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1、(10)申请公布号 CN 103570512 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103570512 A (21)申请号 201310559698.6 (22)申请日 2013.11.12 C07C 43/23(2006.01) C07C 41/36(2006.01) C07C 41/34(2006.01) B01D 15/18(2006.01) (71)申请人 华东理工大学 地址 200237 上海市徐汇区梅陇路 130 号 (72)发明人 李平 龚如金 于建国 (74)专利代理机构 上海三和万国知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 31230 代理人 朱小晶 (54) 发。
2、明名称 模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对 映体的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种模拟移动床色谱技术分离愈 创木酚甘油醚对映体的方法。采用模拟移动床 色谱系统， 以纤维素 - 三 (3， 5)- 二甲基苯基氨 基甲酸酯涂敷在硅胶为手性固定相， 正己烷和乙 醇的混合物为流动相。从外消旋愈创木酚甘油醚 中分离出高纯度 ( 质量分率达到 99以上 ) 的 R-(-)- 愈创木酚甘油醚和 S-(+)- 愈创木酚甘油 醚单一对映体。该发明的模拟移动床色谱分离技 术为连续过程， 工艺简单， 易于自动化， 在保证产 品纯度和生产能力的基础上， 整个过程中溶剂可 以循环利用， 实现低成本， 无污染生产。
3、方式。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103570512 A CN 103570512 A 1/1 页 2 1. 一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法， 其特征在于， 用纤维 素-三(3， 5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶为固定相， 正己烷和乙醇的混合物为流动 相， 模拟移动床系统从外消旋愈创木酚甘油醚中分离出高纯度 R-(-)- 愈创木酚甘油醚和 S-(+)- 愈创木酚甘油醚单一对映体。 2. 如权利要求 。
4、1 所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法， 其特征在于， 其具体步骤如下 ： (1) 将外消旋愈创木酚甘油醚溶于流动相， 浓度 0.1 80mg/ml ； (2) 通过模拟移动床色谱技术分离出 R-(-)- 愈创木酚甘油醚和 S-(+)- 愈创木酚甘油 醚溶液 ； (3)然后浓缩、 重结晶、 过滤、 干燥得到纯度高于质量分数99R-(-)-愈创木酚甘油醚 和 S-(+)- 愈创木酚甘油醚单一对映体产品。 3.如权利要求1或者2所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的 方法， 其特征在于， 所述流动相中正己烷和乙醇的体积比为 0.1 100 ： 0.1 100。
5、。 4.如权利要求1或者2所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的 方法， 其特征在于， 所述的固定相为手性固定相， 包括纤维素-三(3， 5)-二甲基苯基氨基甲 酸酯涂敷在硅胶上。 5.如权利要求1或者2所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的 方法， 其特征在于， 所述的模拟移动床色谱系统工作温度为 20 60。 6.如权利要求1或者2所述的一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的 方法， 其特征在于， 所述的模拟移动床色谱系统所采用色谱柱的数量为 4 8 根。 权 利 要 求 书 CN 103570512 A 2 1/3 页 3 模拟移动床色谱技术分离。
