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1、(10)申请公布号 CN 103570710 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103570710 A (21)申请号 201210251997.9 (22)申请日 2012.07.20 C07D 471/04(2006.01) C07D 241/08(2006.01) C07C 217/48(2006.01) C07C 213/02(2006.01) C07C 233/63(2006.01) C07C 231/10(2006.01) (71)申请人 上海迪赛诺化学制药有限公司 地址 201302 上海市浦东新区老港镇良欣路 456 号 2 幢 338 室 (72)发明人 李。
2、金亮 赵楠 熊毅 (74)专利代理机构 上海海颂知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 31258 代理人 何葆芳 (54) 发明名称 一种制备吡喹酮的工艺 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 一 种 制 备 吡 喹 酮 的 工 艺，所 述 工 艺 包 括 如 下 一 锅 反 应 ： 反应式中的 R1和 R2均独立选自 C1 C4的烷烃基。本发明将 现有的多步反应并成一锅反应， 中间无需任何分 离纯化操作， 不仅降低了反应过程中的投料比， 节 约了原料， 降低了成本， 而且大大简化了操作， 减 少了三废的处理， 只需简单的后处理就能得到高 纯度产品， 且收率可高达 95% 以上， 对规模化。
3、制备 吡喹酮具有重要意义 ； 利用本发明工艺技术可实 现利用价廉易得的原料、 简单操作、 温和的反应条 件、 低毒、 低危险及低成本合成高纯度吡喹酮的目 的， 符合工业化生产要求。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书11页 (10)申请公布号 CN 103570710 A CN 103570710 A 1/3 页 2 1. 一种制备吡喹酮的工艺， 其特征在于， 包括如下一锅反应 ： 即 ： 在有机溶剂中， 将式II化合物与式III化合物在缚酸剂存在下进行缩合反应， 在所述缩 合反应完全。
4、后不经分离直接加入式 IV 化合物进行酰胺化反应， 在所述酰胺化反应完全后 不经分离直接加入强酸进行环合反应， 得到式 V 化合物 ； 所述反应式中的 R1和 R2均独立选 自 C1 C4的烷烃基。 2. 根据权利要求 1 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于， 所述一锅反应包括如下操 作 ： 将式化合物和式 III 化合物及缚酸剂加入有机溶剂 A 中， 在 -10 30进行缩合反 应直到反应完全 ； 不经分离直接加入式 IV 化合物， 在 5 50进行酰胺化反应直到反应完 全 ； 不经分离直接加入强酸， 在 5 50进行环合反应 ； 反应结束， 加入水， 分液， 浓缩有机 相， 得到式 V 。
5、化合物。 3. 根据权利要求 1 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于， 所述一锅反应包括如下操 作 ： 将式化合物和式 III 化合物及缚酸剂加入有机溶剂 A 中， 在 -10 30进行缩合反 应直到反应完全 ； 不经分离直接加入式 IV 化合物， 在 5 50进行酰胺化反应直到反应完 全 ； 加入水， 分液， 浓缩有机相 ； 向浓缩后的残渣中加入有机溶剂B和强酸， 在550进行 环合反应 ； 反应结束， 用水打浆， 并用碱溶液中和 pH=7 8， 过滤， 得到式 V 化合物。 4. 根据权利要求 2 或 3 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 所述有机溶剂 A 为二 氯甲烷、 甲基叔。
6、丁基醚， 乙醚， 四氢呋喃、 甲苯、 乙酸乙酯或乙腈。 5. 根据权利要求 2 或 3 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 式 III 化合物与式 化合物的摩尔比为1:12:1 ； 缚酸剂与式化合物的摩尔比为1:12:1 ； 式IV化合物与 式化合物的摩尔比为 1:1 2:1 ； 强酸与式化合物的摩尔比为 0.2:1 10:1。 6. 根据权利要求 3 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 所述有机溶剂 B 为乙醚、 正 丁醚、 乙二醇二甲醚、 或甲基叔丁基醚。 7. 根据权利要求 1 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于， 还包括如下反应 ： 即 ： 将式V化合物溶于强酸与有机溶剂。
