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1、(10)申请公布号 CN 103570513 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103570513 A (21)申请号 201210277566.X (22)申请日 2012.08.07 C07C 45/00(2006.01) C07C 49/67(2006.01) C07C 49/697(2006.01) C07C 49/753(2006.01) C07C 49/633(2006.01) C07D 307/46(2006.01) C07D 311/00(2006.01) C07D 317/72(2006.01) B01J 31/24(2006.01) C07C 39/23(。
2、2006.01) C07C 37/20(2006.01) A61P 15/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 中国科学院大连化学物理研究所 地址 116023 辽宁省大连市中山路 457 号 (72)发明人 胡向平 张成 (74)专利代理机构 沈阳科苑专利商标代理有限 公司 21002 代理人 马驰 (54) 发明名称 一种手性双环 n.3.1 化合物的催化不对称 合成方法 (57) 摘要 本发明涉及一种利用手性铜催化剂催化的炔 丙基化合物和环状烯胺的不对称 3+3 环加成反 应来合成手性双环 n.3.1 类化合物的方法。采 用的手性铜催化剂是由铜盐。
3、与手性 P,N,N- 三齿 配体在醇类溶剂中原位生成。本发明可以方便地 合成 3.2.1、 3.3.1、 4.3.1 等双环桥烃产 物， 取得了最高98:2的非对映选择性以及98%的 对映体过量百分数。 本发明具有操作简单， 原料易 得， 底物适用范围广， 非对映及对映选择性高等特 点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书9页 (10)申请公布号 CN 103570513 A CN 103570513 A 1/3 页 2 1. 一种手性双环 n.3.1 化合物的催化不对称合成方法， 其特。
4、征在于 ： 以手性铜催化 剂催化炔丙基类化合物和环状烯胺的不对称3+3环加成反应来合成手性双环n.3.1桥 烃化合物。 2. 按照权利要求 1 所述合成方法， 其特征在于 ： 反应的手性铜催化剂体系由铜盐和手 性 P， N,N- 配体在醇类溶剂中反应制备， 铜盐与手性 P， N,N- 配体的摩尔比在 10 ： 1 至 1 ： 10 之间 ； 醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇等， 优选为甲醇、 乙醇。 3. 按照权利要求 1 所述合成方法， 其特征在于 ： 所述的手性双环 n.3.1 桥烃化合物 具有以下结构之一 ： 式中 ： R1、 R2、 R3、 R4。
5、分别为 H， 不含有或含有 N、 S、 O、 P 官能团中一种或二种以上的 C1 C40 的烷基， C3 C8 的环烷基或带有取代基的 C3 C8 环烷基， 苯基或取代苯基， 萘基或取 代萘基， 含一个或二个以上氧、 氮、 硫原子的五元或六元杂环芳香基团， 苄基或取代苄基等 ； n 为 0-60 间的整数 ； C3 C8 环烷基的取代基、 苯基上取代基、 萘基上的取代基或苄基的取 代基分别为 C1 C40 烷基、 C1 C40 烷氧基、 卤素、 硝基、 酯基或氰基 ； X-R5为 O 或 S 杂原子或 X-R5为 N-R5或 P-R5基团 ； 当 X-R5为 N-R5、 P-R5基团时， R5。
6、为 H， 不含有或含有 N、 S、 O、 P 官能团中一种或二种以 上的 C1 C40 的烷基， C3 C8 的环烷基或带有取代基的 C3 C8 环烷基， 苯基或取代苯 基， 萘基或取代萘基， 含一个或二个以上氧、 氮、 硫原子的五元或六元杂环芳香基团， 苄基或 取代苄基 ； C3 C8 环烷基的取代基、 苯基上取代基、 萘基上的取代基或苄基上的取代基分 别为 C1 C40 烷基、 C1 C40 的烷氧基、 卤素、 硝基、 酯基或氰基。 4. 按照权利要求 1 所述合成方法， 其特征在于 ： 所述的炔丙基类化合物具有以下结 构 ： 式中 ： R1， R2为与权利要求3中结构式I、 II、 II。
