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1、(10)申请公布号 CN 103554129 A (43)申请公布日 2014.02.05 CN 103554129 A (21)申请号 201310470107.8 (22)申请日 2013.10.09 C07D 495/04(2006.01) (71)申请人 安徽泰格维生素实业有限公司 地址 233030 安徽省固镇县经济开发区纬四 路 (72)发明人 孙林 刘平 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王文君 (54) 发明名称 一种生物素中间体硫酮的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种生物素中间体硫酮的制备方 法， 以硫代乙酸钾和硫代乙酸的混合溶液。
2、作为硫 代试剂， 与 （3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋 喃并3,4-d咪唑-2,4 （1H） -二酮混合， 对混合体 系回收苯， 脱水后， 在氮气保护下， 进行硫化反应， 得到 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮。本发明使用硫代 乙酸和氢氧化钾制备硫代乙酸钾与硫代乙酸的混 合溶液作为硫代试剂， 加入 （3aS,6aR)-1,3- 二苄 基-四氢-4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4 （1H） - 二 酮， 利用苯低温回流和分水器分水脱除体系中的 水， 得到高纯度产品。 本发明充分避免了硫代试剂 。
3、易变质分解， 硫化反应受体系中水影响大等缺点， 提高了硫化效率， 产品质量好， 收率高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103554129 A CN 103554129 A 1/1 页 2 1. 一种生物素中间体硫酮的制备方法， 其特征在于， 以硫代乙酸钾和硫代乙酸的 混 合 溶 液 作 为 硫 代 试 剂， 与 （3aS,6aR)-1,3- 二 苄 基 - 四 氢 -4H- 呋 喃 并 3,4-d 咪 唑 -2,4（1H） - 二酮混合， 对混合体系。
4、回收苯， 脱水后， 在氮气保护下， 进行硫化反应， 得到 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： 1） 硫代试剂制备 低温条件下， 硫代乙酸与氢氧化钾在 N， N- 二甲基甲酰胺与苯的混合溶剂中反应， 生成 硫代乙酸钾 ； 2） 脱水处理 向步骤 1） 含有硫代乙酸钾、 未反应的硫代乙酸的混合液中加入 （3aS,6aR)-1,3- 二苄 基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4 （1H） - 二酮， 升温回流， 再经油水分水器分离。
5、体系 中的水分 ； 3） 硫化反应 氮气保护下， 将步骤 2） 脱水后的混合液加热至一定温度， 硫代乙酸和硫代乙酸钾分别 与 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮发生硫化反 应， 冷却回收苯， 再升温回收 N， N- 二甲基甲酰胺， 得到淡红色 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四 氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮粗品 ； 4） 萃取结晶 用二氯甲烷溶解步骤 3）所得的淡红色 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 噻吩 并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） 。
6、- 二酮粗品， 水萃取， 加乙酸乙酯， 冷却， 结晶， 抽滤， 得到白色 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 1）中， 所述低温控制在 0 -20 ； 反应时间 1 4H。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤1） 中， 所述硫代乙酸与氢氧化 钾的摩尔比为 1:0.25 1 ； 所述 N， N- 二甲基甲酰胺与硫代乙酸的摩尔比为 1:1 2 ； 所述 N， N- 二甲基甲酰胺与苯体积比为 1:0.25 1。 5. 根据权利要求 2 所。
7、述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 2） 中， 所述回流温度 60 80 ； 回流时间 1 4H。 6. 根 据 权 利 要 求 2 所 述 的 制 备 方 法，其 特 征 在 于，在 步 骤 2）中，所 述 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮与步骤 1） 中硫 代乙酸的摩尔比为 ： 1:1 2。 7. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 3）中， 所述硫化反应温度 140 170 ； 硫化反应时间 0.5 5H ； 苯回收温度为 20-40 ； N， N- 二甲基甲酰胺回收 温度为 80 10。
8、0。 8. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 4）中， 所述结晶温度为 0 -10。 9. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 4） 中， 所述二氯甲烷与水的 摩尔比为 1:3 6 ； 所述 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4 （1H） - 二酮与二氯甲烷、 水用量为 1g:5ml:5ml。 权 利 要 求 书 CN 103554129 A 2 1/3 页 3 一种生物素中间体硫酮的制备方法 技术领域 0001 本发明属有机化学领域， 涉及一种生物素关键中间体硫酮 (3aS,6aR)-1,3。
