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1、(10)申请公布号 CN 102600119 A (43)申请公布日 2012.07.25 CN 102600119 A *CN102600119A* (21)申请号 201210029072.X (22)申请日 2012.02.07 A61K 31/167(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 海南卫康制药 ( 潜山 ) 有限公司 地址 246300 安徽省潜山县梅城镇彭岭工业 区 (72)发明人 汪六一 汪金灿 李祖红 (54) 发明名称 一种小儿对乙酰氨基酚组合物 (57) 摘要 一种小儿对乙酰氨基酚组合物， 涉。
2、及药物制 剂技术领域， 该组合物包括如下成分 ： 对乙酰氨 基酚 13-32重量份， 甘露醇 32-40重量份， 明 胶 2-4重量份， 黄原胶 0.2-1.0重量份， 中等 取代度羟丙基 - 环糊精 32-40重量份， 三氯 蔗糖 0.1-0.15重量份， 含有上述组合物制成的 小儿对乙酰氨基酚冻干口腔崩解片， 该冻干口腔 崩解片组分简单， 服用时无需用水， 无需咀嚼， 在 人体口腔中崩解时间不超过 2 秒钟， 起效快， 肠道 残留少， 吸收充分， 副作用低， 口感好， 特别适合婴 幼儿患者服用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权。
3、局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 1/2 页 2 1. 一种小儿对乙酰氨基酚组合物， 该组合物的处方由主药和辅药构成， 其特征在于 ： 其中主药为对乙酰氨基酚， 辅药包括骨架剂、 成型剂、 掩味剂、 矫味剂， 所述的骨架剂选用甘 露醇， 所述的成型剂选用明胶和黄原胶， 所述的掩味剂选用中等取代度羟丙基 - 环糊 精， 所述的矫味剂选用三氯蔗糖， 其中主药和辅药按重量份在处方总量中所占的比例为 ： 2. 根据权利要求 1 所述的一种小儿对乙酰氨基酚组合物， 其特征在于 ： 所述的组合物 优选包括如下重量份的成分 ： 3. 一种含有权利要求 1 所述的小儿对乙酰氨基酚组。
4、合物的小儿对乙酰氨基酚组合物 冻干口腔崩解片， 其特征在于 ： 所述的冻干口腔崩解片由如下重量份的成分制备而成 ： 4. 根据权利要求 3 所述的小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片， 其特征在于 ： 其 优选由如下重量份的成分制备而成 ： 权 利 要 求 书 CN 102600119 A 2 2/2 页 3 5. 一种小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的制备方法， 其特征在于 ： 所述的制 备方法采用如下技术方案 ： a) 将处方量的中等取代度羟丙基 - 环糊精溶于处方用水总量的 70 -80的纯化 水中， 在搅拌状态下加热至 55， 缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚， 继续搅拌 10 小时，。
5、 待中 等取代度羟丙基 - 环糊精将对乙酰氨基酚包合之后， 加入处方量的甘露醇、 三氯蔗糖 ； b) 将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量 20 -30的纯化水中， 加热至完全溶 解 ； c) 合并上述 a、 b 两种溶液并搅拌均匀 ； d) 用碳酸氢钠调节 PH 值至 5.5-6.5 ； e) 根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片规格， 确定装量后， 将合并后的 药液按装量移至盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对药液进行冷冻 ( 冷冻温度为 -20 至 -50 )， 抽真空干燥 ( 干燥温度在 +5至 +20， 真空度为 0.1 帕至 20 帕 )， 控制水分含 量不超过 1.0 ； f。
6、) 待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在冷冻干燥箱中密封 ； g) 将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿， 并进行成品包装。 权 利 要 求 书 CN 102600119 A 3 1/8 页 4 一种小儿对乙酰氨基酚组合物 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂技术领域， 具体涉及一种小儿对乙酰氨基酚组合物及含有上 述组合物制成的小儿对乙酰氨基酚冻干口腔崩解片及其制备方法。 背景技术 0002 对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶， 选择性抑制下丘脑 体温调节中枢前列腺素的合成， 导致外周血管扩张、 出汗而达到解热的作用， 其解热作用强 度与阿司匹林相似 ； 。
