治疗口腔白塞氏病的中药组合物及其制法 一、 技术领域 ：
本发明涉及山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花提取物的中药组合治疗白塞氏病， 以该 提取物作为活性成分的口腔药用组合物， 及其在治疗白塞氏病的药物制备中的用途。 二、 背景技术 ：
白塞氏病又叫白塞氏综合征或眼、 口、 生殖器综合征。临床上以口腔溃疡、 生殖器 溃疡、 虹膜睫状体炎三联症较常见。 白塞氏病自古就有， 男女均可发病， 可见于各个年龄， 以 35 岁后多见， 其发生、 发展与免疫功能异常密切相关。中医称之为 “狐惑” ， 且指出 “蚀于喉 为惑， 蚀于阴为狐” 。 本病的发生与肝肾不足、 气阴亏虚、 外感湿热等密切相关， 久之， 湿热与 气血相搏， 湿、 毒、 淤相互胶结， 致本病反复发作， 迁延难愈。
如果缺乏对疾病的整体认识， 就医时可能会把各个症状分别向不同专科的医生叙 述， 常常会出现 “头疼医头、 脚疼医脚” 的局面， 丧失接受最佳治疗方案的机会。 虽然白塞氏病病灶小、 病位浅， 目前运用锡类散、 冰硼散、 黄柏和细辛研末局部吹 敷， 金银花、 甘草等煎汤漱口， 野菊花、 地肤子、 苦参等煎汤坐浴熏洗等方法进行治疗， 临床 实践证明予中药外用及中药内服治疗白塞氏病， 溃疡的发作频率、 发作个数及疼痛程度并 不能够得到缓解。
在实际应用中， 能够真正起到预防作用已经很不错了， 能起到治疗作用的还未见 应用。
三、 发明内容 ：
本发明的目的是提供以碱类化合物为主要成分山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花提 取物 ；
本发明还提供上述山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花提取物的制备方法 ；
本发明还提供包括这种山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花提取物以及药学上可接受 的载体或赋形剂的口腔药用组合物 ；
本发明还提供上述山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花提取物在治疗白塞氏病的药物 制备中的用途以及在口腔用品中的应用。
根据中医的传统理论和临床实践， 对口腔白塞氏病的急性发作期和缓解期， 依照 不同的症型， 分别采取清热解毒、 清利湿热、 解毒通脉、 益气养阴、 补益肝肾等治法， 结果表 明中医不仅可以控制溃疡的反复发作， 而且可以调节免疫功能。
所述的山马豆根， 云南野豇豆， 又名 ： 野马豆。豆种植物云南野豇豆的根。
多年生缠绕草本。 根直较肥大， 分枝少， 表面棕黄色。 茎长， 纤细， 表面被棕色长毛。 3 出复叶， 互生 ； 叶柄长 2.5 ～ 3 厘米， 被毛 ； 中间叶菱状卵形， 长 21 ～ 24 毫米， 宽约 13 毫 米， 端尖， 基部阔楔形， 全缘， 小叶柄长约 4 毫米 ； 两侧小叶阔卵形， 不对称， 小叶柄长约 1.5 毫米 ； 托叶披针形， 先端尖， 基部近心形， 被毛。花 2 ～ 3 朵组戊总状花序， 腋生， 总梗长约 10 厘米 ； 苞片小， 线形 ； 花冠蝶形， 紫红色。荚果线状圆柱形， 长约 6 厘米 ； 种子 10 事枚， 矩状椭圆形， 黑色。
根据 《昆明民间常用草药》 ： 性味 “苦， 寒。 ”
归经 ： 肝； 肾经
功能主治 《昆明民间常用草药》 “清热解毒， ： 消肿止痛， 利咽。治风火牙痛， 喉痛， 肺结核， 腹胀， 胃痛， 便秘， 疮毒。 ”
秋季采挖， 洗净， 切片， 晒干。
所述的杠香藤， 别名木贼枫藤， 万刺藤、 犁头枫， 黄豆树。 为大戟科植物石岩枫的根 或茎叶。