7、C 形成的混合体系中， 进行环合反应， 得到式 I 化合物 ： 吡喹酮。 权 利 要 求 书 CN 103570710 A 2 2/3 页 3 8. 根据权利要求 7 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 所述有机溶剂 C 为二氯甲 烷、 乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。 9. 根据权利要求 7 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 所述强酸与有机溶剂 C 的 体积比为 0.1:1 6:1。 10. 根据权利要求 7 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 环合反应的温度为 5 50。 11. 一种制备吡喹酮的工艺， 其特征在于， 包括如下一锅反应 ： 即 ： 在有机溶剂中， 式 II 化合。
8、物与式 III 化合物在缚酸剂存在下进行缩合反应， 在所述缩合反 应完全后不经分离直接加入式 IV 化合物进行酰胺化反应， 在所述酰胺化反应完全后不经 分离直接加入强酸进行环合反应， 得到式 I 化合物 ： 吡喹酮 ； 所述反应式中的 R1和 R2均独 立选自 C1 C4的烷烃基。 12. 根据权利要求 11 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于， 所述一锅反应包括如下 操作 ： 将式化合物和式 III 化合物及缚酸剂加入有机溶剂 D 中， 在 -10 30进行缩合 反应直到反应完全 ； 不经分离直接加入式 IV 化合物， 在 5 50进行酰胺化反应直到反应 完全 ； 不经分离直接加入强酸， 。
9、在 5 50进行环合反应 ； 反应结束， 加入水， 过滤， 得到吡 喹酮。 13. 根据权利要求 11 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于， 所述一锅反应包括如下 操作 ： 将式化合物和式 III 化合物及缚酸剂加入有机溶剂 D 中， 在 -10 30进行缩合 反应直到反应完全 ； 不经分离直接加入式 IV 化合物， 在 5 50进行酰胺化反应直到反应 完全 ； 水洗有机相， 干燥， 浓缩 ； 将浓缩后的残渣溶解在有机溶剂 E 中， 再分批加入强酸， 在 5 50进行环合反应 ； 反应结束， 加入水， 过滤， 得吡喹酮。 14. 根据权利要求 12 或 13 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征。
10、在于 ： 所述有机溶剂 D 为 二氯甲烷、 甲基叔丁基醚， 乙醚、 四氢呋喃、 甲苯、 乙酸乙酯或乙腈。 15. 根据权利要求 12 或 13 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 式 III 化合物与式 化合物的摩尔比为1:12:1 ； 缚酸剂与式化合物的摩尔比为1:12:1 ； 式IV化合物 与式化合物的摩尔比为 1:1 2:1， 强酸与有机溶剂的体积比为 0.1:1 6:1。 16. 根据权利要求 13 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 所述有机溶剂 E 为乙酸 乙酯或甲基叔丁基醚。 17. 根据权利要求 1 或 11 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 反应式中的 R。
11、1和 R2 均独立选自甲基或乙基。 18. 根据权利要求 1 或 11 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 所述缚酸剂是无机 碱或有机碱。 19. 根据权利要求 18 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 所述无机碱选自氢氧化 权 利 要 求 书 CN 103570710 A 3 3/3 页 4 钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化钙、 氢氧化镁、 氢氧化钡、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸 氢钾 ； 所述有机碱选自三乙胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶或 N- 甲基吗啡啉。 20. 根据权利要求 1 或 7 或 11 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 所述强酸选自 硫酸、 甲。
