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1、(10)申请公布号 CN 102600127 A (43)申请公布日 2012.07.25 CN 102600127 A *CN102600127A* (21)申请号 201110024501.X (22)申请日 2011.01.21 A61K 31/353(2006.01) A61K 36/185(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A23L 1/29(2006.01) (71)申请人 上海医药工业研究院 地址 200040 上海市北京西路 1320 号 (72)发明人 高雯 张静 翁小香 李波 。
2、成亮 邵燕 周靖 欧阳丹薇 吕峰 孔德云 (74)专利代理机构 上海智信专利代理有限公司 31002 代理人 薛琦 朱水平 (54) 发明名称 原花青素或含其的植物提取物的应用 (57) 摘要 本发明公开了原花青素或含其的植物提取物 在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病的药物或 保健食品中的应用， 为原花青素或含其的植物提 取物发掘了新的医疗用途， 开拓了一个新的应用 领域。本发明通过实验证明了原花青素具有显著 的预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病的药理效果。 原花青素原料来源丰富， 价廉， 制备工艺简单， 可 制成药剂学或食品学上任何剂型的药物或保健食 品， 易于规模化生产， 具有广阔的市场前景。 。
3、(51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 原花青素或含其的植物提取物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病的药物或保 健食品中的应用。 2. 如权利要求 1 所述的应用， 其特征在于 ： 所述的原花青素或含其的植物提取物从沙 棘籽中分离提取所得。 3. 如权利要求 2 所述的应用， 其特征在于 ： 所述的沙棘籽为提取完沙棘油的沙棘籽渣。 4. 如权利要求 2 或 3 所述的应用， 其特征在于 ： 所述的原花青素或含其的植物提取物 由下述。
4、方法制得 ： 将沙棘籽用乙醇水溶液提取， 即可。 5. 如权利要求 4 所述的应用， 其特征在于 ： 所述的乙醇水溶液中乙醇的体积浓度为 50 70 ； 所述的提取的温度为 30 50 ； 所述的提取的次数为 2 4 次 ； 每次提取时， 所述的乙醇水溶液与沙棘籽的体积质量比为 2 3ml/g ； 每次提取时， 所述的提取的时间为 20 60min。 6. 如权利要求 1 5 任一项所述的应用， 其特征在于 ： 所述的脂质代谢紊乱性疾病为 高血脂、 肝脂肪浸润、 脂肪肝或动脉粥样硬化性疾病。 权 利 要 求 书 CN 102600127 A 2 1/6 页 3 原花青素或含其的植物提取物的应用。
5、 技术领域 0001 本发明涉及原花青素或含其的植物提取物在制备预防或治疗脂质代谢紊乱性疾 病的药物或保健食品中的应用。 背景技术 0002 脂质代谢紊乱， 指血液及其他组织器官中脂质及其代谢产物质和量的异常。由脂 质代谢紊乱可致多种病症， 如高血脂、 肝脂肪浸润、 脂肪肝和动脉粥样硬化性疾病等。 其中， 高血脂一般包括高胆固醇血症、 高甘油三脂血症及复合性高脂血症。肝脂肪浸润和脂肪肝 为肝细胞内脂肪堆积过多的病症， 其进一步发展可导致肝硬化和肝癌等恶性肝病。动脉粥 样硬化 (Atherosclerosis， AS) 是心脑血管疾病的主要病理基础， 其导致血管壁形成大小 不一的斑块， 妨碍相应。
