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1、(10)申请公布号 CN 102406620 A (43)申请公布日 2012.04.11 CN 102406620 A *CN102406620A* (21)申请号 201110397036.4 (22)申请日 2011.12.05 A61K 9/16(2006.01) A61K 31/366(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (71)申请人 沈阳药科大学 地址 110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103 号 (72)发明人 唐星 何海冰 张宇 (74)专利代理机构 沈阳圣群专利事务所 21221 代理人 王钢 (54) 发明。
2、名称 一种骨架型洛伐他汀缓释微丸及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种骨架型洛伐他汀缓释微丸 及其制备方法， 属医药技术领域。 骨架型洛伐他汀 缓释微丸， 它主要是由下述原料按所述重量份数 制备而成 ： 洛伐他汀 5-25 份， 亲水性载体和粘合 剂0.1-5份， 骨架材料10-80份， 致孔剂20-60份， 抗氧化剂0.2-1.5 份， 蒸馏水 15-70 份。 本发明的 骨架型洛伐他汀缓释微丸为每日口服一次的缓释 制剂， 体外释放试验表明微丸释药可达 12 小时。 本发明工艺简便， 血药浓度平稳， 具有安全、 高效、 低毒、 服用方便等特点， 可用于高胆固醇血症和混 合型高脂血症的。
3、治疗， 对动脉粥样硬化和冠心病 有预防和治疗的作用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102406623 A1/1 页 2 1. 一种骨架型洛伐他汀缓释微丸， 其特征在于它主要是由下述原料按所述重量份数 制备而成 ： 洛伐他汀 5-25 份， 亲水性载体和粘合剂 0.1-5 份， 骨架材料 10-80 份， 致孔剂 20-60 份， 抗氧化剂 0.2-1.5 份， 蒸馏水 15-70 份。 2. 根据权利要求 1 所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸， 其特征在于它主要是由下述原料 按所述重量份数制备而成 ：。
4、 洛伐他汀 5-25 份， 羟丙甲基纤维素 0.1-5 份， 微晶纤维素 8-80 份， 交联羧甲基纤维素钠与乳糖 20-60 份， 偏重亚硫酸钠 0.2-1.5 份， 蒸馏水 15-70 份。 3. 根据权利要求 1 所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸， 其特征在于所述的亲水性载体和 粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。 4. 根据权利要求 1 所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸， 其特征在于所述的抗氧化剂为偏 重亚硫酸钠或二叔丁基对羟基甲苯。 5. 根据权利要求 1 所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸， 其特征在于所述的骨架材料为微 晶纤维素、 十八醇、 硬脂酸、 卡波姆中的一种或几种。 6. 根据权利。
5、要求 1 所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸， 其特征在于所述的致孔剂为乳 糖、 甘露醇、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠中的一种或几种。 7. 一种权利要求 1 所述骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法， 其特征在于包括如下 步骤 ： 将符合所述重量份数的亲水性载体和粘合剂、 抗氧化剂溶解于 5-20 份的水中制成 溶液， 并与符合所述重量份数的洛伐他汀混合均匀， 得洛伐他汀混合物 ； 将洛伐他汀混合 物置于篮式研磨机的研磨缸中研磨， 制成洛伐他汀微晶分散体 ； 将洛伐他汀微晶分散体用 与符合所述重量份数的骨架材料和致孔剂混合均匀， 加 10-50 份的水制成软材 ； 将得到的 软材置于离心式制丸。