12、磺酸、 对甲苯磺酸、 三氟化硼 - 乙醚、 盐酸或磷酸。 21.根据权利要求1或11所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于， 所述式化合物的制 备是将甘氨酸、 碱和环己甲酰氯在水中直接进行酰胺化反应， 反应式如下所示 ： 22. 根据权利要求 21 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 所述的甘氨酸与环己甲 酰氯的摩尔比为 1:1 2:1 ； 所述碱与环己甲酰氯的摩尔比为 2:1 3.2:1 ； 所述酰胺化反 应的温度为 -10 35 ； 所述碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸 氢钾、 三乙胺或 N- 甲基吗啡啉。 23.根据权利要求1或11所述的制备吡喹酮的。
13、工艺， 其特征在于， 所述式化合物的制 备是将苯乙胺、 碱和 2- 氯乙醛缩二烷基醇直接进行缩合反应， 反应式如下所示 ： 24. 根据权利要求 23 所述的制备吡喹酮的工艺， 其特征在于 ： 苯乙胺与 2- 氯乙醛缩二 烷基醇的摩尔比为1:13:1 ； 所述碱与2-氯乙醛缩二烷基醇的摩尔比为1:12.1:1 ； 所 述缩合反应的温度为 120 160 ； 所述碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化钙、 氢氧化镁、 氢氧化钡、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶 或 N- 甲基吗啡啉。 权 利 要 求 书 CN 103570710 A 4 1/。
14、11 页 5 一种制备吡喹酮的工艺 技术领域 0001 本发明涉及一种制备吡喹酮 (Praziquantel) 的工艺， 属于药物合成技术领域。 背景技术 0002 吡喹酮 (Praziquante1)， 又名环吡异喹酮、 8440， 为广谱抗寄生虫药物。它抗蠕虫 谱很广， 对日本血吸虫、 埃及血吸虫、 曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外， 它对并殖吸虫 ( 肺 吸虫 )、 华支睾吸虫、 包虫、 囊虫、 孟氏裂头蚴、 姜片虫、 绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮 (I) 的 化学结构式如下所示 ： 0003 0004 目前， 关于吡喹酮的合成主要有如下 6 条路线 ： 0005 路线 1 ： 以异喹啉为起。
15、始原料， 经 Reissert 反应、 催化氢化、 酰化、 环合、 水解以及 酰化反应制得吡喹酮 (Experientia， 1977， 33(8) ： 1036-1037)， 反应路线如下所示 ： 0006 0007 该路线是我国目前工业生产采用的方法， 虽然该方法工艺成熟、 原料易得、 成本较 低， 但由于需要高压加氢操作和使用剧毒原料氰化钾， 对于安全操作和三废处理带来了很 大困难， 不利于工业化生产。 0008 路线 2 ： 以亚氨基二乙腈为起始原料， 合成关键中间体 4- 环己甲酰基 -1- 苯乙 基哌嗪 -2， 6- 二酮， 再经选择性还原成酮醇， 而后环合生成吡喹酮 (Heter。
16、ocycles， 1983， 20(9) ： 1731-1735)， 反应路线如下所示 ： 0009 说 明 书 CN 103570710 A 5 2/11 页 6 0010 虽然该路线所用原料易得， 反应条件温和 ； 但步骤较长， 也不利于工业化生产。 0011 路线 3 ： 以 4- 乙酰基 ( 或苯甲酰基 ) 哌嗪 -2,6- 二酮和苯乙基碘为起始原料， 合 成关键中间体 4- 乙酰基 ( 或苯甲酰基 )-l- 苯乙基哌嗪 -2,6- 二酮， 再经选择性还原成酮 醇， 而后环合、 水解、 酰化生成吡喹酮 (Heterocycles， 1983， 20(9):1731-1735)， 反应路。