灌木或乔木， 有时藤本状， 长可达 13 ～ 19 米。小枝有星状柔毛。叶互生， 具长柄， 三角状卵形， 长 9 ～ 15 厘米， 宽 3.5 ～ 5 厘米， 先端渐尖， 基部圆或截平或呈浅心形， 全缘或 呈波状， 上面无毛， 或有星状毛， 下面密生星状毛。 花单性， 雌雄异株 ； 雄花序穗状， 单一或分 枝， 雄花簇生， 萼 3 裂， 密被黄色茸毛， 雄蕊极多数 ； 雌花序顶生或腋生， 雌花单生于苞腋， 萼 3 裂， 子房 3 室。蒴果球形， 被锈色茸毛。种子半球形， 黑色， 有光泽。
性味 ： 味苦 ； 辛； 性温
归经 ： 心； 肝； 脾经
功能主治 ： 金华 《常用中草药单方验方选编》 “祛风。治毒蛇咬伤， ： 风湿痹痛， 慢性 溃疡。 ”
基部根茎外露， 夏、 秋季采收， 削去地上部分， 晒干。味微涩。
所述的堇叶山梅花又称细叶山梅花、 薄叶山梅花。 虎耳草科植物堇叶山梅花的根。
落叶灌木， 高约 2m。 本品的根呈圆柱形， 稍扭曲， 有侧根， 长短不一， 直径 3-5cm。 表 面浅灰色， 有须根痕。外皮易脱落， 脱落处露出黄色木部。质较韧， 不易折断， 断面黄白色， 纤维性。气微， 味苦、 微辛。
枝具白色髓心与紧贴或条裂的树皮， 树皮栗褐色或带灰褐色， 剥裂， 小枝无毛或近 无毛。 叶对生， 质薄 ： 叶柄长约 5mm ； 叶片卵形或卵状披针形， 长 7-8(-12)cm， 先端渐尖， 基部 圆形或阔楔形， 边缘疏生小齿， 被毛， 下面脉上被疏已。花序总状， 花微芳香， 通常 5 朵， 稀3 或7朵 ； 花梗有短柔毛 ； 萼片 4， 有疏毛 ； 花瓣 4， 白色， 有时基部带紫色 ； 雄蕊多数， 与花柱近 等长 ； 花柱中上部分离。蒴果， 成熟时 4 裂。种子小， 多数。
基部根茎外露， 夏、 秋季采收， 削去地上部分， 晒干。味微涩。
根据 《新华本草纲要》 ： 根： 用于痔疮。花 ： 用作神经系统方面的强壮剂、 利尿剂。
性味 ： 甘； 平
归经 ： 肝； 肾经
功能主治 ： 清热凉血 ； 利尿。主痔疮 ； 小便不利。
所述的砒霜
1.《本草图经》 ： 砒霜， 旧不着所出郡县， 今近铜山处亦有之， 惟信州者佳。其块有 甚大者， 色如鹅子黄， 明澈不杂。此类本处自是难得之物， 每一两大块， 真者人竞珍之， 市之 不啻金价。古服食方亦或用之， 必得此类， 乃可入药。其市肆所蓄， 片如细屑， 亦夹土石， 入 药服之， 为害不浅。误中， 解之用冷水研绿豆浆饮之。
2.《本草别说》 ： 信州玉山有砒井。生不夹石者， 色赤， 甚如雄黄， 近火即杀人。
化学成份】 主要是三氧化二砷性味 ： 辛； 酸； 热； 有毒
归经 ： 《玉楸药解》 “入脾、 ： 肺、 肝经。 ”
功能主治 ： 劫痰 ； 蚀疮去腐 ； 截疟 ； 蚀腐 ； 杀虫。主寒痰哮喘 ； 疟疾 ； 休息痢 ； 痔疮 ； 瘰疬 ； 走马牙疳 ； 癣疮 ； 痈疽恶疮， 溃疡腐肉不脱。
本发明提供的山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花提取物是指采用任何方法从植物山 马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花中提取获得的， 以碱类化合物作为主要成分 ( 或主要功效成 分 ) 的提取物， 该提取物中， 碱类化合物之总重量占提取物总重量的 45％∽ 98％， 提取物中 各种碱类化合物之间的含量比例可以与天然植物的含量比例一致， 也可以不一致。
本发明提出来的山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花提取物的药物组合治疗白塞氏病， 其特征在于该药物组合物是以山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花的根提取物为活性成分， 其 中：