6、机中， 挤出成饱满的条状后置于滚圆机中， 送风条件下滚圆， 圆整后取 16-24 目间微丸并干燥， 制得骨架型洛伐他汀缓释微丸。 8. 根据权利要求 7 所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法， 其特征在于所述的离 心式制丸机的挤出转速 30 转 / 分钟， 风机送风频率 20-40HZ ； 滚圆机的转速 100 转 / 分钟， 滚圆时间 1030 分钟。 9. 根据权利要求 7 所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法， 其特征在于所述的篮 式研磨机的工作参数为 ： 主机转动频率 1500 转 / 分钟 ； 研磨时间 24 小时 ； 经研磨后， 洛 伐他汀粒径范围为 0.1m 100m， 亲水。
7、性载体和粘合剂、 抗氧化剂的粒径范围为 0.1m 180m。 10. 根据权利要求 7 所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法， 其特征在于所述的 干燥是使得制成的骨架型洛伐他汀缓释微丸中含有的水分与洛伐他汀的质量比为 1 ： 1。 权 利 要 求 书 CN 102406620 A CN 102406623 A1/6 页 3 一种骨架型洛伐他汀缓释微丸及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种口服医药缓释制剂及其制备方法， 特别涉及一种骨架型洛伐他汀 缓释微丸及其制备方法， 属医药技术领域。 背景技术 0002 他汀类药物作为羟甲基戊二酸单酰辅酶 A（HMG-CoA） 还原酶抑制剂可降低。
8、血胆固 醇和低密度脂蛋白胆固醇水平， 降低血清甘油三酯水平以及增高血高密度脂蛋白胆固醇水 平等， 由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。洛伐他汀在 1987 年被 FDA 批准成为 第一个上市的 HMG-CoA 还原酶的抑制剂， 此后陆续在德国、 加拿大、 丹麦等十几个国家投入 市场， 并于 90 年代初迅速跻身全球十大畅销药行列。我国于 1996 年批准此药上市， 其制剂 类型目前已有片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 分散片等。 0003 洛伐他汀是一种体外无活性前药， 在体内水解为 - 羟基酸衍生物， 成为羟甲基 戊二酸单酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶的有效抑制剂。动物试验中， 口服洛。
9、伐他汀对肝有高选 择性， 洛伐他汀在肝中的浓度明显高于在其它非靶向组织中的浓度。 由于肝脏的首过效应， 进入血液循环的药物利用度很低而且不定。鉴于以上特点， 将药物分制成小计量单位的缓 释制剂服用， 将大大增加疗效。由于洛伐他汀为难溶性药物， 为提高其生物利用度， 需对洛 伐他汀进行前处理， 通常的方法为降低药物粒径， 改善药物润湿性等。 国内已有报道将其制 成 环糊精包合物或固体分散体的研究。近年来， 国内在洛伐他汀缓释制剂领域也已有研 究报道， 如采用羟丙甲基纤维素为骨架材料制备的缓释片以及采用渗透泵技术研制的洛伐 他汀渗透泵片。 0004 中国专利 CN 1732925A（公开号） 公开。
10、了天津药物研究院发明的 “一种洛伐他汀 缓释微丸及其制备方法” 。 其中涉及发明了一种洛伐他汀缓释微丸及其制备方法， 它是由载 有洛伐他汀及药物辅料的载药核心和包裹在其外的缓释衣层构成， 其剂型为膜控型缓释制 剂， 采用流化工艺上药和包衣。该工艺缺点是包衣速度慢， 生产能力小， 不能满足工业化生 产的需求。 0005 中国专利 CN 101129355A（公开号） 公开了山东华信制药有限公司发明的 “一种 洛伐他汀缓释片及其制备方法” 。 其中涉及发明了一种洛伐他汀缓释片， 选取合适的骨架材 料， 通过湿法制粒压片， 即得。该工艺将药物与辅料直接混合， 混合效率低， 不易混合均匀， 影响药物释。