7、通过抑制前列腺素等的合成和释放， 提高痛阈而起到镇痛作用， 属于外 周性镇痛药， 作用较阿司匹林弱， 仅对轻、 中度疼痛有效。目前在解热镇痛药物中认为首选 药物应是对乙酰氨基酚， 因为它的副作用小， 疗效好， 对乙酰氨基酚是全世界应用最广泛的 药物之一， 是国际医药市场上头号解热镇痛药， 也是 FDA 推荐儿童使用的解热镇痛药物， 同 时也是我国原料药中产量最大的品种之一。 0003 对乙酰氨基酚结构式如下 ： 0004 0005 目前对乙酰氨基酚常用的剂型 ： 普通片、 咀嚼片、 缓释片、 泡腾片、 分散片、 胶囊剂、 颗粒剂、 泡腾颗粒剂、 糖浆剂、 栓剂、 滴剂、 口腔崩解片 ( 压制法。
8、制造 ) 等。其中口服制剂多 需要用水送服或片子硬度很大， 这对于吞咽困难或取水不便的患者服用会有一定困难， 特 别是对于儿童患者服用很不方便， 市场上销售的对乙酰氨基酚口腔崩解片是用多种辅料和 崩解剂， 利用传统压片机压制而成， 其在人体口腔内的崩解时间最少需要 30 秒钟， 而且口 中有沙粒感， 对儿童也不适宜， 鉴于此， 提出本发明。 发明内容 0006 本发明所要解决的技术问题在于提供一种成分简单， 制造方便， 起效快的小儿对 乙酰氨基酚组合物及利用该组合物制备的小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片及其 制备方法。 0007 本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 0008 。
9、一种小儿对乙酰氨基酚组合物， 该组合物的处方由主药和辅药构成， 其特征在于 ： 其中主药为对乙酰氨基酚， 辅药包括骨架剂、 成型剂、 掩味剂、 矫味剂， 所述的骨架剂选用甘 露醇， 所述的成型剂选用明胶和黄原胶， 所述的掩味剂选用中等取代度羟丙基 - 环糊 精， 所述的矫味剂选用三氯蔗糖， 其中主药和辅药按重量份在处方总量中所占的比例为 ： 0009 说 明 书 CN 102600119 A 4 2/8 页 5 0010 所述的组合物优选包括如下成分 ： 0011 0012 本发明的另一个目的是提供一种含有上述小儿对乙酰氨基酚组合物的小儿对乙 酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片， 该冻干口腔崩解片组。
10、分简单， 服用时无需用水， 无需咀 嚼， 在人体口腔中崩解时间不超过 2 秒钟， 起效快， 肠道残留少， 吸收充分， 副作用低， 口感 好， 特别适合婴幼儿患者服用， 其由如下重量份的成分制备而成 ： 0013 0014 所述的小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片， 其优选由如下成分制备而成 ： 0015 说 明 书 CN 102600119 A 5 3/8 页 6 0016 本发明的再一个目的是提供一种小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的制 备方法， 该方法制备条件温和， 易于控制， 适合工业化大生产， 0017 制备方法采用如下技术方案 ： 0018 a) 将处方量的中等取代度羟丙基 -。
11、 环糊精溶于处方用水总量的 70 -80的 纯化水中， 在搅拌状态下加热至 55， 缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚， 继续搅拌 10 小时， 待中等取代度羟丙基 - 环糊精将对乙酰氨基酚包合之后， 加入处方量的甘露醇、 三氯蔗 糖 ； 0019 b) 将处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量 20 -30的纯化水中， 加热至完全 溶解 ； 0020 c) 合并上述 a、 b 两种溶液并搅拌均匀 ； 0021 d) 用碳酸氢钠调节 PH 值至 5.5-6.5 ； 0022 e) 根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片规格， 确定装量后， 将合并后 的药液按装量移至盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对。
12、药液进行冷冻 ( 冷冻温度为 -20 至 -50 )， 抽真空干燥 ( 干燥温度在 +5至 +20， 真空度为 0.1 帕至 20 帕 )， 控制水分含 量不超过 1.0 ； 0023 f) 待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在冷冻干燥箱中密封 ； 0024 g) 将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿， 并进行成品包装。 0025 对于小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的崩解速度和生物利用度我们制 定了相关的检测方法 ： 0026 1、 崩解时限 0027 按照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部附录x A)， 将吊篮通过上端的不锈 钢轴悬挂于金属支架上， 浸入 100。
