《一种含有七烯甲萘醌的复合制剂及其应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种含有七烯甲萘醌的复合制剂及其应用.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102626423 A (43)申请公布日 2012.08.08 CN 102626423 A *CN102626423A* (21)申请号 201210114084.2 (22)申请日 2012.04.18 A61K 35/32(2006.01) A61K 35/56(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A23L 1/29(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61K 31/122(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61K 31/191(2006.01) A61K 31/194(2006.01) 。
2、A61K 31/592(2006.01) A61K 31/593(2006.01) A61K 33/10(2006.01) A61K 33/42(2006.01) (71)申请人 广东固升医药科技有限公司 地址 515000 广东省汕头市濠江区安海路滨 海工业园华泰办公楼 101 室 (72)发明人 雷泽 付正启 木晓云 温晓江 伊新玉 张爱华 (74)专利代理机构 汕头市高科专利事务所 44103 代理人 唐瑞玉 (54) 发明名称 一种含有七烯甲萘醌的复合制剂及其应用 (57) 摘要 本发明提供了一种含有七烯甲萘醌的复合制 剂， 该复合制剂包括七烯甲萘醌、 维生素 D、 钙剂 和固体基质或。
3、油性基质， 该七烯甲萘醌来源于天 然产物提取或人工合成， 每千克复合制剂中含七 烯甲萘醌 0.1 1g、 维生素 D0.008 0.02g、 钙 剂中的钙元素 100 300g。本发明的复合制剂 在充分利用钙及维生素 D3 在抗骨质疏松机制中 发挥重要作用的同时， 利用具有高度安全性及高 活性的七烯甲萘醌在钙及骨代谢中的独特调控机 制， 有效地避免了目前骨质疏松治疗药物普遍存 在的副作用， 以及使用高剂量的钙及维生素 D 保 健制剂存在的功效不显著和可能导致高钙血症的 缺点。本发明还提供了上述复合制剂在预防及治 疗中老年人和绝经后妇女骨质疏松症中的应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1。
4、 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种含有七烯甲萘醌的复合制剂， 其特征在于 ： 所述复合制剂包括七烯甲萘醌、 维 生素 D、 钙剂和固体基质或油性基质， 该七烯甲萘醌来源于天然产物提取或人工合成， 每千 克复合制剂中含七烯甲萘醌 0.1 1g、 维生素 D 0.008 0.02 g、 钙剂中的钙元素 100 300 g。 2. 根据权利要求 1 所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂， 其特征在于 ： 所述固体基质为 淀粉或微晶纤维素中的一种或两种 ； 油性基质为大豆油、 玉米油、 橄榄油、 食。
5、用调和油、 核桃 油中的一种或一种以上。 3.根据权利要求或2所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂， 其特征在于 ： 所述维生素D 优选维生素 D2 和 / 或维生素 D3。 4. 根据权利要求所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂， 其特征在于 ： 所述维生素 D 为 维生素 D3。 5. 根据权利要求或所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂， 其特征在于 ： 所述钙剂为 无机钙、 有机钙和 / 或生物钙中的一种或一种以上。 6. 根据权利要求 5 所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂， 其特征在于 ： 所述无机钙为碳 酸钙、 磷酸氢钙， 有机钙为醋酸钙、 柠檬酸钙、 乳酸钙、 葡萄糖酸钙、 柠檬酸苹果酸钙， 生物钙 。