9、- 二苄 基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮的制备方法。 背景技术 0002 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮 （） 是合成 d- 生物素的关键中间体。该中间体经格式加侧链、 氢化、 脱苄、 水解后可生成 d- 生 物素。合成 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮 的主要原料为硫代试剂和 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4 （1H） - 二酮 （。
10、内酮， ） ， 其化学式如下 ： 0003 0004 其中使用硫代乙酸钾作为硫代试剂与内酮反应是目前使用较多的硫酮合成方法， 为瑞士罗氏公司首创并沿用至今。专利文献 JP 特开昭 50-014692 使用 70% 硫氢化钠、 二硫 化碳作为硫代试剂， 昭 62-7196 使用硫代乙酰胺作为硫代试剂， 专利 CN1548440A 使用硫化 钠与硫代乙酸作为硫代试剂， 专利 CN1285595C 使用自制的硫氢化钾溶液作为硫代试剂。目 前这些方法中硫代试剂不稳定易氧化， 在反应过程中硫代试剂受水和氧影响极大， 硫代效 率低， 导致硫酮收率偏低。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种生物素中间。
11、体硫酮的制备方法。 0006 为了实现本发明的目的， 本发明采用如下技术手段。 0007 一种生物素中间体硫酮的制备方法， 以硫代乙酸钾和硫代乙酸的混合溶液作为硫 代试剂， 与 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮混 合， 对混合体系回收苯， 脱水后， 在氮气保护下， 进行硫化反应， 得到 (3aS,6aR)-1,3- 二苄 基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮。 0008 上述生物素中间体硫酮的制备方法具体包括如下步骤 ： 0009 1） 硫代试剂制备 0010 低温条件下， 硫。
12、代乙酸与氢氧化钾在 N， N- 二甲基甲酰胺与苯的混合溶剂中反应， 生成硫代乙酸钾 ； 说 明 书 CN 103554129 A 3 2/3 页 4 0011 2） 脱水处理 0012 向 步 骤 1）含 有 硫 代 乙 酸 钾、未 反 应 的 硫 代 乙 酸 的 混 合 液 中 加 入 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮， 升温回流， 再 经油水分水器分离体系中的水分 ； 0013 3） 硫化反应 0014 氮气保护下， 将步骤 2） 脱水后的混合液加热至一定温度， 硫代乙酸和硫代乙酸钾 分别与 （3aS,6aR)-。
13、1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮发生硫 化反应， 冷却回收苯， 再升温回收 N， N- 二甲基甲酰胺， 得到淡红色 (3aS,6aR)-1,3- 二苄 基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮粗品 ； 0015 4） 萃取结晶 0016 用二氯甲烷溶解步骤 3） 所得的淡红色 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 噻吩 并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮粗品， 水萃取， 加乙酸乙酯， 冷却， 结晶， 抽滤， 得到白色 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -。
14、4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮。 0017 其中， 在步骤 1） 中， 所述低温控制在 0 -20， 优选 -10； 反应时间 1 4H， 优 选 2H ； 0018 在步骤 1）中， 所述硫代乙酸与氢氧化钾的摩尔比为 1:0.25 1， 优选 1:0.7 ； 从而确保硫代乙酸既可直接作为硫代试剂与 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮反应， 又可以抑制生成的硫代乙酸钾水解。 0019 在步骤 1） 中， 所述 N， N- 二甲基甲酰胺与硫代乙酸的摩尔比为 1:1 2 ； 所述 N， N- 。
15、二甲基甲酰胺与苯体积比为 1:0.25 1， 优选 1:0.5 ； 0020 在步骤 2） 中， 所述回流温度 60 80， 优选 70 ； 回流时间 1 4H， 优选 2H ； 0021 在步骤 2） 中， 所述 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4 （1H） - 二酮与步骤 1） 中硫代乙酸的摩尔比为 ： 1:1 2， 优选 1:1.1 ； 0022 在步骤 3） 中， 所述硫化反应温度 140 170， 优选 150， 硫化反应时间 0.5 5H， 优选 1H ； 0023 在步骤 3） 中， 苯回收温度为 20-40， 优选 30。
