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1、(10)申请公布号 CN 103570641 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103570641 A (21)申请号 201310450726.0 (22)申请日 2013.09.29 C07D 267/20(2006.01) C07C 255/54(2006.01) C07C 253/30(2006.01) (71)申请人 北京万全阳光医学技术有限公司 地址 100070 北京市丰台区科学城航丰路 8 号一幢 265 房 (72)发明人 翟富民 郭夏 宋雪梅 (54) 发明名称 洛沙平的制备方法及其关键中间体 (57) 摘要 本发明属于药物化学领域， 公开了一种洛沙 平的。
2、制备方法， 其包含下述步骤 ： 在有机溶剂中， 化合物 I 与化合物 II 发生缩合反应得到中间体 III ； 将步骤 （1） 制得的中间体III还原缩合反应， 得到中间体 IV ； 将步骤 （2）制得的中间体 IV 与 N-甲基哌嗪反应得到目标化合物TM。 洛沙平用于 精神分裂症的极性短期和长期维持性治疗， 本发 明所提供的制备发法具有所用试剂和原料易得， 产品的产率和纯度较高， 适合工业化生产的优点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 10357064。
3、1 A CN 103570641 A 1/2 页 2 1. 一种洛沙平的制备方法， 包含以下步骤 ： （1） 在有机溶剂中， 化合物 I 与化合物 II 发生缩合反应得到中间体 III ； （2） 将步骤 （1） 制得的中间体 III 还原缩合反应， 得到中间体 IV ； （3） 将步骤 （2） 制得的中间体 IV 与N- 甲基哌嗪反应得到目标化合物 TM， 关键中间体 III 关键中间体 IV。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 、 步骤 （2） 和步骤 （3） 的反应 温度为 -50 160。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤。
4、 （1） 、 步骤 （2） 、 步骤 （3） 所述的 的有机溶剂为四氢呋喃、 甲苯、N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 乙腈中的一种或多种。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 的 R 基团为 F、 Cl、 Br、 I。 5. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中使用的碱为氢氧化钠、 氢 氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中化合物 I 与化合物 II 的 当量比为 1:1.0 1:1.2。 7. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中。
5、使用的还原 - 环合方式为 氢气、 钯碳和盐酸体系 ； 氯化亚锡和盐酸体系 ； 铁粉和盐酸体系。 8. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （3） 中化合物 IV 与N- 甲基哌嗪 的比例为 1:1.0 1:3。 9. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 关键中间体 III、 IV 用于制备洛沙平以及其它精 权 利 要 求 书 CN 103570641 A 2 2/2 页 3 神神经类药物。 权 利 要 求 书 CN 103570641 A 3 1/3 页 4 洛沙平的制备方法及其关键中间体 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 具体涉及洛沙平的制备方法及关键中间体。
6、。 背景技术 0002 洛沙平化学名 ： 2- 氯 -11-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 二苯并 b,f1,4 氧氮杂卓， 用 于精神分裂症的极性短期和长期维持性治疗。 0003 目前尚无文献报道其合成方法， 本发明提供一种洛沙平的制备方法及关键中间 体， 且该方法所用试剂和原料易得， 产品的产率和纯度较高， 适合工业化生产。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供了一种洛沙平的制备方法， 该方法易于产业化。 0005 1、 一种洛沙平的制备方法， 包含以下步骤 ： （1） 在有机溶剂中， 化合物 I 与化合物 II 发生缩合反应得到中间体 III ； （2） 将步骤 （1） 制得的中间。
7、体 III 还原缩合反应， 得到中间体 IV ； （3） 将步骤 （2） 制得的中间体 IV 与N- 甲基哌嗪反应得到目标化合物 TM， 具体步骤见 下式 ： 。 0006 其中， 化合物 I 为邻硝基卤代苯。 0007 化合物 II 为 4- 氯 -2- 腈基苯酚。 0008 化合物 III 为 2-（2- 硝基苯氧基） -5- 氯 - 腈基苯。 0009 化合物 IV 为 2- 氯 -11- 氨基二苯并 b,f1,4 氧氮杂卓。 0010 化合物 TM 为洛沙平。 0011 步骤 （1） 、 步骤 （2） 或步骤 （3） 的反应温度为 -50 160。 0012 步骤 （1） 、 步骤 （。