6、为珍珠粉、 动物骨粉。 7. 根据权利要求或所述的含有七烯甲萘醌的复合制剂， 其特征在于 ： 所述复合制 剂的剂型为片剂、 硬胶囊或软胶囊。 8.一种权利要求17所述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人 及绝经后妇女抗骨质疏松的药物或保健食品中的应用。 9. 根据权利要求 8 所述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及 绝经后妇女抗骨质疏松的药物或保健食品中的应用， 其特征在于 ： 所述复合制剂作为保健 食品应用时， 每天服用复合剂的量使得各功效成分的服用范围为七烯甲萘醌 50-200g/d， 维生素 D 4-8g/d， 钙元素 50-200mg/d。 10. 根据。
7、权利要求 8 所述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及 绝经后妇女抗骨质疏松的药物或保健食品中的应用， 其特征在于 ： 所述复合制剂作为药品 应用时， 每天服用复合剂的量使得各功效成分的服用范围为七烯甲萘醌 200-1000g/d， 维 生素 D 8-20g/d， 钙元素 200-600mg/d。 权 利 要 求 书 CN 102626423 A 2 1/5 页 3 一种含有七烯甲萘醌的复合制剂及其应用 技术领域 0001 本发明涉及一种保健品或药品， 尤其涉及一种复合制剂， 更具体是涉及一种含 有七烯甲萘醌的复合制剂。本发明还涉及上述复合制剂在预防及治疗骨质疏松症中的应 用。。
8、 背景技术 0002 骨质疏松是以骨量减少、 骨的微观结构退化为特征的， 致使骨的脆性增加以及易 于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。导致骨质疏松的原因很多， 钙的缺乏是被大家公认的 因素， 钙是骨矿化的基质， 在骨骼重建过程中发挥重要作用， 当骨形成过程中的骨钙矿化小 于骨吸收过程的钙流失时， 骨钙将减少， 骨密度下降， 骨的脆性增加， 骨强度减弱， 从而诱发 骨质疏松。 中老年人及绝经后妇女是骨质疏松的主要发病人群， 在我国， 59岁以上中老年人 口骨质疏松的发生率高达67.6%。 目前， 骨质疏松症尚无有效的根治方法， 现有市面上用 于治疗骨质疏松的药物主要有三类 ：（1） 骨吸收抑制剂， 。
9、以减少骨量的进一步丢失， 如雌激 素、 降钙素、 二磷酸盐、 异丙氧黄酮等 ；（2） 骨形成促进剂， 以增加骨量， 如氟化物、 维生素 K、 甲状旁腺素、 雄激素、 生长激素等 ；（3） 骨矿化促进剂， 促进骨钙沉着， 增加骨量， 如维生素 D 与钙剂等 ； 但这几类药物在治疗骨质疏松症的同时会产生或多或少的副作用， 如食管及肾 脏刺激、 低钙血症、 恶心、 过敏、 痉挛及腹泄等， 其中的雌激素及雌激素选择性受体调节剂还 具有特殊的服用窗口期。 0003 长期以来， 补钙被认为是预防和治疗骨质疏松的最佳选择之一， 有机或无机钙制 剂及维生素 D 常作为抗骨质疏松症的保健制剂或药物， 但新英格兰。
10、医学杂志 补充钙加维 生素 D 与骨折危险 中一项历时 7 年 36828 名 50 岁以上妇女参与的研究报告表明， 与服用 安慰剂组相比， 每天服用 1000 毫克的钙和 400 国际单位的维生素 D 对治疗骨质疏松作用 甚微， 对预防全身各类骨折并无作用， 还可能增加肾结石的风险。究其原因可能是 ： (1) 正 常小肠有调节钙吸收的功能， 单纯钙的大量摄入并不能增加钙的有效吸收， 而钙摄入过多， 可能会干扰其他微量元素对于人体的吸收利用， 也可能导致患肾结石病的危险性增加 ； (2) 维生素 D 可显著增加肠钙的吸收， 提高血钙的浓度， 但由于人体钙矿化能力的降低， 血钙并 不能有效转化为。