16、 ； N， N- 二甲基甲酰胺回收温度为 80 100， 优选 90 ； 0024 在步骤 4） 中， 为了获得更好的萃取效果， 通常用水萃取 2-4 次 ； 所述结晶温度为 0 -10， 优选 -5 ； 0025 所述二氯甲烷与水的摩尔比为 1:3 6 ； 所述 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四 氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮与二氯甲烷、 纯水用量为 1g:5ml:5ml。 0026 本发明的方法与现有方法比较具有下列优点 ： 0027 1、 本发明利用过量的硫代乙酸与氢氧化钾制备硫代乙酸钾， 余量的硫代乙酸再与 硫代乙酸钾共同作为硫代试剂参与。
17、硫化反应 ； 过量的硫代乙酸的存在可以有效克服硫代乙 酸钾不稳定、 极易变质， 难以保存的缺陷， 有效抑制其水解的发生， 使硫代效率明显提高。 0028 2、 在本发明硫化反应发生前， 增加苯回流、 分水器分水步骤， 确保整个体系中的水 被充分脱除， 提高产品收率。 0029 3、 本发明所得产品质量较高， 比旋 90.9。 ， 熔点 125-126， 产品纯度经液相分析 达 99%， 且收率较高达到 94%。 说 明 书 CN 103554129 A 4 3/3 页 5 具体实施方式 0030 以下实施例用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。 0031 实施例 1 0032 将氢氧化钾。
18、 （4.31g,0.077mol） 溶于 32 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺与 16 毫升苯中， 冷却至 -10， 滴加硫代乙酸 （8.36g,0.11mol） 完毕后搅拌反应 2H。 0033 继续加入 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4 （1H） - 二 酮 （32.2g,0.1mol） ， 升温至 70回流 2H， 回收苯后， 再经油水分水器分离体系中的水。 0034 通入氮气保护， 并将体系升温至 150， 搅拌回流反应 1H， 快速冷却至 30减压回 收苯， 再升温至 90减压回收 N， N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 后，。
19、 得到淡红色 (3aS,6aR)-1,3- 二 苄基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮粗品。 0035 向粗品中加入 160 毫升二氯甲烷， 溶解， 再用 160 毫升纯水萃取三次， 回收二氯 甲烷， 再加 32 毫升乙酸乙酯， 冷却至 -5， 结晶， 抽滤， 少量乙酸乙酯淋洗， 得到白色晶体 （31.7g,94.0%） 。经检测， Mp ： 125-126， D25=+90.9（c1.0,CHCl3） 。 0036 实施例 2 0037 将氢氧化钾 （6.16g,0.11mol） 溶于 32 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺与 16 毫升苯中， 冷 却至。
20、 -10， 滴加硫代乙酸 （8.36g,0.11mol） 完毕后搅拌反应 2H。 0038 继续加入 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋喃并 3,4-d 咪唑 -2,4 （1H） - 二 酮 （32.2g,0.1mol） ， 升温至 70回流 2H， 回收苯后， 再经油水分水器分离体系中的水。 0039 通入氮气保护， 并将体系升温至150， 搅拌回流反应1H。 快速冷却至30减压回 收苯， 再升温至90减压回收DMF后， 得到淡红色(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩 并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮粗品。 0040 向粗品中加入 1。
21、60 毫升二氯甲烷， 溶解， 再用 160 毫升纯水萃取三次， 回收二氯 甲烷， 再加 32 毫升乙酸乙酯， 冷却至 -5， 结晶， 抽滤， 少量乙酸乙酯淋洗， 得到白色晶体 （30.1g,89.1%） 。经检测 Mp ： 124-126， D25=+90.2（c1.0,CHCl3） 。 0041 实施例 3 0042 将氢氧化钾 （4.31g,0.077mol） 溶于 32 毫升 N， N- 二甲基甲酰胺与 8 毫升苯中， 冷 却至 -10， 滴加硫代乙酸 （8.36g,0.11mol） 完毕后搅拌反应 1H。 0043 继续加入 （3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 呋。
22、喃并 3,4-d 咪唑 -2,4 （1H） - 二 酮 （32.2g,0.1mol） ， 升温至 70回流 1H， 回收苯后， 再经油水分水器分离体系中的水。 0044 通入氮气保护， 并将体系升温至150， 搅拌回流反应1H。 快速冷却至30减压回 收苯， 再升温至 90减压回收 DMF， 得到淡红色 (3aS,6aR)-1,3- 二苄基 - 四氢 -4H- 噻吩并 3,4-d 咪唑 -2,4（1H） - 二酮粗品。 0045 向粗品中加入 160 毫升二氯甲烷， 溶解， 再用 160 毫升纯水萃取三次， 回收二氯甲 烷， 再加入 32 毫升乙酸乙酯， 冷却至 -5， 结晶， 抽滤， 少量乙酸乙酯淋洗， 得到白色晶体 （28.4g， 84.2%） 。经检测 Mp ： 123-125， D25=+89.9（c1.0,CHCl3） 。 0046 虽然， 上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述， 但在 本发明基础上， 可以对之作一些修改或改进， 这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此， 在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进， 均属于本发明要求保护的范围。 说 明 书 CN 103554129 A 5 。