温后， 经 0.45um 微孔滤膜过滤后， 得到粒径均匀的雄性激素类药物的醇质体制剂。 0017 本发明的有益效果 ： 0018 醇质体是近年来药物传递系统中一种具有高变形性、 高包封率、 能完整透过皮肤 的新型脂质体载体， 是一种柔软、 韧性很强且能增强药物皮肤传递的载体， 尤其适合作为外 用给药和透皮给药载体。 近年来， 越来越多的研究表明， 醇质体具有脂质体无可比拟的局部 给药载体性能， 由于多数药物在乙醇中的溶解度高， 使醇质体中药物的包封率显著提高， 渗 漏率降低 ； 同时醇质体载体也能为亲水性和亲脂性药物提供有效的细胞内传递， 其优良的 生物相容性。
15、可将很多自身无法透皮的药物包裹于其中， 携带进入皮肤， 形成药物贮库而持 久发挥局部药效。 0019 (1) 将雄激素类药物通过加入表面活性剂及助溶剂制成了稳定的醇质体， 通过经 说 明 书 CN 102406605 A CN 102406607 A3/5 页 5 皮渗透给药， 增加药物的透过率， 提高药物生物利用度， 避免药物的首过效应， 维持稳定的 血药浓度， 从而提高了疗效。 0020 (2) 醇质体是一种由磷脂、 醇、 水等组成的囊泡给药载体， 也就是由小分子量的醇 代替胆固醇， 醇赋予醇质体流动性和超变形性， 在皮肤水合压力下， 醇质体可以携带药物透 过比其自身小1/51/10的小孔。
16、， 能很快地进入皮肤深层而被皮下毛细血管吸收而发挥药 效， 所以醇质体已成为经皮给药系统中很有发展潜力的药物传输载体。 0021 (3) 小分子量的醇提高脂溶性药物的溶解度， 从而提高醇质体的载药量和包封率。 0022 (4) 本发明的醇质体组成简单、 工艺简便、 制剂稳定好、 包封率高， 对皮肤无刺激 性， 易工业化生产， 具有较大的推广价值。 0023 (5) 本发明的醇质体可以直接应用于临床， 也可进一步以其它药用辅料为载体， 制 成各种剂型的产品， 包括凝胶剂、 乳膏剂、 贴剂等。 具体实施方式 0024 下面给出实施例以对本发明作进一步说明， 但需要指出的是以下实施例不能理解 为对本。
17、发明保护范围的限制。 本领域的技术人员根据本发明内容对本发明作出的一些非本 质的改进和调整仍属本发明的保护范围。 0025 实施例 1 0026 本实施例采用注入法制备睾酮醇质体 0027 0028 制备 ： 精密称取肉豆蔻酸异丙酯、 睾酮和大豆卵磷脂溶解在无水乙醇中， 于充满 N2的密闭容器中40、 700r min-1磁力搅拌使其完全溶解。 将十二烷基磺酸钠溶解在水中 以溪流状缓慢将水相加入到乙醇相中， 在 40、 700r/min 条件下持续搅拌混合 10 30min 后， 停止搅拌， 待样品冷却到室温后， 经 0.45um 微孔滤膜过滤， 得药物包封率在 90以上的 睾酮醇质体。 00。
18、29 实施例 2 0030 本实施例采用注入法制备丙酸睾酮醇质体 0031 说 明 书 CN 102406605 A CN 102406607 A4/5 页 6 0032 0033 制备 ： 精密称取油酸、 丙酸睾酮和大豆卵磷脂溶解在无水乙醇中， 于充满 N2 的密 闭容器中 40、 700rmin-1 磁力搅拌使其完全溶解。将十二烷基磺酸钠溶解在水中以溪 流状缓慢将水相加入到乙醇相中， 在 40、 700r/min 条件下持续搅拌混合 10 30min 后， 停止搅拌， 待样品冷却到室温后， 经微孔滤膜 (0.45um) 过滤， 得药物包封率在 90以上的 丙酸睾酮醇质体。 0034 实施例。
19、 3 0035 本实施例采用注入法制备十一酸睾酮醇质体 0036 0037 制备 ： 上述十一酸睾酮、 卵磷脂、 肉豆蔻酸异丙酯溶解于氯仿中， 在旋转蒸发仪上， 40恒温水浴减压旋转蒸发除去有机溶剂形成均匀的脂质薄膜， 继续抽真空使溶剂彻底挥 尽后， 将 CTAB 溶于 35乙醇溶液中， 溶解后加入， 进行旋转水合， 形成药物醇质体分散体， 低温探头超声后， 经 0.45um 的微孔滤膜过滤， 制得粒径均匀的十一酸睾酮的醇质体。 0038 实施例 4 0039 本实施例采用注入法制备睾酮醇质体 0040 说 明 书 CN 102406605 A CN 102406607 A5/5 页 7 00。
20、41 制备 ： 精密称取肉豆蔻酸异丙酯、 睾酮、 TWEEN-80 和二棕榈酰磷脂溶解在无水乙 醇中， 于充满 N2的密闭容器中 40、 700rmin-1 磁力搅拌使其完全溶解。将水以溪流状 缓慢加入到乙醇相中， 在 40、 700r/min 条件下持续搅拌混合 10 30min 后， 停止搅拌， 待 样品冷却到室温后， 经 0.45um 微孔滤膜过滤， 得药物包封率在 90以上的睾酮醇质体。 0042 实施例 5 0043 本实施例采用注入法制备丙酸睾酮醇质体 0044 0045 制备 ： 精密称取 PEG400、 丙酸睾酮和大豆卵磷脂溶解在无水乙醇中， 于充满 N2 的 密闭容器中 40、 700r min-1 磁力搅拌使其完全溶解。将 CTAB 溶解在水中以溪流状缓慢 将水相加入到乙醇相中， 在 40、 700r/min 条件下持续搅拌混合 10 30min 后， 停止搅拌， 待样品冷却到室温后， 经微孔滤膜 (0.45um) 过滤， 得丙酸睾酮醇质体。 说 明 书 CN 102406605 A 。