8、2） 、 步骤 （3） 中的有机溶剂为四氢呋喃、 甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 乙腈中的一种或多种。 0013 步骤 （1） 的 R 基团为 F、 Cl、 Br、 I。 说 明 书 CN 103570641 A 4 2/3 页 5 0014 步骤 （1） 中使用的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾。 0015 步骤 （1） 中化合物 I 与化合物 II 的当量比为 1:1.0 1:1.2。 0016 步骤 （2） 中使用的还原 - 环合方式为氢气、 钯碳和盐酸体系 ； 氯化亚锡和盐酸体 系 ； 铁粉和盐酸体系。 0017 8、 步骤 （3） 中化合物 IV 与N- 。
9、甲基哌嗪的比例为 1:1.0 1:3。 0018 优选下述条件 ： 步骤 （1）的反应温度为较佳的为 -15 160， 更佳的为 60 90； 反应时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为 2 22 h， 更佳的为 3 5h。所述的有 机溶剂为本领域常规使用的能溶解化合物 I、 II 的溶剂， 较佳的为四氢呋喃、 甲苯、N,N- 二 甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 二氧六环、 吡啶、 乙腈中的一种或多种， 优选N,N- 二甲基甲酰胺 ； 溶剂的用量为化合物 I 的 1 12 倍， 更佳的为 9 12 倍 （此处的比例为体积质量比） 。 0019 步骤 （2） 为还原缩合反应， 优选下述条件 ： 反应。
10、的温度较佳的为 20 150， 更佳 的为 20 50； 反应的时间较佳的为以检测反应完全为止， 一般为 2 24h， 优选 3 5h。 所述的溶剂为甲苯、 四氢呋喃、 二氧六环、 甲醇、 乙醇， 优选乙醇 ； 溶剂的用量为化合物 II 的 10 15 倍， 更佳的为 10 12 倍。 0020 步骤 （3） 为缩合反应， 优选下述条件 ： 化合物 IV 与 N- 甲基哌嗪反应， 反应的温度 较佳的为 50 160， 更佳的为 90 120； 反应时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为 310h， 优选57h， 所述的溶剂为甲苯、 四氢呋喃、 二氧六环， 优选甲苯。 溶剂的用量为化 合物 II。
11、I 的 8 15 倍， 更佳的为 9 14 倍。 。 0021 本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。 0022 本发明所用的试剂和原料均市售可得。 0023 本发明的有益效果在于提供了一种洛沙平新的制备方法， 该制备方法能明显提高 产品的产率和纯度。 0024 实施方式 下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。 0025 实施例 1 ： 2-（2- 硝基苯氧基） -5- 氯 - 腈基苯 （化合物 III） 的制备。 0026 于 1000ml 三口烧瓶中， 加入 14.2g（0.1mol）化合物 I、 18.3 克 （0.12mol）化合 物 II。
12、， 320mlDMF， 氢氧化钠 42g。搅拌， 升温至 80反应 4h， TLC 点样检测， 显示反应完毕， 冷却至室温， 加入 500ml 纯净水， 搅拌， 析出固体， 抽滤、 干燥， 得到浅白色固体 24.5g， 收率 ： 89.5%。 0027 MS (+1):275。 0028 1HNMR ： (ppm， CDCl 3)， 8.15 (d， 1H， Ar-H)， 7.62(dd， 1H， Ar-H)， 7.51(d， 1H， Ar-H)， 7.49(s， 1H， Ar-H)， 7.24 (dd， 1H， Ar-H)， 7.19(d， 1H， Ar-H)， 7.04(d， 1H， Ar。
13、-H)。 0029 实施例 2 ： 2- 氯 -11- 氨基二苯并 b,f1,4 氧氮杂卓 （化合物 IV） 的制备 说 明 书 CN 103570641 A 5 3/3 页 6 向一 1000mL 三口瓶中加入 19.3g 中间体 III（0.07mol） 、 铁粉 17g（0.3mol） 、 乙醇 200ml， 缓慢滴加浓盐酸 20ml。35反应 5h。200ml 甲苯提取 3 次， 加入无水硫酸镁 20g 干 燥 1h， 抽滤去除干燥剂， 减压蒸馏， 得到白色固体 12.1g， 收率 70.3%。 0030 MS（+1） ： 245 1HNMR ： (ppm，CDCl 3)， 7.59(。
14、s， 1H，Ar-H)， 7.26 (d， 1H，Ar-H)， 7.20(m， 2H， Ar-H),6.89(m， 2H， Ar-H),5.2(br, 2H， NH2)。 0031 实施例 3 ： 洛沙平 （化合物 TM） 的制备 于 500ml 三口瓶中， 加入 9.8g（0.04mol） 化合物 IV、 12gN- 甲基哌嗪、 250mL 甲苯， 搅 拌， 升温至 115， 反应 4h。冷却， TLC 点样检测， 显示反应完毕， 冷却至室温， 蒸除溶剂， 得 到白色固体 11.2g， 收率 ： 85.2%。 0032 MS（+1） ： 328。 0033 HNMR ： (ppm， CDCl3)， (ppm， CDCl3)， 7.59(s， 1H， Ar-H)， 7.26 (d， 1H， Ar-H)， 7.20(m， 2H， Ar-H),6.89(m， 2H， Ar-H),2.65(t,4H， CH22),2.49 (t,4H， CH22),2.27(s， 3H， CH3)。 说 明 书 CN 103570641 A 6 。