11、骨骼中的钙质， 钙及维生素 D 的高摄入反而易导致高钙血症和肾结石。 0004 七烯甲萘醌是多烯甲萘醌 (Menatetrenones, MK) 系列化合物中的一种。多烯甲 萘醌是一系列含有 2- 甲基 -1,4- 萘醌母核及 C3位带有数量不等的异戊烯基结构单元化合 物的统称， 其结构式如下 ： 研究表明， 多烯甲萘醌具有抑制骨吸收， 调节骨代谢， 有效防止骨折发生的功效。多烯 甲萘醌的生物活性与侧链异戊烯基结构单元数目有极大的关系， C3侧链具有 4 个异戊烯结 说 明 书 CN 102626423 A 3 2/5 页 4 构单元的四烯甲萘醌 (MK-4) 和 C3侧链具有 7 个异戊烯结。
12、构单元的七烯甲萘醌 (MK-7) 是 多烯甲萘醌系列化合物中活性最强的， 但MK-7比MK-4具有更高的生物利用度、 血液半衰期 及抗骨质疏松活性。多烯甲萘醌的安全性已得到美国药品研究所的权威认定， 其用量范围 广， 几乎没有副作用， MK-4(45mg/d) 已作为抗骨质疏松药物应用于临床。由于 MK-7 的天然 来源主要从纳豆中提取， 其人工合成又极其困难， 且制剂的应用研究还没有得到深入的研 究， 因而如何方便将 MK-7 应用于日常预防和治疗骨质疏松， 是本领域技术人员致力研究的 重要课题之一。 发明内容 0005 为解决以上存在的问题， 本发明的第一个目的是提供一种含有七烯甲萘醌的复。
13、合 制剂。 0006 本发明的另一个目的是提供上述含有七烯甲萘醌的复合制剂在预防及治疗骨质 疏松症中的应用。 0007 为实现以上目的， 本发明的含有七烯甲萘醌的复合制剂， 包括七烯甲萘醌、 维生素 D、 钙剂和固体基质或油性基质， 该七烯甲萘醌来源于天然产物提取或人工合成， 每千克复 合制剂中含七烯甲萘醌 0.1 1g、 维生素 D 0.008 0.02 g、 钙剂中的钙元素 100 300 g。 0008 上述固体基质为淀粉或微晶纤维素中的一种或两种 ； 油性基质为大豆油、 玉米油、 橄榄油、 食用调和油、 核桃油中的一种或一种以上。 0009 上述维生素 D 优选维生素 D2 和 / 或。
14、维生素 D3， 优选维生素 D3。 0010 上述钙剂为无机钙、 有机钙和 / 或生物钙中的一种或一种以上。 0011 上述无机钙优选碳酸钙、 磷酸氢钙， 有机钙优选醋酸钙、 柠檬酸钙、 乳酸钙、 葡萄糖 酸钙、 柠檬酸苹果酸钙， 生物钙优选珍珠粉、 动物骨粉。 0012 上述复合制剂的剂型为片剂、 硬胶囊或软胶囊。 0013 上述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及绝经后妇女抗 骨质疏松的药物或保健食品中的应用。 0014 上述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及绝经后妇女抗 骨质疏松的保健食品应用时， 每天服用复合剂的量使得各功效成分的服用范围为七烯甲萘 醌。
15、 50-200g/d， 维生素 D 4-8g/d， 钙元素 50-200mg/d， 其中优选剂量范围为七烯甲萘醌 80-120g/d， 维生素 D 4-5g/d， 钙元素 150-200mg/d。 0015 上述含有七烯甲萘醌的复合制剂作为制备治疗或预防中老年人及绝经后妇女抗 骨质疏松的药品应用时， 每天服用复合剂的量使得各功效成分的服用范围为七烯甲萘醌 200-1000g/d， 维生素 D 8-20g/d， 钙元素 200-600mg/d， 其中优选剂量范围为七烯甲萘 醌 200-500g/d， 维生素 D 10-15g/d， 钙元素 500-600mg/d。 0016 本发明的含有七烯甲萘。
16、醌的复合制剂， 在充分利用钙及维生素 D3 在抗骨质疏松 机制中发挥重要作用的同时， 利用具有高度安全性及高活性的七烯甲萘醌在钙及骨代谢中 的独特调控机制， 有效地避免了目前骨质疏松治疗药物普遍存在的副作用， 以及使用高剂 量的钙及维生素 D 保健制剂存在的功效不显著和可能导致高钙血症的缺点。钙是骨矿化的 基质， 充分的钙补充是重要而必需的， 活性维生素 D3 主要解决了摄入的钙在肠道的有效吸 说 明 书 CN 102626423 A 4 3/5 页 5 收问题， 而七烯甲萘醌通过显著增加-羧化骨钙素和基质-羧基谷氨酸蛋白的合成， 从 源头上解决了骨骼及血管壁组织钙代谢紊乱的问题， 实现钙在骨。