7、I中R1， R2相同基团 ； LG为下列基团之一， 其为 F、 Cl、 Br 或 I 等卤素 ； 烷基羧酸酯、 烷基碳酸酯、 烷基磺酸酯、 烷基磷酸酯 ； 苯基及取代 苯基羧酸酯、 苯基及取代苯基碳酸酯、 苯基及取代苯基磺酸酯、 苯基及取代苯基磷酸酯 ； 其中烷基为 C1 C40 的烷基， 苯基上的取代基分别为 C1 C40 烷基、 C1 C40 的烷 氧基、 卤素、 硝基、 酯基或氰基。 5. 按照权利要求 1 所述合成方法， 其特征在于 ： 所述的环状烯胺具有以下结构 ： 权 利 要 求 书 CN 103570513 A 2 2/3 页 3 式中 ： R3、 R4、 X-R5为与权利要求 。
8、3 中结构式 I、 II、 III 中 R3、 R4、 X-R5相同基团 ； R6， R7为 H， 不含有或含有 N、 S、 O、 P 官能团中一种或二种以上的 C1 C40 的烷基。C3 C8 的环烷基或带有取代基的 C3 C8 环烷基， 苯基或取代苯基， 苄基或取代苄基 ； C3 C8 环烷基的取代基、 苯基上取代基、 或苄基的取代基分别为 C1 C40 烷基、 C1 C40 的烷氧 基、 卤素、 硝基、 酯基、 或氰基 ； 或， NR6R7还为以下结构 ： 式中 ： n 为 0-12 间的整数 ； X-R5为与结构式 VII 中 X-R5相同基团。 6. 按照权利要求 2 所述合成方法，。
9、 其特征在于 ： 所述的铜盐为二价铜盐如水合醋酸铜、 水合硫酸铜、 无水醋酸铜、 无水硫酸铜、 三氟甲磺酸酮、 氯化铜等， 和一价铜盐如醋酸亚铜、 氯化亚铜、 碘化亚铜、 高氯酸亚铜、 三氟甲磺酸亚酮等中的一种或二种以上。 7. 按照权利要求 2 所述合成方法， 其特征在于 ： 所述的手性 P,N,N- 式中 R8、 R9分别为 H， C1 C10 的烷基， C3 C8 的环烷基或带有取代基的 C3 C8 环 烷基， 苯基或取代苯基， 苄基或取代苄基 ； C3 C8 环烷基的取代基、 苯基上取代基、 或苄基 的取代基分别为 C1 C40 烷基、 C1 C40 的烷氧基、 卤素、 硝基、 酯基或。
10、氰基 ； R10， R11为H， 卤素F、 Cl、 Br或I， C1C40烷基， C3C8的环烷基或带有取代基的C3 C8 环烷基， 苯基， C1 C40 烷氧基， 苯氧基， 酰基， 硝基 ； C3 C8 环烷基的取代基为 C1 C40 烷基、 C1 C40 的烷氧基、 卤素、 硝基、 酯基或氰基 ； R12为不含有或含有 N、 S、 O、 P 官能团中一种或二种以上的 C1 C40 的烷基、 C3 C8 的 环烷基或带有取代基的 C3 C8 环烷基， 苯基或取代苯基， 萘基或取代萘基， 含一个或二个 以上氧、 氮、 硫原子的五元或六元杂环芳香基团 ； C3 C8 环烷基的取代基、 苯基上取代。
11、基、 或萘基上的取代基分别为 C1 C40 烷基、 C1 C40 的烷氧基、 卤素、 硝基、 酯基或氰基。 8. 按照权利要求 1 所述合成方法， 其特征在于 ： 所述的手性铜催化剂相对于炔丙基类 化合物 IV 的用量在 0.01-100mol% 间。 9. 按照权利要求 1 所述合成方法， 其特征在于 ： 所述的催化反应， 其反应条件如下 ： 温度 ： -78-200 C, 优选反应温度在室温 （20-25 C） 或 40 C ； 权 利 要 求 书 CN 103570513 A 3 3/3 页 4 溶剂 ： 质子性溶剂， 优选为甲醇和 / 或乙醇 ； 压力 ： 0-100 大气压， 优选为。
12、常压 ； 时间 ： 0.1 小时， 优选反应时间为 12 小时。 10. 按照权利要求 1 所述合成方法， 其特征在于 ： 所述的催化反应， 可以不添加或添加 碱， 包括各种无机碱或有机碱， 碱添加剂的摩尔量为底物炔丙基类化合物的 0-10 倍。 权 利 要 求 书 CN 103570513 A 4 1/9 页 5 一种手性双环 n.3.1 化合物的催化不对称合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种手性双环 n.3.1 化合物的催化不对称合成新方法， 具体包括炔 丙基类化合物与环状烯胺的催化不对称 3+3 环加成反应合成手性双环 n.3.1 化合物， 及用于该反应的手性铜催化剂的制备。 背。
13、景技术 0002 双环 n.3.1 化合物是许多活性天然产物及其代谢产物的重要结构单元 (a)Paquette,L.;Schaefer， A.G.;Springer,J.P. Tetrahedron 1987,43,5567.(b) Gustafson,K.R.;Blunt,J.W.;Munro,M.H.G.;Fuller， R.W.;McKee,R.C.;Cardellina,J. H.I.;McMahon,J.N.;Cragg,G. M.;Boyd,M.R.Tetrahedron,1992,48,10093.(c) Nagaoka,H.;Shibuya,K.;Yamada,Y.Tetrah。