6、组织器官的血流供应， 是一种侵犯全身动脉系统的疾病。 其具体包括 冠心病 ( 包括心肌梗塞型、 心绞痛型、 缺血性心肌病型、 无症状性心肌缺血型或猝死型 )、 脑 梗塞或周围血管血栓栓塞性疾病等致残性和致死性疾病， 严重威胁着人类的健康。 因此， 寻 找预防或治疗上述脂质代谢紊乱性疾病的药物具有深远意义。 0003 原花青素是一大类多酚化合物的总称， 广泛存在于天然植物中， 如葡萄、 沙棘、 松 树皮、 黑加仑、 可可豆、 草莓、 银杏、 花生、 山楂及越橘类植物 ( 如蔓越莓、 蓝莓、 红豆越橘等 ) 等。 起初统归于缩合鞣质或黄烷醇类， 随着分离鉴定技术的提高和对此类物质的深入研究， 现已。
7、独立成为一大门类， 并被称为原花青素。 原花青素是以黄烷-3-醇类化合物或黄烷-3， 4- 二醇类化合物为单体通过 C-C 键和 C-O 酯键连接成的寡聚体或多聚体， 也称缩合鞣质。 其中， 最常见的单体如 ： 儿茶素、 表儿茶素、 没食子酰儿茶素、 没食子酰表儿茶素和阿福豆素 等。 聚合度可为二聚体、 三聚体、 直至十聚体以上。 原花青素已被证实具有多种生物学功能， 如抗黏附性、 抗氧化性、 抗肿瘤性等。 但原花青素用于治疗高血脂或高血脂相关性疾病至今 未见报道。 0004 我国每年有大量的沙棘籽用于生产沙棘籽油， 剩余的沙棘籽渣被作为饲料或直接 丢弃， 造成了较大的浪费。近几年， 关于沙棘。
8、籽的综合利用研究逐渐增多。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题是提供了原花青素或含其的植物提取物的一种新应 用， 从而拓宽其应用领域。 0006 具体的， 本发明涉及原花青素或含其的植物提取物在制备预防或治疗脂质代谢紊 乱性疾病的药物或保健食品中的应用。 0007 本发明中， 所述的脂质代谢紊乱性疾病为血液和 / 或其他组织器官中脂质及其代 谢产物存在质和 / 或量上异常的疾病， 例如高血脂、 肝脂肪浸润、 脂肪肝或动脉粥样硬化性 疾病。 0008 其中， 所述的高血脂尤其指具有下述一种或多种症状的高血脂症 ： 血清中胆固醇 (TC) 过高、 血清中甘油三酯 (TG) 过高和血清中低。
9、密度脂蛋白 (LDL-C) 过高。 说 明 书 CN 102600127 A 3 2/6 页 4 0009 其中， 所述的肝脂肪浸润和脂肪肝均为肝细胞内脂肪堆积过多的病症， 具体表现 主要为肝脂质过高。 0010 其中， 所述的动脉粥样硬化性疾病为心脑血管系统中， 血管壁形成动脉粥样硬化 斑， 妨碍血流供应的一类疾病， 更具体的如冠心病 ( 如心肌梗塞型、 心绞痛型、 缺血性心肌 病型、 无症状性心肌缺血型或猝死型 )、 脑梗塞或周围血管血栓栓塞性疾病。 0011 本发明中， 所述的原花青素或含其的植物提取物可按照现有技术从植物中分离提 取。所述的植物可为已知的各种含有原花青素的植物， 如葡萄。
10、、 沙棘、 沙棘籽、 松树皮、 黑加 仑、 可可豆、 草莓、 银杏、 花生、 山楂或越橘类植物， 具体的如蔓越莓、 蓝莓、 红豆越橘等。 本发 明特别优选从沙棘籽中分离提取所得的原花青素或含其的沙棘籽提取物。其中， 所述的沙 棘籽优选提取完沙棘油的沙棘籽渣， 以实现废物利用的目的。 0012 具体提取方法可参见现有文献， 如下述文献 ： (1) 中国专利 CN101845035A， 一种低 聚原花青素的提取方法 ； (2) 葡萄籽中低聚原花青素工艺初探， 食品工艺科技， 2002， (23) ： 17 ； (3) 沙棘果原花青素的分离纯化研究， 食品科学， 2005， (26) ： 183-1。
11、85 ； (4) 中国专利 CN1613854A， 从松树皮中提取低聚原花青素的方法。 0013 较佳的， 本发明优选中国专利 CN101845035A 公开的提取方法， 具体的为 ： 将沙棘 籽用乙醇水溶液提取， 即可。其中， 所述的沙棘籽较佳的为提取完沙棘油的沙棘籽渣。所述 的乙醇水溶液中乙醇的体积浓度较佳的为5070， 更佳的为60。 所述的提取的温度较 佳的为 30 50， 更佳的为 40。所述的提取的次数较佳的为 2 4 次， 更佳的为 3 次。 每次提取所用的乙醇水溶液与沙棘籽的体积质量比较佳的为 2 3ml/g， 更佳的为 2.4ml/ g。所述的每次提取的时间较佳的为 20 6。