13、0ml 烧杯中， 并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部 25mm， 烧杯内盛有温度为 37 1的水， 调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下 15mm 处。 0028 除另有规定外， 取供试品 6 组 ( 每组剂量均为 500mg)， 分别置上述吊篮的玻璃管 中， 加挡板， 启动崩解仪进行检查， 各片均应在 1.1 秒内全部崩解。 0029 结果如下表 ： 0030 剂量相等、 不同对乙酰氨基酚片剂的崩解时间 说 明 书 CN 102600119 A 6 4/8 页 7 0031 0032 2、 生物利用度相关指标 0033 8名男性健康志愿者， 年龄(232)岁， 身高(1723)cm， 体。
14、重(62.52)kg。 受试 者随机分配， 在单次口服主药含量相同的实验制剂或参比制剂后， 于服药前 (0h) 及服药后 0.2， 0.3， 0.4， 0.5， 0.75， 1， 2， 3， 4， 6， 8， 12h自肘静脉分别取血约0.5ml， 置10ml肝素化离心 管中， 加入 1.5ml 色谱甲醇， 漩涡震荡 2min 后高速离心 (3000r/min)10min， 分离上清液， 吸 取 20l 进样， 测定血浆中对乙酰氨基酚的浓度。 0034 生物利用度相关指标参数见下表 ： 0035 对乙酰氨基酚片受试制剂与参比制剂的药代动力学参数 0036 说 明 书 CN 102600119 A。
15、 7 5/8 页 8 0037 从以上实验结果可以看出本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的崩 解速度比对乙酰氨基酚普通片、 传统压制法制造的对乙酰氨基酚口腔崩解片要快， 且本发 明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片生物利用度相关指标与普通片、 传统压制法制 造的对乙酰氨基酚口腔崩解片无显著差异。 0038 小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片所选择辅料均是适宜用于制备该片 剂的辅料， 根据研究对乙酰氨基酚的水溶性差， 只有 14g/L(20 )， 为提高其溶解性， 所 以在处方中添加中等取代度羟丙基 - 环糊精， 用量为处方中对乙酰氨基酚质量的 100-300。 本处方中使用中等取代。
16、度羟丙基-环糊精， 是因其具有溶血作用小， 刺激 轻微， 在人体内几乎不发生代谢等优点， 而且有利于提高药物的溶解度、 稳定性和生物利用 度， 并能提高药剂的品质。 0039 由于本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片的主要为了满足儿童的用 药需求， 在处方中加入了矫味剂三氯蔗糖。在传统的生产应用中， 阿斯巴甜滋味口感不错， 但是易分解， 不稳定 ； 甜蜜素、 糖精安全性受到一定程度的争议， 且易产生后苦味。 而三氯蔗 糖甜味感非常接近蔗糖， 对热、 酸、 碱十分稳定， 安全性高。同时， 三氯蔗糖不被龋齿病菌利 用， 能够减少口腔内病菌， 产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的粘附， 有效的。
17、起到抗龋 齿作用， 特别有益儿童牙齿健康 ； 三氯蔗糖稳定性好， 可以长期储存， 并且在冷冻干燥过程 中不会受到破坏， 适合工业化应用。 0040 该剂型有如下优点 ： 说 明 书 CN 102600119 A 8 6/8 页 9 0041 第一崩解迅速， 药物起效快， 本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片在 口中 2 秒钟内迅速崩解， 利于药物迅速溶出， 缩短溶出时间， 加快吸收， 使其快速发挥疗效。 0042 第二药物吸收充分， 本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片在口腔中完 全崩解， 使药物的吸收更加充分， 这样有利于提高药物的生物利用度。 0043 第三服用方便， 口感好，。