14、edron 1994,50,661.(d)Olmo,LR. V.;Silva,M.-F.;Rodrigues Fo,E.;Vieira,P.C.;Fernandes,J.B.;Pinheiro,A. L.;Vilela,E.F.Phytochemistry 1997,44,1157.(e)Shi,J.-G.;Shi,Y.-P.;Jia,Z.-J. Phystochemistry 1997,45,343.(f)Fukuyama,Y.;Kuwayama,A.;Minami,H.Chem. Pharm.Bull.1997,45,947.(g)Govindachari,T.R.;Kumari,G.N.。
15、Phytochemistry 1998,47,1423.(h)Fukuyama,Y.;Minami,H.;Kuwayama,A.Phytochemistry 1998,49,853.(i)Hu,L.-H.;Sim,K.-Y. Tetrahedron 2000,56,1379., 许 多 倍 半 萜 烯类化合物的生物合成过程也通常会涉及到 n.3.1 双环化合物的形成和转化 (a) Shrikrishna,A.;Vijaykumar,D.J.Chem.Soc.,PerkinTrans.11999,1265.(b)Aleu,J.;H ernandez-Galan,R.;Hanson,J.R.;Hi。
16、tchcock， P.B.;Collado,I.G.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11999,727.。由于双环 n.3.1 化合物的重要性， 化学家们已经探索了合成 这 类 化 合 物 的 多 种 方 法 (a)Filippini,M.-H.;Rodriguez,J.Chem.Rev.1999,99,27. (b)Butkus,E.Synlett2001,1827.(c)Avendano,C.;Menendez,J.C.Curr.Org. Synth.2004,1,65.(d)Kingston,D.G.I.;Jagtap,P.G.;Yuan,H.;Samala,L.Pro。
17、g.Synth. Org.Nat.Prod.2002,84,53;(e)Ruiz,M.;Lopez-Alvarado,P.;Giorgi,G.;Menendez,J. C.Chem.Soc.Rev.2011,40,3445.。由于在合成此类化合物的过程中会涉及到多个手性 中心的形成， 这对反应的立体和区域选择性等都提出了很高的要求。使用手性试剂或手 性有机催化剂是目前获得手性双环 n.3.1 类化合物的基本途径。但这些方法需要化学 计量的手性试剂或高载量的手性有机催化剂 (a)Barluenga,J.;Ballesteros,A.;Santam aria,J.;Bernardo de la R。
18、ua,R.;Rubio,El;Tomas,M.J.Am.Chem.Soc.2000,122,12874. (b)Barluenga,J.;Ballesteros,A.;Bernardo de la Rua,R.;Santamaria,J.;Rubio,E .;Tomas,M.J.Am.Chem.Soc.2003,125,1834.(c)Cao,X.-L.;Sun,X.-L.;Kang,Y-B.;Tan g,Y.Org.Lett.2007,9,4151.(d)Bertelsen,S.;Johansen,R.L.;Jorgensen,K.A.Chem. Commun.2008,3016.(e)Ca。
19、o,C.-L.;Zhou,Y.-Y.;Zhou,J.;Sun,X.-L.;Tang,Y.;Li,Y.-X.; L， G.-Y.;Sun,J.Chem.Eur.J.2009,15,11384.（通常在 20mol% 以上） ， 且反应的立体和区 域选择性也常常不尽如人意， 从经济性、 选择性及合成效率等方面还存在很大缺陷。因此， 说 明 书 CN 103570513 A 5 2/9 页 6 发展新的不对称催化过程， 高立体选择性和对映选择性地构建手性双环 n.3.1 化合物具 有十分重要的意义。 发明内容 0003 本发明的目的是提供一种通过铜催化的炔丙基类化合物与环状烯胺的不对称 3+3 环加。