17、线如 下所示 ： 0012 0013 虽然该路线反应条件温和， 步骤不长， 但收率不高 ( 约 24 32%)， 且原料不易得， 也不利于工业化生产。 0014 路线 4 ： 采用固相法合成吡喹酮， 即 ： 在固相树脂上， 通过关键中间体的分子内 N- 烷基化和酰亚胺离子环合制得吡喹酮 (Tetrahedron Lett.， 2006， 47:1287-1290)。缩醛 连接在固相树脂上， 通过关键中间体的分子内 N- 烷基化反应生成酰亚胺离子， 环合生成吡 喹酮离开树脂。 虽然该路线原料易得， 步骤不长， 周期短， 收率较高(约为57%)， 且产物分离 提纯方便， 但是， 树脂供应较难解决，。
18、 也不利于工业化生产。 0015 路线 5 ： 以邻溴苯乙胺、 二甲氧基乙醛、 甘氨酸苯酯和环己基甲酸为起始原料， 合 成中间体 1-2-(2- 溴苯基 ) 乙基 -4-( 环己甲酰基 )-1,3,4- 三氢吡嗪 -2- 酮， 再经分子 内自由基环合反应制得吡喹酮 (J.Org.Chem.， 2002， 67(12):3985-3988)， 反应路线如下所 示 ： 0016 说 明 书 CN 103570710 A 6 3/11 页 7 0017 虽然该路线原料易得， 环合反应不用强酸催化， 条件温和， 但周期较长， 收率不高 ( 约 15%)， 不适合工业化。 0018 路线 6 ： 以 N。
19、- 环己甲酰基甘氨酸、 氯甲酸乙酯和 N-2- 苯乙胺基乙醛缩二乙醇为起 始原料， 合成关键中间体 N-(2,2- 二乙氧基 ) 乙基 -N-(2- 苯基 ) 乙基 -2-(N- 环己甲酰基 ) 氨基乙酰胺， 再经酸化环合制得吡喹酮 (HeterocyclesJ， 1998， 48(11):2279-2285)， 反应 路线如下所示 ： 0019 0020 该路线虽然具有反应原料易得， 条件温和， 收率较高(约为55.0%)等优点， 但反应 中采用的甲磺酸难以除去， 在最终产物中会残留， 影响终产品质量， 并且步骤较繁琐， 成本 较高 ； 环合反应中需使用大量浓硫酸， 易产生碳化副反应， 也会。
20、对环境带来不利的影响， 不 符合工业化生产要求。 0021 综上所述可见， 现有技术中关于吡喹酮的制备工艺均存在不适合规模化工业生产 的缺陷和不足之处， 本领域啓需研究一种适合工业化的制备高纯度吡喹酮的工艺。 发明内容 0022 针对现有技术存在的上述缺陷和问题， 本发明的目的是提供一种可实现简单操 作、 低成本、 高收率、 节能环保、 规模化制备高纯度吡喹酮的工艺， 以满足吡喹酮的工业化生 产需求。 0023 为实现上述发明目的， 本发明采用的一种技术方案如下 ： 0024 一种制备吡喹酮的工艺， 包括如下一锅反应 ： 0025 说 明 书 CN 103570710 A 7 4/11 页 8。
21、 即 ： 在有机溶剂中， 将式 II 化合物与式 III 化合物在缚酸剂存在下进行缩合反应， 在所述缩合 反应完全后不经分离直接加入式 IV 化合物进行酰胺化反应， 在所述酰胺化反应完全后不 经分离直接加入强酸进行环合反应， 得到式 V 化合物 ； 所述反应式中的 R1和 R2均独立选自 C1 C4的烷烃基。 0026 作为一种优选方案， 上述一锅反应包括如下操作 ： 将式化合物和式 III 化合物 及缚酸剂加入有机溶剂 A 中， 在 -10 30进行缩合反应直到反应完全 ； 不经分离直接加 入式IV化合物， 在550进行酰胺化反应直到反应完全 ； 不经分离直接加入强酸， 在5 50进行环合反。
22、应 ； 反应结束， 加入水， 分液， 浓缩有机相， 得式 V 化合物。 0027 作为另一种优选方案， 上述一锅反应包括如下操作 ： 将式化合物和式 III 化合 物及缚酸剂加入有机溶剂 A 中， 在 -10 30进行缩合反应直到反应完全 ； 不经分离直接 加入式 IV 化合物， 在 5 50进行酰胺化反应直到反应完全 ； 加入水， 分液， 浓缩有机相 ； 向浓缩后的残渣中加入有机溶剂 B 和强酸， 在 5 50进行环合反应 ； 反应结束， 用水打 浆， 并用碱溶液中和 pH=7 8， 过滤， 得式 V 化合物。 0028 作为进一步优选方案， 所述有机溶剂 A 为二氯甲烷、 甲基叔丁基醚， 。
23、乙醚， 四氢呋 喃、 甲苯、 乙酸乙酯或乙腈。 0029 作为进一步优选方案， 所述有机溶剂 B 为醚类溶剂， 以乙醚、 正丁醚、 乙二醇二甲 醚或甲基叔丁基醚较佳， 以甲基叔丁基醚最佳。 0030 作为进一步优选方案， 上述式 III 化合物与式化合物的摩尔比为 1:1 2:1 ； 缚酸剂与式化合物的摩尔比为 1:1 2:1 ； 式化合物与式化合物的摩尔比为 1:1 2:1， 强酸与式化合物的摩尔比为 0.2:1 10:1。 0031 作为一种优选方案， 上述制备吡喹酮的工艺， 还包括如下反应 ： 0032 即 ： 将式 V 化合物溶于强酸与有机 溶剂 C 形成的混合体系中， 进行环合反应，。