17、骼的定向沉积增加骨钙的 同时， 也有效地避免了高钙血症的发生， 提高了钙的生物利用度及在骨骼的有效沉积率， 本 发明复合制剂的配方不是三个功效成分的简单组合， 该配方不仅从整体上全面改善钙吸收 和骨代谢， 而且在确保显著功效的同时， 降低了功效成分的用量， 本发明的复合制剂有望为 中老年人及绝经后妇女骨质疏松症的治疗及预防提供新的更安全和高效的解决方案。 具体实施方式 0017 下面利用实施例对本发明做进一步说明， 但本发明不限定于所述实施例， 只要不 脱离本发明的宗旨， 都应包含在本发明的保护范围中。 0018 功效成分配伍的抗骨质疏松活性动物试验 ： 将大鼠去卵巢 （ovariectomy。
18、, OVX） 模型， 4 月龄雌性 Sprague-dawly(SD) 大鼠， 体重为 均 200-230 g 的动物进行随机分组 ： 、 空白对照组 （不给药） ， 、 假手术组 ( 未切卵巢 )， 、 去卵巢模型组， 、 服用30 mg/kg己烯雌酚阳性药物对照组 ； 将去卵巢模型组分为10个 受试品组， 每组 10 只， 受试品以 1 mL/100 g 体重每日灌胃 1 次， 连续 60 天， 假手术组和模 型组均灌胃给予花生油， 连续 60 天。末次给药后双能 X 线检测股骨和腰椎的骨密度， 数据 采用 IBM SPSS 20 统计软件进行分析， 所有数据用 s表示， 组间比较采用单因。
19、素方差 分析 （One-way ANOVA） ， LSD 方法统计， 两两比较采用q检验，P 0. 05 具有统计学意义。 受试品对去势大鼠腰椎及股骨的骨密度影响见下表 1 ： 表 1. 8 种受试品对去势大鼠骨质疏松模型骨密度 (g/cm2) 的影响 组 别剂 量腰椎骨密度股骨骨密度 空白对照组-0.220.010.250.01 假手术组-0.220.020.240.02 模型对照-0.110.02a0.120.02a 阳性对照己烯雌酚 (30mg/kg)0.190.02c0.200.03c 受试品 1MK-7(80mg/kg)0.130.02b0.140.01b 受试品 2MK-7(50m。
20、g/kg)+D2(4mg/kg)0.130.02b0.130.01b 受试品 3MK-7(50mg/kg)+D3(4mg/kg)0.140.02b0.140.02b 受试品 4MK-7(80mg/kg)+D3(4mg/kg)0.140.02b0.150.01b 受试品 5MK-7(80mg/kg)+D3(4mg/kg)+Ca(120mg/kg)0.170.01c0.180.02c 受试品 6MK-7(150mg/kg)+D3(5mg/kg)+Ca(200mg/kg)0.180.01c0.190.02C 受试品 7MK-7(250mg/kg)+D3(7.5mg/kg)+Ca(250mg/kg)0。
21、.200.02c0.200.03c 受试品 8MK-7(500mg/kg)+D3(10mg/kg)+Ca(500mg/kg)0.210.01c0.210.01c 受试品 9MK-7(500mg/kg)+D3(10mg/kg)+Ca(1000mg/kg)0.210.01c0.220.01c 受试品 10MK-7(1000mg/kg)+D3(15mg/kg)+Ca(1000mg/kg)0.210.01c0.240.01c n = 10， s， aP 0.01， 与空白对照组或假手术组比较 ；b P 0.05，cP 0.01， 与模型组比较。 0019 从表 1 可以看出， MK-7 与维生素 D(。
22、D2 或 D3)、 钙具有协同增效作用， 三者配伍具有 显著的增加骨密度功效， 并呈现相应的量效关系， 使用维生素D3配伍较维生素D2的效果更 好。 0020 实施例 1 ： 在洁净环境中， 将 0.1g 七烯甲萘醌、 0.01g 维生素 D2 与 250g 碳酸钙 ( 含钙 100g)， 说 明 书 CN 102626423 A 5 4/5 页 6 充分混合后， 再加入 749.89g 淀粉或微晶纤维素， 或它们的混合物后， 将其压制成每片或每 粒 0.5g 的片剂或硬胶囊， 检验， 分装， 包装即得。其中每片或每粒复合制剂含七烯甲萘醌 50g、 含维生素 D2 5g， 含钙 50mg。 0。