所述原料干重的重量配比是 ：
山马豆根 12 ∽ 45、 杠香藤 12 ∽ 40、 堇叶山梅花 5 ∽ 15
所制备的药物还含有制剂允许的砒霜 0.5。
所述山马豆根是将采集干、 鲜均可的根晾干粉碎， 得到粗粉 ；
所述杠香藤是将采集干的晾干粉碎， 得到粗粉 ； 所述堇叶山梅花是将采集的干、 鲜均可的根， 经粗粉碎、 低温真空干燥、 粉碎的粉 所述砒霜是药店出售的粉末。 所述萃取剂可采用甲醇、 乙醇、 丙醇、 三氯甲烷、 乙酸乙醋、 乙醚、 石油醚或汽油。 所述该中药组合物的任何一项制剂， 是滴丸、 软胶囊、 颗粒剂、 咀嚼片、 片剂、 胶囊末；
剂。 所述该中药制剂， 经过对所述原料进行提取加工， 得到活性成分， 根据需要加入适 宜的辅料制成。
所述活性成分经过以下步骤制备 ：
制备方法 A ：
(1) 取 20％山马豆根、 20％杠香藤粗粉的比例， 混合均匀后， 投入萃取釜中， 对萃 取釜、 两个蒸馏釜分别进行加热或冷却 ；
(2) 当萃取釜温度达到 36℃， 蒸馏釜Ⅰ的温度为 50℃， 蒸馏釜Ⅱ的温度达到 40℃ 时， 通入 CO2 ；
(3) 当萃取釜压力达 10MPa， 蒸馏釜Ⅰ的压力达 5Mpa， 蒸馏釜Ⅱ压力达 5MPa 时， 开 始循环萃取， 此时 CO2 流量为 10kg/h 左右， 萃取 5 小时后从蒸馏釜Ⅱ出料口出料 ； 用容器 I 收得浅紫色油状液体， 用挥发油 β 一环糊精包合， 备用 ；
(4) 冷 却 至 室 温， 往 容 器 Ⅱ 内 的 剩 余 的 山 马 豆 根、 杠香藤粗粉混合物里加入 14.5％堇叶山梅花粉末、 0.5％份的砒霜， 用 75％乙醇浸泡 1.5 小时， 乙醇量为药材量的 5 倍；
(5) 回流提取 5 次， 每次 3 小时， 合并提取液， 过滤， 减压回收， 得醇提取物 ；
(6) 将该醇提取物和挥发油包合物混合在一起。
该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。
制备方法 B ：
(1) 取 10％山马豆根、 10％杠香藤粗粉， 再磨碎成超细粉末， 备用 ；
(2) 取剩余的山马豆根、 杠香藤粗粉， 以及 15％的堇叶山梅花粉末， 混合后用 5 倍 量水浸泡 2 天 ；
(3) 然后煎煮 5 次， 一小时一次， 每次添加 0.1％份的砒霜， 合并煎液， 滤过， 滤液浓 缩成稠膏， 备用 ；
(4) 将超细粉末掺入稠膏中。
该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
所述滴丸的制备步骤如下 ： 将上述所得提取物， 加入一定量的聚乙二醇， 混合均匀 后， 调节滴头大小以控制滴丸重量， 以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，
所述软胶囊的制备步骤如下 ： 将上述所得提取物， 加入一定量的基质组成， 将药物 活性成分与适宜辅料混合均匀， 得到均匀的混悬液和 / 或溶液， 调节内容物重量， 压制， 干 燥即可。
所述颗粒剂的制备步骤如下 ： 将上述所得提取物， 加入一定量的填充剂、 矫味剂、 润滑剂， 制粒， 即得颗粒 ； 胶囊剂的制备步骤如下 ： 将上述所得提取物， 与药粉制粒， 加入润滑剂填充， 即得 胶囊剂 ；
咀嚼片的制备方法如下 ： 将上述所得提取物， 加入一定量的填充剂、 矫味剂、 润滑 剂， 制粒， 干燥， 压片， 即得咀嚼片。
所述的基质选自吐温 80、 甘油、 丙二醇、 异丙醇、 植物油， 芳香油等其中的一种或几 种；