11、放， 不适合工业化生产。 0006 虽然现有技术已经致力于洛伐他汀缓释剂型的研究， 仍然存在对新的缓释剂型和 工艺的需求。 发明内容 0007 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种骨架型洛伐他汀缓 释微丸， 该骨架型洛伐他汀缓释微丸具有不易发生突释， 重现性、 一致性好， 生物利用度高 等特点。 此外， 本发明进一步提供实现本发明所述骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法， 其 说 明 书 CN 102406620 A CN 102406623 A2/6 页 4 包衣速度快， 混合均匀， 适合工业化生产。 0008 本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。 0009 一种骨架型洛伐。
12、他汀缓释微丸， 它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成 ： 洛伐他汀 5-25 份， 亲水性载体和粘合剂 0.1-5 份， 骨架材料 10-80 份， 致孔剂 20-60 份， 抗 氧化剂 0.2-1.5 份， 蒸馏水 15-70 份。 0010 所述的骨架型洛伐他汀缓释微丸， 优选的它主要是由下述原料按所述重量份数制 备而成 ： 洛伐他汀5-25份， 羟丙甲基纤维素0.1-5份， 微晶纤维素8-80份， 交联羧甲基纤维 素钠与乳糖 20-60 份， 偏重亚硫酸钠 0.2-1.5 份， 蒸馏水 15-70 份。 0011 所述的亲水性载体和粘合剂为羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。 0012 。
13、所述的抗氧化剂为偏重亚硫酸钠或二叔丁基对羟基甲苯。 0013 所述的骨架材料为微晶纤维素、 十八醇、 硬脂酸、 卡波姆中的一种或几种。 0014 所述的致孔剂为乳糖、 甘露醇、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠中的一种或几 种。 0015 一种所述骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法， 包括如下步骤 ： 将符合所述重量 份数的亲水性载体和粘合剂、 抗氧化剂溶解于 5-20 份的水中制成溶液， 并与符合所述重量 份数的洛伐他汀混合均匀， 得洛伐他汀混合物 ； 将洛伐他汀混合物置于篮式研磨机的研磨 缸中研磨， 制成洛伐他汀微晶分散体 ； 将洛伐他汀微晶分散体用与符合所述重量份数的骨 架材料和致孔剂混。
14、合均匀， 加 10-50 份的水制成软材 ； 将得到的软材置于离心式制丸机中， 挤出成饱满的条状后置于滚圆机中， 送风条件下滚圆， 圆整后取 16-24 目间微丸并干燥， 制 得骨架型洛伐他汀缓释微丸。 0016 所述的离心式制丸机的挤出转速 30 转 / 分钟， 风机送风频率 20-40Hz ； 滚圆机的 转速 100 转 / 分钟， 滚圆时间 1030 分钟。 0017 所述的篮式研磨机的工作参数为 ： 主机转动频率 1500 转 / 分钟 ； 研磨时间 24 小 时 ； 经研磨后， 洛伐他汀粒径范围为 0.1m 100m， 亲水性载体和粘合剂、 抗氧化剂的粒 径范围为 0.1m 180m。
15、。 0018 所述的干燥是使得制成的骨架型洛伐他汀缓释微丸中含有的水分与洛伐他汀的 质量比为 1 ： 1。 0019 本发明的洛伐他汀微晶分散体中洛伐他汀粒径 100m， 亲水性载体和粘合剂、 骨架材料、 致孔剂 1-7 份和抗氧化剂的粒径 180m。 0020 由于采用上述技术方案， 使得本发明具有如下优点和效果 ： 本发明特点在于采用微晶分散技术对药物进行前处理， 通过此技术使洛伐他汀形成微 小的晶体单元并稳定分散于液体环境中。在固体分散体系中， 残留水分可使分子迁移率增 加， 降低玻璃转化温度， 加速微晶聚集， 影响药物溶出。区别于固体分散体的分子分散状态 或无定形状态， 本发明通过将药。
16、物与一定黏度的亲水性载体和粘合剂共研磨， 使药物与溶 出介质的接触面积增加， 提高其润湿性， 降低分子迁移率， 从而阻滞微晶的聚集， 更有利于 药物的溶出， 避免了在固体分散体中常见的老化现象发生。本发明所提供的洛伐他汀缓释 微丸属于骨架型缓释制剂， 即通过具有骨架作用的药用辅料来控制和调节剂型中药物释放 速率和行为的一类释药系统。 通常骨架材料包括难溶型骨架、 溶蚀型骨架以及凝胶骨架等， 本发明中涉及的微晶纤维素、 十八醇、 硬脂酸属于溶蚀型骨架材料， 卡波姆属于凝胶骨架材 说 明 书 CN 102406620 A CN 102406623 A3/6 页 5 料。本发明采用一种或数种骨架材料。