12、0min。提取结束后， 按常规， 合并滤液， 即得提取 液 ； 进一步浓缩， 即得浓缩液 ； 进一步经干燥， 即得固体提取物。 0014 本发明中， 所述的原花青素也可由化学合成法或生物合成法制备， 具体方法参 见 ： Akiko Saito， et al.Tetrahedron， 2002(58) ： 7829 ； Helen A， et al.Phytochemistry， 1985(24) ： 333 等。 0015 按本领域常识， 本发明中， 所述的含原花青素的植物提取物是指以原花青素作为 主要活性成分， 且其中不含其它对原花青素的预防或治疗脂质代谢紊乱性疾病的活性有不 良影响的成分的。
13、植物提取物。 0016 本发明中， 所述的药物或保健食品可为任何适用的常规剂型， 在制备过程中， 可向 产品中加入必要的辅料， 其中所含原花青素的量为预防或治疗有效量以上， 可根据具体情 况选择， 一般为 1 100mg/kg/ 天。所述的药物或保健食品可以仅含原花青素或含其的植 物提取物作为唯一活性成分， 也可还含有除原花青素或含其的植物提取物以外的其它活性 成分。 所述的其它活性成分为对原花青素或含其的植物提取物的预防或治疗脂质代谢紊乱 性疾病的活性没有不良影响可联合使用的其他活性成分， 如其他预防或治疗脂质代谢紊乱 性疾病的药物的活性成分。 0017 在符合本领域常识的基础上， 本发明中。
14、上述的各优选技术特征可任意组合， 即得 本发明各较佳实例。 0018 本发明中所述原料或试剂除特别说明之外， 均市售可得。 0019 本发明的积极进步效果在于 ： 本发明为原花青素发掘了新的医疗用途， 开拓了一 个新的应用领域。 本发明通过实验证明了原花青素制成的药物具有显著的预防或治疗脂质 说 明 书 CN 102600127 A 4 3/6 页 5 代谢紊乱性疾病的药理效果。原花青素原料来源丰富， 价廉， 制备工艺简单， 可制成药剂学 或食品学上任何剂型的药物或保健食品， 易于规模化生产， 具有广阔的市场前景。 附图说明 0020 图 1 为实施例 2 正常组动脉壁 HE 染色光镜观测图。。
15、 0021 图 2 为实施例 2 模型组动脉壁 HE 染色光镜观测图。 0022 图 3 为实施例 2 阿托伐他汀 40mg/kg 组动脉壁 HE 染色光镜观测图。 0023 图 4 为实施例 2 沙棘籽原花青素 20mg/kg 组动脉壁 HE 染色光镜观测图。 具体实施方式 0024 下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。 0025 实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外， 均市售可得。 0026 实施例 1 考察沙棘籽渣原花青素降低血脂、 肝脂质及保肝的作用 0027 1、 实验目的 0028 观察沙棘籽渣原花青素预防给药对大鼠脂质代谢紊乱模型的影响， 考察该样品是 否具。
16、有降低血脂、 肝脂质及保肝的作用。 0029 2、 实验样品的制备 0030 沙棘籽渣原花青素样品按中国专利 CN101845035A( 申请号 200910048064.8) 一 种低聚原花青素的提取方法制备 ： 称取 250g 沙棘籽， 加入 60的乙醇水溶液 600ml， 搅拌 提取， 提取温度控制在 40。第一次提取时间为 60min， 第二次和第三次提取时间分别为 20min， 共提取三次。每次提取完成后过滤， 合并滤液， 浓缩得到沙棘籽渣原花青素浓缩液。 浓缩液喷雾干燥， 即得沙棘籽渣原花青素样品粉。 0031 3、 实验方法和结果 0032 健康、 雄性SD大鼠60只， 普通全营。
17、养饲料饲养一周后， 根据大鼠体重指标， 将动物 分层抽样， 均匀分至各组给药， 具体分为正常对照组， 动脉粥样硬化模型组， 阳性药物 ( 阿 托伐他汀 ) 对照组， 沙棘籽渣原花青素组。除正常对照组普通饲料正常饮食外， 其余各组均 采用高脂饲料配方 ( 含普通全营养饲料 87.3、 猪油 10、 胆固醇 2、 猪胆盐 0.5、 丙硫 氧嘧啶 0.2 ) 喂养。 0033 造模给药2周后， 大鼠以12水合氯醛麻醉后(0.3ml/100g)， 腹主动脉采血， 离心 分离血清， 测定 TG( 甘油三酯 )、 CHO( 总胆固醇 )、 HDL-C( 高密度脂蛋白 ) 和 LDL-C( 低密 度脂蛋白 。