所述的填充剂选自木糖醇、 山梨醇、 蔗糖、 糊精、 淀粉、 微晶纤维素、 甘露醇、 预胶化 淀粉等中的一种或几种的混合物 ；
所述的矫味剂选自水果香精、 麦芽糖醇、 糖精钠、 蛋白糖、 蔗糖、 阿斯巴甜、 甜菊苷 中之一或其中几种的混合物 ；
所述的润滑剂包括硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑石粉等其中的一种或多种。
与现有技术比较， 本发明是采用山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花的根提取物为原料 制成药物及口腔用品， 制作简单， 对白塞氏病的治疗和预防效果好。
1、 易于制作、 应用 ；
2、 其药物对白塞氏病的治疗效果好， 痊愈率高， 基本不复发 ；
3、 其口腔用品不但预防效果好， 还可起到比较好的治疗作用的特点。
四、 具体实施方式 ：
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明 ：
实施例 1 ： 用山马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花提取物， 制作出的活性成分适合于制 备本发明的滴丸和软胶囊制剂。
制备方法 A ：
(1) 取 20％山马豆根、 20％杠香藤粗粉的比例， 混合均匀后， 投入萃取釜中， 对萃 取釜、 两个蒸馏釜分别进行加热或冷却 ；(2) 当萃取釜温度达到 36℃， 蒸馏釜Ⅰ的温度为 50℃， 蒸馏釜Ⅱ的温度达到 40℃ 时， 通入 CO2 ；
(3) 当萃取釜压力达 10MPa， 蒸馏釜Ⅰ的压力达 5Mpa， 蒸馏釜Ⅱ压力达 5MPa 时， 开 始循环萃取， 此时 CO2 流量为 10kg/h 左右， 萃取 5 小时后从蒸馏釜Ⅱ出料口出料 ； 用容器 I 收得浅紫色油状液体， 用挥发油 β 一环糊精包合， 备用 ；
(4) 冷 却 至 室 温， 往 容 器 Ⅱ 内 的 剩 余 的 山 马 豆 根、 杠香藤粗粉混合物里加入 14.5％堇叶山梅花粉末、 0.5％份的砒霜， 用 75％乙醇浸泡 1.5 小时， 乙醇量为药材量的 5 倍；
(5) 回流提取 5 次， 每次 3 小时， 合并提取液， 过滤， 减压回收， 得醇提取物 ；
(6) 将该醇提取物和挥发油包合物混合在一起。
实施例 2 ： 用山马豆根、 山豆根、 堇叶山梅花提取物， 制作出的活性成分适合于制 备本发明的颗粒剂、 咀嚼片、 片剂、 胶囊剂等制剂。
制备方法 B ：
(1) 取 10％山马豆根、 10％杠香藤粗粉， 再磨碎成超细粉末， 备用 ；
(2) 取剩余的山马豆根、 杠香藤粗粉， 以及 15％的堇叶山梅花粉末， 混合后用 5 倍 量水浸泡 2 天 ； (3) 然后煎煮 5 次， 一小时一次， 每次添加 0.1％份的砒霜， 合并煎液， 滤过， 滤液浓 缩成稠膏， 备用 ；
(4) 将超细粉末掺入稠膏中。
使用时， 只需将滴丸、 软胶囊、 颗粒剂、 咀嚼片、 片剂、 胶囊剂等含在口中或涂抹在 患处 3 ∽ 5 分钟左右， 早晚各一次， 一般二∽三天即可消除病症， 且以后基本不再复发。定 期或不定期地使用本发明的制剂， 可以起到非常好的预防白塞氏病的作用。
本发明中药组合物治疗白塞氏病患者的临床疗效观察实验
一、 实验对象 ：
采用本发明中药组合物共治疗 50 例患者， 其中男 30 例， 女 20 例 ； 年龄最大者 70 岁， 年龄最小者只有 12 岁。
二、 治疗方法 ：
用法用量 ： 采用本发明实施例一所制备的药剂， 其用法与用量如下 ：
①滴丸 ： 每天三次， 每次 6 ∽ 10 粒， 每粒含药量 0.2 克， 温水送服。
②软胶囊 ： 每天三次， 每次 2 ∽ 4 粒， 每粒含药量 0.5 克， 温水送服。