17、联用。由于溶蚀型骨架材料， 自身难溶于水， 因此需与 致孔剂联合使用， 从而调节释放速率以及保证完全释放。 乳糖、 甘露醇与羟丙甲基纤维素都 具有亲水性效果， 交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠具有崩解效果， 微丸干燥后这些辅 料分散于骨架材料中， 遇水溶解或溶胀后可形成孔道， 微丸内部的药物通过这些孔道释放。 因此通过调整致孔剂与骨架材料的配比就可以调节释放速率。为防止洛伐他汀被氧化， 处 方中还需加入少量抗氧化剂。这样各原料之间产生协同作用， 使得本发明药物具有不易发 生突释， 重现性、 一致性好， 生物利用度高的特点。 0021 洛伐他汀在体外无抑制活性， 是内服显效的药物， 停药后血脂会。
18、逐渐恢复到服药 前水平， 通常需要长期服用药物。某些先天性缺陷所致的脂质代谢异常者可能需要终身服 药。由于人体内胆固醇的生物合成具有昼夜节律性的特征， 在凌晨 1 时前后合成最旺盛， 服 用洛伐他汀缓释胶囊可以确保在此时间段有足够的有效血药浓度。 0022 本发明骨架型洛伐他汀缓释微丸， 其体外释放特征为 0.5 小时释放不超过 30%， 2-4 小时释放 35-80%， 8 小时释放 85% 以上。 0023 本发明所制得的洛伐他汀缓释胶囊为骨架型缓释制剂， 采用缓释微丸制备工艺， 与缓释片相比， 其优势在于， 释药不易发生突释， 重现性、 一致性更好 ； 由于微丸使药物在胃 肠道表面分布面。
19、积增大， 使药物的生物利用度提高的同时， 降低了常规制剂由于药物局部 浓度过大造成的胃肠刺激 ； 由于药物在肝脏的首过效应， 将药物分制成小计量单位的缓释 制剂服用吸收， 将大大增加疗效。并且， 微丸不受胃排空因素的影响， 可减小用药人群的个 体间差异。通过缓释技术， 避免了峰谷大的波动， 降低毒副作用。尤其是对于被动性服药不 规律的患者 （如夜班工作者， 长期出差工作在外， 或一些特殊职业） 、 需多餐的糖尿病人等， 日口服一次， 每次一粒洛伐他汀缓释胶囊， 大大提高了患者的顺应性， 提供了更有益的治疗 效果。 0024 本发明的骨架型洛伐他汀缓释微丸为每日口服一次的缓释制剂， 体外释放试验。
20、表 明微丸释药可达 12 小时。本发明工艺简便， 血药浓度平稳， 具有安全、 高效、 低毒、 服用方便 等特点， 可用于高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗， 对动脉粥样硬化和冠心病有预防 和治疗的作用。 具体实施方式 0025 下面结合实施例对本发明进行进一步描述。 以下实施例仅为本发明的几个具体实 施例， 但本发明的设计构思并不局限于此， 凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动， 均 应属于侵犯本发明保护范围的行为。 0026 下述实施例中的方法， 如无特别说明， 均为常规方法。 0027 下述的实施例中的百分含量如无特别说明， 均为质量百分含量。 0028 实施例 1（制成 300 粒） 。
21、： 骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下 ： 洛伐他汀 5g、 羟丙甲基纤维素 E5 为 0.1g、 偏重 亚硫酸钠 0. 5g、 乳糖 15g、 微晶纤维素 8g、 硬脂酸 2g、 交联羧甲基纤维素钠 5g、 蒸馏水 15g。 骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法 ： 1、 洛伐他汀微晶分散体的制备 ： 将 0.1g 羟丙甲基纤维素 E5 与 5g 蒸馏水制成水溶液， 再加入0.5g偏重亚硫酸钠和5g洛伐他汀， 混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中， 篮式 说 明 书 CN 102406620 A CN 102406623 A4/6 页 6 研磨机的工作参数为 ： 主机转动频率1500转/分钟 ； 。
22、研磨时间3小时， 制成洛伐他汀微晶分 散体。经研磨后， 洛伐他汀粒径范围为 0.1m 100m， 亲水性载体和粘合剂、 抗氧化剂的 粒径范围为0.1m 180m。 篮式研磨机为上海索维机电设备有限公司生产的SOWER实验 室用篮式研磨机 SMA-0.75 型。 0029 2、 洛伐他汀缓释微丸的制备 ： 取步骤1制得的洛伐他汀微晶分散体与8g微晶纤维 素、 15g 乳糖、 5g 交联羧甲基纤维素钠和 2g 硬脂酸混合均匀， 加入 10g 蒸馏水制得软材 ； 将 软材置于离心式制丸机中， 将软材挤出两次成饱满的条状后， 置于滚圆机中在送风条件下 滚圆， 圆整后取 16-24 目间微丸并干燥。干燥。