24、 得到吡喹酮 ( 式 I 化合物 )。 0033 作为进一步优选方案， 所述强酸与有机溶剂 C 的体积比为 0.1:1 6:1。 0034 作为进一步优选方案， 所述有机溶剂 C 为二氯甲烷、 乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。 0035 作为进一步优选方案， 上述环合反应的温度为 5 50。 说 明 书 CN 103570710 A 8 5/11 页 9 0036 为实现上述发明目的， 本发明采用的另一种技术方案如下 ： 0037 一种制备吡喹酮的工艺， 包括如下一锅反应 ： 0038 即 ： 在有机溶剂中， 式II化合物与式III化合物在缚酸剂存在下进行缩合反应， 在所述缩合 反应完全后不经分离直接。
25、加入式 IV 化合物进行酰胺化反应， 在所述酰胺化反应完全后不 经分离直接加入强酸进行环合反应， 得到吡喹酮 ( 式 I 化合物 ) ； 所述反应式中的 R1和 R2 均独立选自 C1 C4的烷烃基。 0039 作为一种优选方案， 上述一锅反应包括如下操作 ： 将式化合物和式 III 化合物 及缚酸剂加入有机溶剂 D 中， 在 -10 30进行缩合反应直到反应完全 ； 不经分离直接加 入式IV化合物， 在550进行酰胺化反应直到反应完全 ； 不经分离直接加入强酸， 在5 50进行环合反应 ； 反应结束， 加入水， 过滤， 得吡喹酮。 0040 作为另一种优选方案， 上述一锅反应包括如下操作 ：。
26、 将式化合物和式 III 化合 物及缚酸剂加入有机溶剂 D 中， 在 -10 30进行缩合反应直到反应完全 ； 不经分离直接 加入式 IV 化合物， 在 5 50进行酰胺化反应直到反应完全 ； 水洗有机相， 干燥， 浓缩 ； 将 浓缩后的残渣溶解在有机溶剂 E 中， 再分批加入强酸， 在 5 50进行环合反应 ； 反应结 束， 加入水， 过滤， 得吡喹酮。 0041 作为进一步优选方案， 所述有机溶剂 D 为二氯甲烷、 乙醚、 四氢呋喃、 甲苯、 乙酸乙 酯或乙腈。 0042 作为进一步优选方案， 上述式 III 化合物与式化合物的摩尔比为 1:1 2:1 ； 缚 酸剂与式化合物的摩尔比为 1。
27、:1 2:1 ； 式 IV 化合物与式化合物的摩尔比为 1:1 2:1 ； 强酸与有机溶剂的体积比为 0.1:1 6:1。 0043 作为进一步优选方案， 所述有机溶剂 E 为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。 0044 上述反应式中的 R1和 R2均独立优选为甲基或乙基。 0045 上述缚酸剂可以是无机碱也可以是有机碱， 所述无机碱可选自氢氧化钠、 氢氧化 钾、 氢氧化锂、 氢氧化钙、 氢氧化镁、 氢氧化钡、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾， 进一 步优选为氢氧化钠， 氢氧化钾、 碳酸钠或碳酸氢钠 ； 所述有机碱可选自三乙胺、 二异丙基乙 基胺、 吡啶或 N- 甲基吗啡啉， 进一步优选为三乙胺。
28、。 0046 上述强酸可选自硫酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 三氟化硼 - 乙醚、 盐酸或磷酸， 优选为 硫酸。 0047 作为一种优选方案， 所述式化合物的制备工艺如下 ： 将甘氨酸、 碱和环己甲酰氯 在水中直接进行酰胺化反应， 得式化合物， 反应式如下所示 ： 0048 说 明 书 CN 103570710 A 9 6/11 页 10 0049 作为进一步优选方案， 甘氨酸与环己甲酰氯的摩尔比为 1:1 2:1 ； 所述碱与环己 甲酰氯的摩尔比为 2:1 3.2:1 ； 所述酰胺化反应的温度为 -10 35。 0050 作为一种优选方案， 所述式化合物的制备工艺如下 ： 将苯乙胺、 碱和 2。
29、- 氯乙醛 缩二烷基醇直接进行缩合反应， 得到式 IV 化合物， 反应式如下所示 ： 0051 0052 作为进一步优选方案， 苯乙胺与 2- 氯乙醛缩二烷基醇的摩尔比为 1:1 3:1 ； 所述碱与 2- 氯乙醛缩二烷基醇的摩尔比为 1:1 2.1:1 ； 所述缩合反应的温度为 120 160。 0053 上述碱可以是无机碱也可以是有机碱， 所述无机碱可选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢 氧化锂、 氢氧化钙、 氢氧化镁、 氢氧化钡、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾， 进一步优选 为氢氧化钠， 碳酸钠或碳酸氢钠 ； 所述有机碱可选自三乙胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶或 N- 甲 基吗啡啉， 。