③颗粒剂 ： 每天三次， 每次 1 包， 每包含药量 2 克， 温水送服。
④咀嚼片 ： 每天三次， 每次 1 ∽ 2 片， 每片含药量 1 克， 温水送服。
⑤片剂 ： 每天三次， 每次 2 ∽ 4 片， 每片含药量 0.5 克， 温水送服。
⑥胶囊剂 ： 每天三次， 每次 2 ∽ 4 粒， 每粒含药量 0.5 克， 温水送服。
疗程 ： 一个月为一疗程， 共治疗 3 疗程。
三、 疗效评价标准
治愈 ： 体征及症状完全改善， 心情舒畅， 精神焕发。
显效 ： 体征及症状显著改善， 心情舒畅， 精神很好。
有效 ： 体征及症状有改变， 偶感稍有不适， 但能接受。
无效 ： 体征无改变， 症状如前。
四、 典型病例 ：
主要药效学研究结果表明 ：
患者典型临床表现 ：
张某， 男 18 岁， 患白塞氏病 3 年， 经多方治疗无效， 用激素、 青霉素来控制病， 屈服 于每天 3 次每次 8 片， 不能参加工作， 视力下降角膜溃疡前廷积浓， 下肢出现结节性红斑， 关 节疼痛， 不能行起， 头疼， 头晕血栓动脉炎， 无腺病， 阴节， 龟头， 肛门出现多处溃疡， 患者出 现神疲乏力， 周身关节疼痛， 小便黄， 大便干燥并烦躁易怒， 诊断为白塞病。
服用本发明的中药组合物配制的滴丸， 每日 3 次， 每次 10 粒， 服用半月余以上症状 好转， 服用半年全愈， 3 年后随访未见病情复发。
谢某某， 女， 59 岁， 诊断为干燥症， 患者出口干， 唾液减少， 唾液腺， 双侧交替肿大， 伴疼痛或压痛， 有时体温升高， 干燥性角膜炎， 出现眼干涩， 异物感， 严重时出现怕光， 眼红， 视力下降， 鼻腔干燥， 诊断为白塞病。
服用本发明的中药组合物配制的软胶囊， 每日三次， 每次 4 粒， 服用一个月症状缓 解， 服用半年后全愈， 随访 6 年没见复发。
医疗效果的对照临床观察 ： 根据病情的程度， 分成 2 组， 每组 5 人第一组 5 使用， 抗 菌素， 维生素、 激素、 免疫制剂治疗。
第二组 5 人使用中药治疗。
结果 ： 第一组 5 人使用上述方法治疗半年观察患者的病情只能得到控制不能达到 完全治愈目的。经常复发。第二组 5 人使用中药治疗， 半年观察的病情能够彻底治愈不会 复发。
使用方法 ： 成人每日三次， 每次 8 克。医疗效果评定的标准 ： 把所有的症状缓解叫 有效。把所有的症状消失， 治愈后不再复发， 叫痊愈。统计结果有效 100％， 痊愈 98％， 无效 0％。
理化诊断 ： 1. 类左移， 与发垫相平衡。 2. 血沉增快 ； 3. 血清 a2 及 r 球白增加， 部分 病例的 c 反应蛋白阳性。4. 类风湿因子阳性。5. 血液循环免疫复合物 (CIC) 增高。6. 部 分患者血清中可检查对口腔粘膜的自身抗体。7.T 细胞亚群 CD4CDS 比值下降 ； 8. 针刺反 应。
干燥理化结果 ： 1、 下唇粘膜活检的单核细胞浸灶为 0.25， 为阳性。
2、 唾液流率中有任 1 项为阳性。
3、 血清抗 SSA 抗 SSB 抗体阳性。
本发明的口腔用品不但可以对白塞氏病起到非常好的预防作用， 而且通过加大山 马豆根、 杠香藤、 堇叶山梅花提取物的用量和增加在口腔中滞留的时间， 可以直接对白塞氏 病起到治疗的作用。
本发明药物在加入适量的砒霜后， 可增强治疗塞氏综合症临床效果， 使结节性红 斑快速消退， 关节疼痛快速消除， 并又延长缓解期， 方中砒霜具扶正之功， 而杠香藤具增强 免疫之效， 经临床观察证实， 对白塞氏综合症的治愈率为 90％以上。 本发明药物由胜利油田 中心口腔科临床观察， 总有效率 93％， 显效率 57％。
本发明不改变现有各种口腔药用组合物的制作方法， 只是增加一个原料， 因此便于应用， 而且也不改变各种口腔药用组合物现有用法， 易被使用者接受。10