23、后骨架型洛伐他汀缓释微丸中含有的水分与 洛伐他汀的质量比为 1 ： 1。 0030 离心式制丸机的工作参数 ： 离心式制丸机的挤出转速 30 转 / 分钟， 筛网直径 1.0mm， 风机送风频率 20-40HZ ； 滚圆机的转速 100 转 / 分钟， 滚圆时间 15 分钟。离心式制 丸机为温州市制药设备厂生产的 WL-350 型离心式制丸机。 0031 实施例 2（制成 300 粒） ： 骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下 ： 洛伐他汀 10g、 聚乙烯吡咯烷酮 K30 为 0.5g、 偏 重亚硫酸钠 0. 2g、 乳糖 10g、 微晶纤维素 35g、 硬脂酸 5g、 交联羧甲基纤维素钠 10。
24、g、 蒸馏 水 25 g。 0032 骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法如下 ： 1、 洛伐他汀微晶分散体的制备 ： 将0.5g聚乙烯吡咯烷酮K30与10g蒸馏水配制成水溶 液， 再加入0.2g偏重亚硫酸钠和10g洛伐他汀， 混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中， 主机频率 1500 转 / 分钟， 研磨 3 小时， 制成洛伐他汀微晶分散体。 0033 2、 洛伐他汀缓释微丸的制备 ： 取步骤 1 制得的洛伐他汀微晶分散体与 35g 微晶纤 维素、 10g 乳糖、 10g 交联羧甲基纤维素钠和 5g 硬脂酸混合均匀， 加入 15g 蒸馏水制得软材 ； 将软材置于离心式制丸机中， 将软材挤出两次成。
25、饱满的条状后， 置于滚圆机中在送风条件 下滚圆， 圆整后取 16-24 目间微丸并干燥。 0034 篮式研磨机和离心式制丸机的型号和工作参数同实施例 1。 0035 实施例 3（制成 300 粒） 骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下 ： 洛伐他汀 20g、 羟丙甲基纤维素 E5 为 2g、 偏重 亚硫酸钠 1.2g、 微晶纤维素 48g、 十八醇 17g、 卡波姆 15g、 甘露醇 45g、 交联羧甲基纤维素钠 15g、 蒸馏水 45g。 0036 骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法如下 ： 1、 洛伐他汀微晶分散体的制备 ： 将2g羟丙甲基纤维素E5与20g蒸馏水制成水溶液， 再 加入 1.2g。
26、 偏重亚硫酸钠和 20g 洛伐他汀， 混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中， 主机 频率 1500 转 / 分钟 ； 研磨 3 小时， 制成洛伐他汀微晶分散体。 0037 2、 洛伐他汀缓释微丸的制备 ： 取步骤 1 制得的洛伐他汀微晶分散体与 48g 微晶纤 维素、 17g十八醇、 15g卡波姆、 45g甘露醇和15g交联羧甲基纤维素钠混合均匀， 加入25g蒸 馏水制得软材 ； 将软材置于离心式制丸机中， 将软材挤出两次成饱满的条状后， 置于滚圆机 中在送风条件下滚圆， 圆整后取 16-24 目间微丸并干燥。 0038 实施例 4（制成 300 粒） ： 骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下 ：。
27、 洛伐他汀25g、 羟丙甲基纤维素E5为3g、 偏重亚 说 明 书 CN 102406620 A CN 102406623 A5/6 页 7 硫酸钠 1.5g、 微晶纤维素 40g、 十八醇 20g、 甘露醇 50g、 羧甲基淀粉钠 10g、 蒸馏水 65g。 0039 骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备 ： 1、 洛伐他汀微晶分散体的制备 ： 将3g羟丙甲基纤维素E5与25g蒸馏水制成水溶液， 再 加入 1.5g 偏重亚硫酸钠和 25g 洛伐他汀， 混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中， 主机 频率 1500 转 / 分钟， 研磨 3 小时， 制成洛伐他汀微晶分散体。 0040 2、 洛伐他汀缓释。