30、进一步优选为三乙胺。 0054 与现有技术相比， 本发明具有如下显著效果 ： 0055 1) 将现有的多步反应并成一锅反应， 中间无需任何分离纯化操作， 避开了对不稳 定中间体的后处理， 对每一步反应进行了优化后合并反应直接得到目标化合物。不仅降低 了反应过程中的投料比， 节约了原料， 降低了成本， 而且大大简化了操作， 减少了三废的处 理， 只需简单的后处理就能得到高纯度产品， 且收率可高达 95% 以上， 对规模化制备吡喹酮 具有重要意义 ； 0056 2) 通过采用甘氨酸与碱先成盐， 再与环己烷甲酰氯反应， 实现了直接在水相制备 式 II 化合物， 后处理简单易操作， 只需酸化、 过滤即。
31、可得到纯产品， 摒弃了有机溶剂的使 用， 绿色环保， 符合工业化生产要求 ； 0057 3) 实现了无溶剂反应制备式化合物， 后处理简单， 收率可高达 96% 以上， 减压蒸 馏得到的苯乙胺还可以回收套用， 不仅节约了成本， 而且节能环保 ； 0058 4) 通过在反应溶剂与强酸的混合体系中进行环合反应， 避免了大量强酸导致的副 反应， 操作简单， 可通过过滤直接得到吡喹酮纯品， 无需精制就可使单杂低于 0.1%， 对于工 业化制备吡喹酮具有实用价值。 0059 总之， 利用本发明工艺技术可实现利用价廉易得的原料、 简单操作、 温和的反应条 件、 低毒、 低危险及低成本合成高纯度吡喹酮的目的，。
32、 符合工业化生产要求， 具有实用价值。 具体实施方式 0060 下面结合实施例对本发明做进一步详细、 完整地说明， 但决非限制本发明， 本发明 说 明 书 CN 103570710 A 10 7/11 页 11 也并非仅局限于实施例的内容。 0061 实施例 1 ： 式 II 化合物的制备 0062 0063 方法 1 ： 将 (83g， 1.1mol) 甘氨酸和 (88g， 2.2mol) 氢氧化钠加入 750mL 水中， 在氩 气保护下， 降温至 5 10， 滴加 (146g， 1.0mol) 环己甲酰氯， 加毕， 室温反应完全 ； 用盐酸 调节反应体系的 pH 至 1-2， 析出大量固体。
33、， 过滤， 干燥， 即得式化合物 178g( 收率 96.2%)。 0064 方法2 ： 将(83g， 1.1mol)甘氨酸和(201g， 2.0mol)三乙胺加入750mL水中， 在氩气 保护下， 降温至 -10 -5， 滴加 (146g， 1.0mol) 环己甲酰氯， 加毕， 室温反应完全 ； 用盐酸 调节反应体系的 pH 至 1-2， 析出大量固体， 过滤， 干燥， 即得式化合物 156g( 收率 84.3%)。 0065 实施例 2 ： 式化合物的制备 0066 0067 方法 1 ： 将 (242.36g， 2.0mol) 苯乙胺和 (44.0g， 1.1mol) 氢氧化钠加入反应器。
34、中， 升温至 120 125， 滴加 (124.57g， 1.0mol)2- 氯乙醛缩二甲醇， 滴毕， 保温继续反应 6 8 小时 ； 结束反应， 过滤， 减压蒸馏滤液以去除苯乙胺， 蒸馏残渣即为式化合物 (200g)， 直 接投下一步反应。 0068 方法 2 ： 将 (242.36g， 2.0mol) 苯乙胺和 (152g， 1.1mol) 氢氧化钾加入反应器中， 升温至 130 140， 滴加 (152.0g， 1.0mol)2- 氯乙醛缩二乙醇， 滴毕， 保温继续反应 6 8 小时 ； 结束反应， 过滤， 减压蒸馏滤液以去除苯乙胺， 蒸馏残渣即为式化合物 (210g)， 直 接投下一步。
35、反应。 0069 实施例 3 ： 式 V 化合物的制备 0070 0071 方法1 ： 将(18.5g， 0.1mol)式化合物和 （10.0g， 0.157mol） 氯甲酸甲酯(式化 合物 ) 加入 150mL 二氯甲烷中， 在氩气保护下， 降温至 0 5， 滴加 (10.5g， 0.1mol) 三乙 胺， 滴毕， 继续反应1h ； 加入(20.9g， 0.1mol)2,2-二甲氧基-N-苯乙基乙胺(式化合物)， 加毕， 升温至室温， 反应 6 8 小时 ； 室温下加入 4mL 质量分数为 98% 的浓硫酸， 加毕， 室温 说 明 书 CN 103570710 A 11 8/11 页 12 。