20、成反应来合成手性双环 n.3.1 化合物的方法。本发明具有原料易得， 操作简 单， 反应条件温和， 立体选择性和对映选择性高等特点。 0004 本发明的另一目的是提供用于上述反应的手性铜催化剂和手性 P,N,N- 配体。 0005 本发明所涉及的手性双环 n.3.1 化合物具有以下结构 ： 0006 0007 式中 ： R1， R2， R3， R4为 H， C1 C40 内的烷基， C3 C8 内的环烷基， 苯基及取代苯 基， 萘基及取代萘基， 含一个或以上氧、 硫、 氮原子的五员或六员杂环芳香基团， 苄基及取代 苄基等。n 为 0-60 间的整数。X-R5为 O、 S 等杂原子或 X-R5为。
21、 N-R5、 P-R5等基团。当 X-R5为 N-R5、 P-R5等基团时， R5为 H， C1 C40 内的烷基， C3 C8 内的环烷基， 苯基及取代苯基， 萘 基及取代萘基， 含一个或以上氧、 硫、 氮原子的五员或六员杂芳香基团， 苄基及取代苄基等。 0008 0009 Br、 I 等卤素 ； 烷基羧酸酯、 烷基碳酸酯、 烷基磺酸酯、 烷基磷酸酯 ； 苯基及取代苯 基羧酸酯、 苯基及取代苯基碳酸酯、 苯基及取代苯基磺酸酯、 苯基及取代苯基磷酸酯等。 0010 本发明所涉及的环状烯胺具有以下结构 ： 0011 0012 式中 ： R3， R4， X-R5为与结构式 I、 II、 III 中。
22、 R3， R4， X-R5相同基团。R6， R7为 H， C1 C40 内的烷基， C3 C8 内的环烷基， 苯基及取代苯基， 苄基及取代苄基等。NR6R7还为以下 结构 ： 0013 说 明 书 CN 103570513 A 6 3/9 页 7 0014 式中 ： n 为 0-12 间的整数。X-R5为与结构式 VII 中 X-R5相同基团。 0015 为实现合成结构式 I,II,III 所述化合物的目的， 本发明以铜盐和手性 P,N,N- 配 体形成的配合物为催化剂， 采取以下合成技术方案 ： 0016 0017 温度 ： -78-200 C, 优先反应温度在室温 （20-25 C） 或 。
23、40 C。 0018 溶剂 ： 质子性溶剂， 优先为甲醇和乙醇。 0019 压力 ： 0-100 大气压， 优先为常压。 0020 时间 ： 0.1 小时， 优先反应时间为 12 小时。 0021 所述的碱添加剂为各种无机碱和有机碱 , 优先为 N,N- 二异丙基乙胺、 三乙胺、 叔 丁醇钾、 KOH、 NaOH、 K2CO3、 Na2CO3、 NaHCO3等。 0022 所述 Cu 催化剂前体包括各种二价铜盐如水合醋酸铜、 水合硫酸铜、 无水醋酸铜、 无水硫酸铜、 三氟甲磺酸酮、 氯化铜等， 和各种一价铜盐如醋酸亚铜、 氯化亚铜、 碘化亚铜、 高氯酸亚铜、 三氟甲磺酸亚酮等， 优选为水合醋酸。
24、铜、 三氟甲磺酸酮。 0023 所述 P,N,N- 配体具有如下结构 ： 0024 说 明 书 CN 103570513 A 7 4/9 页 8 0025 式中 R8， R9为 H， C1 C10 内的烷基， C3 C8 内的环烷基， 苯基及取代苯基， 苄基 及取代苄基等。R10， R11为 H， 卤素， 烷基和环烷基， 苯基及取代苯基， 烷氧基， 苯氧基， 酰基、 硝基等。R12为烷基和环烷基， 苯基及取代苯基， 萘基及取代萘基， 含一个或以上氧、 硫、 氮原 子的五员或六员杂环芳香基团等。 0026 手性 Cu 催化剂的制备方法为 ： 氮气保护下， 将铜盐与 P,N,N- 配体按摩尔比 1。
25、:0.1-10 在甲醇或乙醇中搅拌 1-2h。 0027 铜盐的摩尔量为底物炔丙基类化合物的 0.1-100%， 优选为 1-10%。P,N,N- 配体的 摩尔量为铜盐的 0.1-10 倍， 优选为 1-2 倍。碱添加剂的摩尔量为底物炔丙基类化合物的 0-10 倍， 优选为 0-1.5 倍。 0028 本发明具有以下优点 ： 0029 1. 反应活性高， 反应条件温和。产物经简单柱分离便可得到高立体选择性、 0030 高非对映选择性及高对映选择性的 n.3.1 双环产物。 0031 2. 起始原料廉价易得， 避免使用昂贵的金属卡宾反应物。 0032 3. 催化剂廉价易得， 用量少。 0033 。
26、4. 比较传统的方法， 该方法可以更方便地合成 3.2.1、 3.3.1、 4.3.1 等多种 双环产物及各种取代的 n.3.1 双环产物。 0034 下面通过实施例详述本发明， 但本发明并不限于下述实施例 ： 0035 实施例 1 ： Cu(OAc)2H2O 和 L-3-1 催化反应生成 3.3.1 双环桥烃产物 I-1 0036 0037 在 反 应 瓶 中 加 入 金 属 前 体 Cu(OAc)2H2O（0.015mmol,5mol%）及 手 性 配 体 L-3-1(0.0165mmol,5.5mol%), 氮气保护下加入 1 毫升无水甲醇， 室温搅拌 1 小时。将炔 丙醇酯 IV-1(。