18、)。取肝脏称重， 计算肝脏系数 ( 肝脏系数肝脏重量 (mg)/ 体重 (g)100 )。 另取肝脏400mg， 加脂质提取液(正庚烷异丙醇23.5)4ml匀浆， 振荡提取脂质， 离心 沉淀后取上清液分别以 TG 试剂盒测定肝脏 TG 含量。实验结果见表 1 3。 0034 表 1. 沙棘籽渣原花青素预防给药对大鼠脂质代谢紊乱模型血脂含量的影响 0035 说 明 书 CN 102600127 A 5 4/6 页 6 0036 与模型组比较 ： *P 0.05，*P 0.01 0037 表 2. 沙棘籽渣原花青素预防给药对大鼠脂质代谢紊乱模型脂蛋白胆固醇含量的 影响 0038 0039 与模型组。
19、比较 ： *P 0.05，*P 0.01 0040 表 3. 沙棘籽渣原花青素预防给药对大鼠脂质代谢紊乱模型肝指数和肝脂质含量 的影响 0041 0042 与模型组比较 ： *P 0.05，*P 0.01 0043 结果表明， 沙棘籽渣原花青素口服给药对高脂血症大鼠有明显的降低血脂、 肝脂 质及保肝的作用。 0044 实施例 2 考察沙棘籽渣原花青素对动脉粥样硬化的作用 0045 1、 实验目的 0046 观察沙棘籽渣原花青素对维生素 D3(VD3) 加高脂饲料所致大鼠动脉粥样硬化模型 说 明 书 CN 102600127 A 6 5/6 页 7 的药效学作用并与阿托伐他汀进行比较。 0047。
20、 2、 实验样品 0048 沙棘籽渣原花青素样品粉的制备同实施例 1。 0049 3、 实验方法和结果 0050 将动物饲养一周后全部眼眶采血测定血清总甘油三脂 (TG)、 总胆固醇 (CHO)、 高 密度脂蛋白 (HDL-C)、 低密度脂蛋白 (LDL-C)， 并根据体重以及血清血脂指标进行均匀分 组。每组动物数 10， 雌雄各半。分组如下 ： 0051 所有动物在分组后正常饲养 2 周开始造模 ： 除正常组动物外各组均肌肉注射 VD3 三次， 每日一次， 每次剂量30万IU/kg。 VD3第三次注射结束后24小时开始口服给予各受试 药物， 给药体积均为 10ml/kg， 模型组和正常组给予。
21、同体积的 0.5 CMC-Na 溶液， 连续给药 10 周。给药期间前 7 周均给予正常标准饲料， 第 8 周开始除正常组以外各组均给予高脂饲 料 ( 高脂饲料配方 ： 含普通全营养饲料 87.3、 猪油 10、 胆固醇 2、 猪胆盐 0.5、 丙基 硫氧嘧啶 0.2 )， 持续时间为 3 周。另外， 第 8 周除正常组动物以外的各组动物再次肌肉 注射 VD3一次， 剂量 30 万 IU/kg。 0052 动物每周称重。开始给药后第 10 周末， 将动物麻醉， 腹主动脉采血， 测定血清生化 指标 ： TG、 CHO、 HDL-C、 LDL-C、 ALP ； 取肝脏并称重， 计算肝脏系数(肝脏系。
22、数肝脏重量(g)/ 体重 (g)100)。( 结果见表 4) 0053 所有数据均以均数 标准差表示， 数据的统计学分析用 t 检验。 0054 取大动脉 ( 从主动脉弓至腹主动脉分叉处 )， 用 10福尔马林液固定。石蜡包埋、 切片、 HE 染色光镜观察主动脉及腹主动脉的形态， 动脉壁 HE 染色光镜的观测结果见图 1 4。 0055 表 4 沙棘籽渣原花青素对动脉粥样硬化大鼠血脂的影响 0056 说 明 书 CN 102600127 A 7 6/6 页 8 0057 *P 0.05 ；*P 0.01， 与模型组比较 0058 由上述实验结果表明 ： 沙棘籽渣原花青素有非常显著的降低血脂， 防治动脉粥样 硬化的作用。 说 明 书 CN 102600127 A 8 1/2 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102600127 A 9 2/2 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102600127 A 10 。