28、微丸的制备 ： 取步骤 1 制得的洛伐他汀微晶分散体与 40g 微晶纤 维素、 20g 十八醇、 50g 甘露醇和 10g 羧甲基淀粉钠混合均匀， 加入 40g 蒸馏水制得软材 ； 将 软材置于离心式制丸机中， 将软材挤出两次成饱满的条状后， 置于滚圆机中在送风条件下 滚圆， 圆整后取 16-24 目间微丸并干燥。 0041 篮式研磨机和离心式制丸机的型号和工作参数同实施例 1。 0042 实施例 5（制成 300 粒） ： 骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下 ： 洛伐他汀15g、 羟丙甲基纤维素E5为5g、 二叔丁 基对羟基甲苯 1g、 乳糖 40g、 微晶纤维素 80g、 蒸馏水 70g。 。
29、0043 骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法如下 ： 1、 洛伐他汀微晶分散体的制备 ： 将5g羟丙甲基纤维素E5与15g蒸馏水制成水溶液， 再 加入 1g 二叔丁基对羟基甲苯和 15g 洛伐他汀， 混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨缸中， 主机频率 1500 转 / 分钟， 研磨 3 小时， 制成洛伐他汀微晶分散体。 0044 2、 洛伐他汀缓释微丸的制备 ： 取步骤 1 制得的洛伐他汀微晶分散体与 80g 微晶纤 维素和 40g 乳糖混合均匀， 加入 55g 蒸馏水制得软材 ； 将软材置于离心式制丸机中， 将软材 挤出两次成饱满的条状后， 置于滚圆机中在送风条件下滚圆， 圆整后取 16-24 。
30、目间微丸并 干燥。 0045 篮式研磨机和离心式制丸机的型号和工作参数同实施例 1。 0046 实施例 6（制成 300 粒） ： 骨架型洛伐他汀缓释微丸的原料如下 ： 洛伐他汀10g、 羟丙甲基纤维素E5为1g、 二叔丁 偏重亚硫酸钠0.5g、 乳糖25g、 微晶纤维素40g、 硬脂酸10g、 交联羧甲基纤维素钠5g、 蒸馏水 30g。 0047 骨架型洛伐他汀缓释微丸的制备方法， 包括如下步骤 ： 1、 洛伐他汀微晶分散体的制备 ： 将 1 g 羟丙甲基纤维素 E5 与 10g 蒸馏水配制成水溶 液， 再加入 0. 5g 偏重亚硫酸钠和 10g 洛伐他汀， 混合均匀后投入到篮式研磨机的研磨。
31、缸 中， 主机转动频率 1500 转 / 分钟 , 研磨 3 小时， 制成洛伐他汀微晶分散体。经研磨后， 洛 伐他汀粒径范围为 0.1m 100m， 亲水性载体和粘合剂、 抗氧化剂的粒径范围为 0.1m 180m。 0048 2、 洛伐他汀缓释微丸的制备 ： 取步骤 1 制得的洛伐他汀微晶分散体与 40g 微晶纤 维素、 25g 乳糖、 5g 交联羧甲基纤维素钠和 10g 硬脂酸混合均匀， 加入 20g 蒸馏水制得软材 ； 将软材置于离心式制丸机中， 将软材挤出两次成饱满的条状后， 置于滚圆机中在送风条件 下滚圆， 圆整后取 16-24 目间微丸并干燥。干燥后骨架型洛伐他汀缓释微丸中含有的水分。
32、 与洛伐他汀的质量比为 1 ： 1。 0049 篮式研磨机和离心式制丸机的型号和工作参数同实施例 1。 0050 说 明 书 CN 102406620 A CN 102406623 A6/6 页 8 实施例 7 体外累计释放度实验 ： 取实施例 1， 2， 3， 4， 5， 6 中制得的缓释微丸， 编号依次为样品 1， 2， 3， 4， 5， 6。参照美国 药典中洛伐他汀片溶出度测试方法中的溶出介质， 即 pH 为 7.00.05 的 2% 十二烷基硫酸 钠水溶液 900 毫升， 采用桨法 （相当于 2005 年版中国药典二部附录 XD 第二法） ， 转数为每分 钟 50 转， 温度为 37， 依法操作， 经 0.5， 1， 2， 3， 4， 6， 8， 12， 24 小时分别取溶液测定， 不同时 间的洛伐他汀累积释放度 （%） 见表 1。 0051 本研究采用新型加液研磨前处理技术将洛伐他汀与亲水性辅料共研磨， 以改善该 药物的体外溶出行为。 从释放度测定可知， 6个实施例制备的洛伐他汀缓释胶囊均能在体外 缓慢且完整释放， 并且实施例 6 的缓释性与释放完全性最优。 说 明 书 CN 102406620 A 。