18、 本发明小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片不必用 水送服， 唾液即可使其完全崩解， 口内无异物感， 由于其中加入适当矫味剂口感清凉味甜有 利于儿童服药的顺应性。与液体制剂相比又有剂量准确的优势。 具体实施方式 0044 为了使本发明实现的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 下面结 合具体实施例， 进一步阐述本发明。 0045 实施例 1 0046 制备小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片， 0047 处方 ： 1000 片量 0048 0049 制备工艺 ： 0050 将处方量的中等取代度羟丙基 - 环糊精溶于处方用水总量的 80的纯化水 中， 在搅拌状态下加热至 55， 。
19、缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚， 继续搅拌 10 小时， 待中等 取代度羟丙基 - 环糊精将对乙酰氨基酚包合之后， 加入处方量的甘露醇、 三氯蔗糖， 将 处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量 20的纯化水中， 加热至完全溶解， 合并上述两种 溶液并搅拌均匀， 用碳酸氢钠调节 PH 值至 5.5-6.5， 根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口 腔崩解片规格， 确定装量后， 将合并后的药液按装量分装盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对药液进行冷冻， 待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在冷冻干燥箱中密 封， 取出后切割、 包装。 0051 实施例 2 0052 制备小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口。
20、腔崩解片， 0053 处方 ： 1000 片量 0054 说 明 书 CN 102600119 A 9 7/8 页 10 0055 制备工艺 ： 0056 将处方量的中等取代度羟丙基 - 环糊精溶于处方用水总量的 80的纯化水 中， 在搅拌状态下加热至 55， 缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚， 继续搅拌 10 小时， 待中等 取代度羟丙基 - 环糊精将对乙酰氨基酚包合之后， 加入处方量的甘露醇、 三氯蔗糖， 将 处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量 20的纯化水中， 加热至完全溶解， 合并上述两种 溶液并搅拌均匀， 用碳酸氢钠调节 PH 值至 5.5-6.5， 根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口 腔。
21、崩解片规格， 确定装量后， 将合并后的药液按装量分装盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对药液进行冷冻， 待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在冷冻干燥箱中密 封， 取出后切割、 包装。 0057 实施例 3 0058 制备小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片， 0059 处方 ： 1000 片量 0060 0061 制备工艺 ： 0062 将处方量的中等取代度羟丙基 - 环糊精溶于处方用水总量的 80的纯化水 中， 在搅拌状态下加热至 55， 缓慢加入处方量的对乙酰氨基酚， 继续搅拌 10 小时， 待中等 取代度羟丙基 - 环糊精将对乙酰氨基酚包合之后， 加入处方量的甘露醇、 三氯。
22、蔗糖， 将 处方量的明胶和黄原胶溶于处方用水量 20的纯化水中， 加热至完全溶解， 合并上述两种 溶液并搅拌均匀， 用碳酸氢钠调节 PH 值至 5.5-6.5， 根据小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口 腔崩解片规格， 确定装量后， 将合并后的药液按装量分装盛药皿中， 并放入冷冻干燥箱中， 对药液进行冷冻， 待小儿对乙酰氨基酚组合物冻干口腔崩解片干燥后， 在冷冻干燥箱中密 说 明 书 CN 102600119 A 10 8/8 页 11 封， 取出后切割、 包装。 0063 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。 本行业的技术 人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种变化和改进， 这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。 本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。 说 明 书 CN 102600119 A 11 。