27、0.3mmol,1equiv)、 烯胺 V-1(0.36mmol 1.2equiv) 和 N,N- 二异丙基乙基胺 (0.36mmol 1.2equiv) 溶于 1 毫升无水甲醇， 然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅 拌好的催化剂的溶液中， 室温搅拌反应。反应完毕， 淬灭反应， 萃取。干燥， 减压旋蒸， 柱 分离。无色油状 ,86% 收率 ,95%ee.D22=+6(c0.7,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)7.3 5-7.39(m,2H),7.26-7.28(m,3H),6.19(d,1H,J=9.6Hz),5.83(m,1H),4.13(m,1H),2.96( m,1。
28、H),2.70(m,1H),1.89-1.94(m,3H),1.48(m,2H),1.34(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3) 说 明 书 CN 103570513 A 8 5/9 页 9 215.8,140.5,132.3,128.6,128.5,127.9,126.8,51.8,50.0,47.6,32.9,30.4,17.2.HRM S calc.for C15H16ONaM+Na+:235.1099,found:235.1093.HPLC(Chiralcel OJ-H,hexane/ iPrOH=95:5,0.8ml/min,225nm,40 C):tmajor=11。
29、.3min,tminor=13.4min. 0038 实施例 2 ： 七元环烯胺作为反应物反应生成 4.3.1 双环桥烃产物 I-2 0039 将实施例 1 中的烯胺 V-1 用烯胺 V-2 代替， 甲醇用乙醇代替， 40反应。 0040 其余同实施例 1。反应得到化合物 I-2。无色油状 ,48% 收率 ,98%ee.D22=+53 (c0.2,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)7.33-7.36(m,2H),7.23-7.26(m,3H),6.11(d,1H,J= 9.6Hz),5.86(d,1H,J=10.0Hz),4.05(s,1H),3.05(m,1H),2.93(。
30、m,1H),1.46-1.88(m,5H),1 .25-1.35(m,2H),0.99(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)215.0,140.3,130.7,129.5,128.4, 128.1,126.6,53.4,49.8,47.1,31.1,27.5,25.3,24.5.HRMS calc.for C16H18ONaM+Na+:2 49.1255,found:249.1252.HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH=95:5,0.8ml/min,225nm, 40 C):tmajor=11.7min,tminor=13.0min. 0041 0。
31、042 将实施例 1 中的炔丙醇酯 IV-1 用炔丙醇酯 IV-2 代替。其余同实施例 1。 0043 反应得到化合物 I-1， 85% 收率， 90%ee。 0044 实施例 4 ： 单取代的烯胺作为反应物反应生成 3.3.1 双环桥烃产物 II-1 0045 将实施例 1 中的烯胺 V-1 用烯胺 VI-1 代替。其余同实施例 1。反应得到化合物 II-1。无色油状 ,84% 收率 ,89%ee.D22=+122(c0.1,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)7. 35-7.39(m,2H),7.24-7.30(m,3H),6.15(d,1H,J=10.0Hz),5.87(。
32、m,1H),4.14(m,1H),2.89 (m,1H),2.67(m,1H),2.27(m,1H),1.99(m,1H),1.57(ddd,1H,J=3.2,3.6,3.6Hz),1.42(m, 1H),1.21(ddd,1H,J=4.8,4.8,4.8Hz),0.77(d,3H,J=6.8Hz).13CNMR(100MHz,CDCl3)216. 2,140.5,131.9,129.3,128.6,127.9,126.8,51.5,50.2,47.2,41.0,38.6,23.5,20.3.HRM S calc.for C16H18ONaM+Na+:249.1255,found:249.12。