36、下继续反应 16 20 小时 ； 结束反应， 加入 100mL 水， 分液， 浓缩干有机相中的二氯甲烷 ； 用 甲基叔丁基醚精制 ； 即得到 30.0g 式 V 化合物 ( 收率 ： 96.3%)。 0072 方法 2 ： 将 (18.5g， 0.1mol) 式化合物和 （16.8g， 0.157mol） 氯甲酸乙酯 ( 式 化合物 ) 加入 150mL 乙醚中， 在氩气保护下， 降温至 -5 0， 边搅拌边缓慢滴加 (10.5g， 0.1mol) 三乙胺， 滴毕， 继续反应 1h ； 加入 (20.9g， 0.1mol)2,2- 二甲氧基 -N- 苯乙基乙胺 ( 式化合物 )， 加毕， 升温。
37、至 20， 反应 6 8 小时 ； 20下加入 4mL 质量分数为 98% 的浓 硫酸， 加毕， 20下继续反应1620小时 ； 结束反应， 加入100mL水， 分液， 浓缩干有机相中 的乙醚 ； 用甲基叔丁基醚精制 ； 即得到 27.1g 式 V 化合物 ( 收率 ： 86.9%)。 0073 方法3 ： 将(18.5g， 0.1mol)式化合物和 （10.0g， 0.157mol） 氯甲酸甲酯(式化 合物 ) 加入 150mL 四氢呋喃中， 在氩气保护下， 降温至 -5 0， 边搅拌边缓慢滴加 (9.9g， 0.1mol)N-甲基吗啡啉， 滴毕， 继续反应1h ； 加入(23.7g， 0.。
38、1mol)2,2-二乙氧基-N-苯乙基 乙胺 ( 式化合物 )， 加毕， 升温至 45， 反应 6 8 小时 ； 20下加入 6mL 浓盐酸， 加毕， 20下继续反应 16 20 小时 ； 结束反应， 加入 100mL 水， 分液， 浓缩干有机相中的四氢呋 喃 ； 用甲基叔丁基醚精制 ； 即得到 26.1g 式 V 化合物 ( 收率 ： 83.6%)。 0074 方法4 ： 将(18.5g， 0.1mol)式化合物和 （10.0g， 0.157mol） 氯甲酸甲酯(式化 合物 ) 加入 150mL 四氢呋喃中， 在氩气保护下， 降温至 -5 0， 边搅拌边缓慢滴加 (9.9g， 0.1mol)。
39、N-甲基吗啡啉， 滴毕， 继续反应1h ； 加入(23.7g， 0.1mol)2,2-二乙氧基-N-苯乙基 乙胺 ( 式化合物 )， 加毕， 升温至 45， 反应 6 8 小时 ； 20下加入 10mL 三氟化硼乙醚， 加毕， 20下继续反应 16 20 小时 ； 结束反应， 加入 100mL 水， 分液， 浓缩干有机相中的四 氢呋喃 ； 用甲基叔丁基醚精制 ； 即得到 25.6g 式 V 化合物 ( 收率 ： 82.0%)。 0075 方法5 ： 将(18.5g， 0.1mol)式化合物和(16.9g， 0.157mol)氯甲酸乙酯(式化 合物 ) 加入 150mL 二氯甲烷中， 在氩气保护。
40、下， 降温至 0 5， 边搅拌边缓慢滴加 (10.6g， 0.1mol) 碳酸钠， 滴毕， 继续反应 1h ； 加入 (20.9g， 0.1mol)2,2- 二甲氧基 -N- 苯乙基乙胺 ( 式化合物 )， 加毕， 升温至室温， 反应 6 8 小时 ； 加入 50mL 水， 分液， 将有机相用 50mL 水洗涤、 无水硫酸钠干燥、 过滤、 浓缩 ； 向浓缩后的残渣中加入 60mL 甲基叔丁基醚和 4mL 质 量分数为 98% 的浓硫酸， 在氩气氛下， 于室温反应 16 小时 ； 加入 20mL 水打浆 30min， 冷却至 510， 过滤 ； 对得到的固体再次用30mL水打浆， 并用浓度为20。
41、%的氢氧化钠水溶液调节 pH 为 7 8 ； 过滤， 干燥， 即得到 29.7g 式 V 化合物 ( 收率 ： 95.3%)。 0076 Mp ： 128-130 ； 0077 IR(KBr) ： 3100,2930,2850,1660,1450,1400,1000cm-1； 0078 1H NMR(CDCl 3)1.30-2.50(10H,m,cyclohexyl protons)， 2.51(IH,m,CHCONH)， 2.90(2H,t,J=7.0Hz,PhCH2)， 3.70(2H,t,J=7.0Hz,PhCH2CH2)， 4.20(2 ,s,NCH2CO)， 5.30(lH,d,J=。
42、6.0Hz,CH )， 6.00(lH,d,J=6.0Hz,CH )， 7.10(5H,m,pbenyl) ； 0079 Anal.Calcd for C19H24N2O2:C,73.05 ； H,7.74 ； N,8.97.Found:C,72.94 ； H,7.80 ； N,9.02。 0080 实施例 4 ： 吡喹酮的制备 0081 说 明 书 CN 103570710 A 12 9/11 页 13 0082 方法 1 ： 在冰浴下， 将 20mL 乙酸乙酯和 20mL 浓硫酸混合均匀 ； 调节温度至 5 10， 加入 (20.0g， 0.06mol) 式化合物， 加毕， 升温至室温反应。