6、愈创木酚甘油醚对映体的方法 【技术领域】 0001 本发明涉及手性化合物拆分技术领域， 具体地说， 是一种模拟移动床色谱技术分 离愈创木酚甘油醚对映体的方法。 【背景技术】 0002 愈创木酚甘油醚， 化学式 ： 3-(2- 甲氧基苯氧基 ) 丙烷 -1， 2- 二醇， 英文名 ： 3-(2-Methoxyphenoxy)-1， 2-propanediol， 系一种祛痰药， 具有镇咳、 解痉等作用。主要用 于气管炎、 支气管炎、 感冒引起的咳嗽， 现国内外广泛用于非处方用药， 疗效确切， 副作用 小。同时， 它也可用作其他医药产品的中间体。近些年来， 研究发现该药品也可用于降低血 小板粘性、 。
7、松弛肌肉以及兽用麻醉剂等。然而还未有关于愈创木酚甘油醚单一对映体的药 理性质报道， 目前愈创木酚甘油醚仍然以其消旋体形式用于祛痰， 止咳药。根据美国 FDA 手 性药物的指导原则， 开发光学纯， 毒副作用小的单一对映体药物已成为现代医药研究的一 项重要内容， 而且广阔的应用前景和巨大的市场发展更加推动了手性药物分离的研究。 0003 0004 关于外消旋愈创木酚甘油醚合成方法已经十分成熟， 并早已投入大规模工业生 产。 目前， 国内尚未见到制备拆分愈创木酚甘油醚相关报道， 而在国外有报道光学纯愈创木 酚甘油醚的合成方法以及外消旋色谱拆分方法。如 EP0704420A1 专利报道了以邻甲氧基苯 。
8、酚与光学纯浓缩缩水甘油， 在叔胺的催化作用下获得高纯度的光学纯愈创木酚甘油醚。本 专利采用模拟移动床色谱实现了愈创木酚甘油醚对映体连续拆分制备， 以纤维素 - 三 (3， 5)- 二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶上为手性固定相， 正己烷和乙醇的混合物为流动 相。从外消旋愈创木酚甘油醚中分离获得超过 99.0高纯度 R-(-)- 愈创木酚甘油醚和 S-(+)-愈创木酚甘油醚单一对映体。 此方法填补了国内对于制备光学纯愈创木酚甘油醚的 空白， 为进一步研究愈创木酚甘油醚药用机理奠定了基础。 【发明内容】 0005 本发明的目的在于克服现有技术的不足， 提供一种模拟移动床色谱技术分离愈创 木酚甘油醚对。
9、映体的方法。 0006 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的 ： 0007 一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法， 用纤维素 - 三 (3， 5)- 二甲基苯基氨基甲酸酯为固定相， 正己烷和乙醇的混合物为流动相， 模拟移动床系统从 外消旋愈创木酚甘油醚中分离出高纯度R-(-)-愈创木酚甘油醚和S-(+)-愈创木酚甘油醚 说 明 书 CN 103570512 A 3 2/3 页 4 单一对映体。 0008 所述流动相中正己烷和乙醇的体积比为 0.1 100 ： 0.1 100。 0009 所述的固定相为手性固定相， 包括纤维素-三(3， 5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷 在硅胶上。
10、。 0010 所述的模拟移动床色谱系统工作温度为 20 60。 0011 所述的模拟移动床色谱系统所采用色谱柱的数量为 4 8 根， 具有灵活多变的柱 子分布结构， 可实现更好， 更有效的分离效率。 0012 一种模拟移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法的具体步骤如下 ： 0013 (1) 将外消旋愈创木酚甘油醚溶于流动相， 浓度 0.1 80mg/ml ； 0014 所述的流动相为正己烷和乙醇的混合物 ； 0015 (2) 通过模拟移动床色谱技术分离出 R-(-)- 愈创木酚甘油醚和 S-(+)- 愈创木酚 甘油醚溶液 ； 0016 (3)然后浓缩、 重结晶、 过滤、 干燥得到纯度高。
11、于质量分数99R-(-)-愈创木酚甘 油醚和 S-(+)- 愈创木酚甘油醚单一对映体产品。 0017 与现有技术相比， 本发明的积极效果是 ： 0018 本发明采用模拟移动床系统， 从愈创木酚甘油醚外消旋体中拆分出具有光纯度的 两种单一对映体， 工艺简单， 自动化程度高， 在保证产品纯度和生产能力的基础上， 整个过 程中溶剂可以循环利用， 实现低成本， 无污染生产方式。 【附图说明】 0019 图 1a 为模拟移动床色谱系统原理图一 ( 进出料口周期切换前 ) ； 0020 图 1b 为模拟移动床色谱系统原理图二 ( 进出料口周期切换后 )。 【具体实施方式】 0021 以下提供本发明一种模拟。