23、021 实施例 2 ： 在洁净环境中， 将 0.1g 七烯甲萘醌、 0.008g 维生素 D3 与 500g 柠檬酸钙 ( 含钙 120g)， 充分混合后， 再加入 499.89g 淀粉或微晶纤维素， 或它们的混合物后， 将其压制成每片或每 粒 0.5g 的片剂或硬胶囊， 检验， 分装， 包装即得。其中每片或每粒复合制剂含七烯甲萘醌 50g、 含维生素 D3 4g， 含钙 60mg。 0022 实施例 3 ： 在洁净环境中， 将 0.2g 七烯甲萘醌、 0.02g 维生素 D3 与 710g 乳酸钙 ( 含钙 130g)， 充分混合后， 再加入 289.78g 淀粉或微晶纤维素， 或它们的混合。
24、物后， 将其压制成每片或每 粒 0.5g 的片剂或硬胶囊， 检验， 分装， 包装即得。其中每片或每粒复合制剂含七烯甲萘醌 100g、 含维生素 D3 10g， 含钙 65mg。 0023 实施例 4 ： 在洁净环境中， 将 0.15g 七烯甲萘醌、 0.006g 维生素 D3 与 750g 碳酸钙 ( 含钙 300g)， 充分混合后， 再加入 249.844g 淀粉或微晶纤维素， 或它们的混合物后， 将其压制成每片或 每粒 0.5g 的片剂或硬胶囊， 检验， 分装， 包装即得。其中每片或每粒复合制剂含七烯甲萘醌 75g、 含维生素 D3 3g， 含钙 150mg。 0024 实施例 5 ： 在。
25、洁净环境中， 将 0.1g 七烯甲萘醌、 0.02g 维生素 D2 与 518.1g 磷酸钙 ( 含钙 200g)， 充分混合后， 再加入 481.78g 大豆油、 玉米油、 橄榄油、 食用调和油、 核桃油中的一种或几种 的混合物， 在剧烈搅拌下将其灌装成每粒装量 0.5g 的软胶囊， 检验， 分装， 包装即得。其中 每粒软胶囊含七烯甲萘醌 50g、 维生素 D3 含 10g， 含钙 100mg。 0025 实施例 6 ： 在洁净环境中， 将0.15g七烯甲萘醌、 0.015g维生素D3与458g柠檬酸钙(含钙110g)， 充分混合后， 再加入 541.835g 大豆油、 玉米油、 橄榄油、 。
26、食用调和油、 核桃油中的一种或几 种的混合物， 在剧烈搅拌下将其灌装成每粒装量 0.5g 的软胶囊， 检验， 分装， 包装即得。其 中每粒软胶囊含七烯甲萘醌 75g、 维生素 D3 含 7.5g， 含钙 55mg。 0026 实施例 7 ： 在洁净环境中， 将 1g 七烯甲萘醌、 0.008g 维生素 D3 与 637.8g 珍珠粉 ( 含钙 250g)， 充 分混合后， 再加入 361.192g 大豆油、 玉米油、 橄榄油、 食用调和油、 核桃油中的一种或几种 的混合物， 在剧烈搅拌下将其灌装成每粒装量 0.5g 的软胶囊， 检验， 分装， 包装即得。其中 每粒软胶囊含七烯甲萘醌 500g、。
27、 维生素 D3 含 4g， 含钙 125mg。 0027 实施例 8 ： 在洁净环境中， 将 0.2g 七烯甲萘醌、 0.01g 维生素 D3 与 750g 碳酸钙 ( 含钙 300g)， 充 分混合后， 再加入 249.79g 大豆油、 玉米油、 橄榄油、 食用调和油、 核桃油中的一种或几种的 混合物， 在剧烈搅拌下将其灌装成每粒装量 0.5g 的软胶囊， 检验， 分装， 包装即得。其中每 粒软胶囊含七烯甲萘醌 100g、 维生素 D3 含 5g， 含钙 150mg。 0028 上述七烯甲萘醌来源于天然产物提取或人工合成， 合成方法可参考专利号为 说 明 书 CN 102626423 A 6。
28、 5/5 页 7 200710066044.4 的中国发明专利。 0029 人体试食试验 ： 采用上述实施例得到的复合制剂进行人体试食试验， 以 40 名中老年及绝经妇女为受 试者对象， 受试者均表现出明显的骨质疏松症状， 如腰背、 关节疼痛， 脚抽筋以及行走无力 等， 骨密度检测显示明显的骨密度下降。 根据其骨密度降低程度分为普通组和重度组， 普通 组使用预防剂量， 并分组采用实施例 2 的片剂， 每天服用 2 粒， 或采用实施例 8 的软胶囊， 每 天服用 1 粒 ； 重度组使用治疗剂量， 分组采用实施例 4 的片剂， 每天服用 2 次， 每次 2 粒， 或 采用实施例 7 的软胶囊， 每天 1 次， 每次 2 粒 ； 连续服用二个月后， 95% 的受试者症状显著改 善， 骨密度明显增加。 说 明 书 CN 102626423 A 7 。