43、 12 15h ； 过滤， 将固体 溶于 100mL 水中， 搅拌 30min ； 用浓度为 20% 的氢氧化钠水溶液调节 pH 为 7 8， 室温继 续搅拌打浆 30min ； 过滤， 用 50mL 水分两次淋洗固体， 将固体烘干， 即得吡喹酮 ( 式化合 物 )18.5g（收率 92.5%） ； HPLC 纯度为 99.8%。 0083 方法 2 ： 在冰浴下， 将 40mL 乙酸乙酯和 20mL 浓硫酸混合均匀 ； 调节温度至 5 10， 加入 (20.0g， 0.06mol) 式化合物， 加毕， 升温至室温反应 12 15h ； 过滤， 将固体溶 于100mL水中， 搅拌30min ；。
44、 用浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH=78， 室温继续搅拌打 浆 30min ； 过滤， 用 50mL 水分两次淋洗固体， 将固体烘干， 即得吡喹酮 ( 式化合物 )18.2g （收率 91.2%） ； HPLC 纯度为 99.5%。 0084 方法 3 ： 在冰浴下， 将 20mL 乙酸乙酯和 20mL 浓硫酸混合均匀 ； 调节温度至 5 10， 加入 (20.0g， 0.06mol) 式化合物， 加毕， 升温至室温反应 12 15h ； 将反应液倒入 100mL 水中， 搅拌 0.5 2 小时， 过滤， 得到吡喹酮 18.5g （收率 92.5%） ； HPLC 纯度为 99.4%。 。
45、0085 方法 4 ： 在冰浴下， 将 20mL 二氯甲烷和 20mL 浓硫酸混合均匀 ； 调节温度至 5 10， 加入 (20.0g， 0.06mol) 式化合物， 加毕， 升温至室温反应 12 15h ； 过滤， 将固体溶 于100mL水中， 搅拌30min ； 用浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH=78， 室温继续搅拌打 浆 30min ； 过滤， 用 50mL 水分两次淋洗固体， 将固体烘干， 即得吡喹酮 ( 式化合物 )18.0g （收率 90.1%） ； HPLC 纯度为 99.4%。 0086 方法 5 ： 在冰浴下， 将 20mL 二氯甲烷和 10mL 浓硫酸混合均匀 ； 调。
46、节温度至 5 10， 加入 (20.0g， 0.06mol) 式化合物， 加毕， 升温至室温反应 12 15h ； 过滤， 将固体溶 于100mL水中， 搅拌30min ； 用浓度为20%的氢氧化钠水溶液调节pH=78， 室温继续搅拌打 浆 30min ； 过滤， 用 50mL 水分两次淋洗固体， 将固体烘干， 即得吡喹酮 ( 式化合物 )18.0g （收率 90.0%） ； HPLC 纯度为 99.3%。 0087 方法6 ： 在冰浴下， 将10mL甲基叔丁基醚和10mL浓硫酸混合均匀 ； 调节温度至5 10， 加入(20.0g， 0.06mol)式化合物， 加毕， 升温至50反应34h ；。
47、 过滤， 将固体溶于 100mL 水中， 搅拌 30min ； 用浓度为 20% 的氢氧化钠水溶液调节 pH=7 8， 室温继续搅拌打 浆 30min ； 过滤， 用 50mL 水分两次淋洗固体， 将固体烘干， 即得吡喹酮 ( 式化合物 )17.9g （收率 89.6%） ； HPLC 纯度为 99.3%。 0088 实施例 5 ： 吡喹酮的制备 0089 说 明 书 CN 103570710 A 13 10/11 页 14 0090 方法1 ： 将(18.5g， 0.1mol)式化合物和 （10.0g， 0.157mol） 氯甲酸甲酯(式化 合物 ) 加入 150mL 二氯甲烷中， 在氩气保。
48、护下， 降温至 0 5， 边搅拌边缓慢滴加 (10.5g， 0.1mol) 三乙胺， 滴毕， 继续反应 1 小时 ； 加入 (20.9g， 0.1mol)2,2- 二甲氧基 -N- 苯乙基乙 胺 ( 式化合物 )， 加毕， 升温至室温， 反应 6 8 小时 ； 反应完， 用水洗有机相， 再用无水硫 酸钠干燥有机相， 浓缩有机相 ； 将浓缩得到的粘稠残渣溶解在 40mL 乙酸乙酯中， 室温下加 入 2mL 质量分数为 98% 的浓硫酸， 加毕， 室温下继续反应 4 5 小时 ； 再加入 35mL 质量分数 为 98% 的浓硫酸， 继续反应 10 12 小时， 反应完， 加入 100mL 水， 过滤， 用体积比为 4 ： 1 的 正己烷-乙酸乙酯混合溶剂精制， 即得到吡喹酮(式I化合物)20.28g(收率 ： 65.0%) ； HPLC 纯度为 99.2%。 0091 方法 2 。