12、移动床色谱技术分离愈创木酚甘油醚对映体的方法的 具体实施方式。 0022 实施例 1 0023 1. 采用模拟移动床色谱系统， 该系统包括进料泵、 洗脱液泵、 萃取泵、 萃余泵、 循环 泵、 电磁阀、 检测器、 色谱柱和计算机自动控制系统， 原理示意图如图 1a 和 1b 所示。样品 溶液和洗脱液分别由进料液入口和洗脱液入口进入系统， 产品 S-(+)- 愈创木酚甘油醚和 R-(-)-愈创木酚甘油醚则分别从萃取液和萃余液两个出口流出收集得到。 经过一次切换周 期， 两个入口 ： 样品液和洗脱液， 两个出口 ： 萃取液和萃余液， 同时沿流动相方向切换至下 一根色谱柱位置， 如图 1b 所示。 0。
13、024 2. 色谱柱填料及流动相选择 0025 填料为纤维素-三(3， 5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶上， 采用公知的方法 制备， 填料粒度为 1 150m， 粒径越小， 粒径分布越窄， 越有利于分离 ； 但粒径越小会造成 系统压力越大， 对设备的要求就越大。最适合的粒径范围为 20 60m。流动相为正己烷 和乙醇， 体积比为 0.1 100 ： 0.1 100。 0026 3. 分离步骤 说 明 书 CN 103570512 A 4 3/3 页 5 0027 愈创木酚甘油醚对映体溶于流动相， 浓度为0.1-80mg/ml。 增加进料浓度有利于提 高产率， 但受限于愈创木酚甘油醚在流动相。
14、中的溶解度。色谱分离系统由 4-8 根手性制备 柱组成， 柱数目越多， 分离效果越好， 但系统的复杂程度及系统压力越高。将样品溶液和洗 脱液依次从进样口和洗脱液入口进入系统， 通过模拟移动床色谱自动控制系统， 定期控制 电磁阀开闭， 实现进样口、 洗脱液口、 萃取液出口、 萃余液出口沿流动相方向定时同时切换， 使S-(+)-愈创木酚甘油醚和R-(-)-愈创木酚甘油醚两个单一对映体分别从萃取液和萃余 液两个出口流出， 经浓缩、 重结晶、 过滤、 干燥得到纯度高于 99.0 R-(-)- 愈创木酚甘油醚 和 S-(+)- 愈创木酚甘油醚产品。 0028 4. 模拟移动床分离实例 0029 A 操作。
15、条件 0030 运行模式 ( 柱分布 ) ： 1-2-2-1 0031 Chiralcel OD柱 ： 10150mm， 填充20um的固定相， 固定相为纤维素-三(3， 5)-二 甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶。 0032 流动相 ： 正己烷 / 乙醇 (70/30 体积比 ) 0033 进料浓度 ： 愈创木酚甘油醚溶液浓度 4.0mg/ml 0034 进样液流速 ： 1.7ml/min 0035 洗脱液流速 ： 6.2ml/min 0036 萃取液流速 ： 4.9ml/min 0037 萃余液流速 ： 3.0ml/min 0038 切换时间 ： 2.5min 0039 系统温度 ： 25 0。
16、040 B 成品分析 0041 用分析柱 Chiralcel OD(4.6150mm) 在 HPLC 系统上分析萃取液和萃余液组成， 萃取液中 S-(+)- 愈创木酚甘油醚的纯度为 99.6； 萃余液中 R-(-)- 愈创木酚甘油醚的纯 度为 99.7 (Dionex HPLC 分析系统条件 ： 流动相， 正己烷 / 乙醇 (70/30 体积比 ) ； 流速， 0.8ml/min ； 色谱柱为 4.6150mm， 5m， Chiralcel OD ； 检测器， 紫外检测器 ； 检测波长， 270nm)。 0042 本申请采用模拟移动床色谱实现了愈创木酚甘油醚对映体连续拆分制备， 以纤维 素-三。
17、(3， 5)-二甲基苯基氨基甲酸酯涂敷在硅胶上为手性固定相， 正己烷和乙醇的混合物 为流动相。从外消旋愈创木酚甘油醚中分离获得超过 99.0高纯度 R-(-)- 愈创木酚甘油 醚和 S-(+)- 愈创木酚甘油醚单一对映体。此方法填补了国内对于制备光学纯愈创木酚甘 油醚的空白， 为进一步研究愈创木酚甘油醚药用机理奠定了基础。 0043 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围内。 说 明 书 CN 103570512 A 5 1/1 页 6 图 1a 图 1b 说 明 书 附 图 CN 103570512 A 6 。