33、51.HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/ iPrOH=98:2,0.8ml/min,225nm,40 C):tmajor=10.9min,tminor=10.3min. 0046 0047 实施例 5 ： 双取代的烯胺作为反应物反应生成 3.3.1 双环桥烃产物 II-2 将实 施例 1 中的烯胺 V-1 用烯胺 VI-2 代替。其余同实施例 1。反应得到化合物 II-2。无色油 说 明 书 CN 103570513 A 9 6/9 页 10 状,76%收率,89%ee.D22=+37(c0.3,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDCl3)7.24-7.37(m,5。
34、H),5 .99(m,2H),4.16(m,1H),3.98(m,1H),3.69-3.77(m,3H),2.89(m,1H),2.81(m,1H),2.22-2. 35(m,2H),1.94(m,1H),1.70(m,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)214.4,140.1,130.7,129.0,1 28.4,128.4,126.8,106.3,64.5,63.5,51.0,50.1,44.7,42.1,35.7.HRMS calc.forC17H18O3 NaM+Na+:293.1154,found:293.1155.HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/i。
35、PrOH=95:5,0.8ml/ min,225nm,40 C):tmajor=14.8min,tminor=12.6min. 0048 0049 实施例 6 ： 含有杂原子的烯胺作为反应物反应生成 3.3.1 双环桥烃产物 III-1 0050 将实施例 1 中的烯胺 V-1 用烯胺 VII-1 代替。其余同实施例 1。反应得到化 合 物 II-2。 无 色 油 状 ,78% 收 率 ,92%ee.D22=-29(c0.2,CHCl3).1HNMR(400MHz,CDC l3)7.28-7.41(m,5H),6.13(m,1H,J=9.6Hz),5.92(m,1H),4.15(m,1H),4。
36、.02(d,1H,J =10.8Hz),3.68-3.75(m,2H),3.45(d,1H,J=11.6Hz),2.95(d,1H,J=6.4Hz),2.56(d,1H ,J=6.0Hz).13CNMR(100MHz,CDCl3)209.9,139.7,134.0,128.7,127.2,126.1,72.1,7 0.9,54.4,50.4,50.0.HRMS calc.for C14H14O2NaM+Na+:237.0891,found:237.0895. HPLC(Chiralcel OD-H,hexane/iPrOH=95:5,0.8ml/min,225nm,40C):tmajor=15。
37、.8min,tmino r=13.0min. 0051 0052 实施例 7:CuOTf1/2C6H6和 L-3-1 催化反应生成 3.3.1 双环桥烃产物 I-1 0053 将实施例 1 中 Cu(OAc)2H2O 用 CuOTf1/2C6H6代替。其余同实施例 1。得到化合 物 I-1， 84% 收率， 95%ee。 0054 实施例 8 ： Cu(OAc)2H2O 和 L-1-1 催化反应生成 3,3,1 双环桥烃产物 I-1 0055 将实施例 1 中配体 L-3-1 用配体 L-1-1 代替。其余同实施例 1。得到化合物 I-1， 82% 收率， 90%ee。 0056 0057 实。
38、 施 例 9 ： Cu(OAc)2H2O 和 L-3-1(IV-1/Cu/L=1:0.03:0.033) 催 化 反 应 生 成 3.3.1 双环桥烃产物 I-1 0058 在 反 应 瓶 中 加 入 金 属 前 体 Cu(OAc)2H2O（0.009mmol,3mol%）及 手 性 配 体 L-3-1(0.0099mmol,3.3mol%), 氮气保护下加入 1 毫升无水甲醇， 室温搅拌 1 小时。将炔 丙醇酯 IV-1(0.3mmol,1equiv)、 烯胺 V-1(0.36mmol 1.2equiv) 和 N,N- 二异丙基乙基胺 说 明 书 CN 103570513 A 10 7/9 。
39、页 11 (0.36mmol 1.2equiv) 溶于 1 毫升无水甲醇， 然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌 好的催化剂的溶液中， 室温搅拌反应。其余同实施例 1。得到化合物 I-1， 75% 收率， 92%ee。 0059 实 施 例 10 ： Cu(OAc)2H2O 和 L-3-1(IV-1/Cu/L=1:0.05:0.1) 催 化 反 应 生 成 3.3.1 双环桥烃产物 I-1 0060 在 反 应 瓶 中 加 入 金 属 前 体 Cu(OAc)2H2O（0.015mmol,5mol%）及 手 性 配 体 L-3-1(0.03mmol,10mol%),氮气保护下加入1毫升无水甲醇。
40、， 室温搅拌1小时。 将炔丙醇酯 IV-1(0.3mmol,1equiv)、 烯胺V-1(0.36mmol 1.2equiv)和N,N-二异丙基乙基胺(0.36mmol 1.2equiv) 溶于 1 毫升无水甲醇， 然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂 的溶液中， 室温搅拌反应。同实施例 1。得到化合物 I-1， 85% 收率， 95%ee。 0061 实施例 11 ： t-BuOK 作为碱促进反应生成 3.3.1 双环桥烃产物 I-1 0062 将实施例 1 中的 N,N- 二异丙基乙基胺替换为 t-BuOK。其余同实施例 1。反应得 到化合物 I-1， 68% 收率， 85%e。
41、e。 0063 实施例 12 ： 没有碱参与的反应生成 3.3.1 双环桥烃产物 I-1 0064 实施例 1 的反应中不添加碱。其余同实施例 1。反应得到化合物 I-1， 85% 收率， 90%ee。 0065 实施例 13 ： 0 C 下反应生成 3.3.1 双环桥烃产物 I-1 0066 将实施例 1 中的反应与 0 C 下反应。其余同实施例 1。反应得到化合物 I-1， 80% 收率， 98%ee。 0067 实施例 14: 乙醇作为溶剂反应生成 3.3.1 双环桥烃产物 I-1 0068 将实施例1中的甲醇用乙醇代替作为反应溶剂， 其余同实施例1。 反应得到化合物 I-1， 83% 。
42、收率， 69%ee。 0069 0070 说 明 书 CN 103570513 A 11 8/9 页 12 0071 0072 实施例 15 ： ER 受体抑制 （拮抗） 剂的合成 0073 说 明 书 CN 103570513 A 12 9/9 页 13 0074 将双环 3.3.1 壬 -2- 烯 -9- 酮 (1.36g,10mmol)， 5%Pd/C(200mg) 和 20ml 乙醇置 于一 100ml 高压釜中， 在 20bar 的氢气压力下于 80 C 反应 4 小时。卸掉氢气， 滤去催化 剂。滤液减压脱去溶剂， 残留物无需纯化直接用于下一步反应。 0075 将上述残留物和 4- 。
43、羟基二苯酮 （2.0g,10mmol）溶于 20ml 四氢呋喃中， 连续加 入 TiCl4(4.4ml,40mmol),Zn 粉 (5g)。反应化合物回流反应 2 小时后， 冷却到室温。加入 150ml 乙醚， 硅藻土过滤， 无水硫酸镁干燥。减压脱去挥发性溶剂， 残留物乙醇重结晶， 得产 物2.46g， 收率81%。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)7.31-7.27(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.05-7.0 1(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.86-1.69(m,8H),1.65-1.58(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3) 15。
44、3.7,145.4,143.3,135.7,130.5,129.3,127.9,125.9,115.0,114.8,34.1,34.0,33.8,21 .7. 0076 ER 受体抑制 （拮抗） 剂的主要功能是破坏雌激素受体和阻断雌激素和雌激素受体 之间的相互作用， 使肿瘤细胞停滞于G1期， 减少S期比例。 除了直接抑制作用外， ER受体抑 制剂能抑制体内主要的循环雌激素形式硫酸雌酮去硫酸化， 显著降低游离的雌二醇 ； 通 过提高性激素结合蛋白， 使循环中的雌二醇进一步降低 ； 通过促进白介素 2 的生成， 提高 自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。ER 受体抑制 （拮抗） 剂目前主要用于更年期症状 激素治疗， 预防和治疗乳腺癌等。 说 明 书 CN 103570513 A 13 。