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1、(10)申请公布号 CN 103442569 A (43)申请公布日 2013.12.11 CN 103442569 A *CN103442569A* (21)申请号 201180068136.0 (22)申请日 2011.12.19 102010063691.6 2010.12.21 DE A01N 43/60(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 403/04(2006.01) C07D 405/14(2006.01) A61P 33/00(2006.01) A61K 31/497(2006.01) A01P 7/00(2006.01) (71)申请人 拜耳。
2、知识产权有限责任公司 地址 德国蒙海姆 (72)发明人 A. 图尔贝格 U. 格根斯 H-G. 施瓦茨 S. 维尔纳 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 石克虎 林森 (54) 发明名称 杀外寄生虫的活性化合物组合 (57) 摘要 本申请涉及吡嗪 -2- 基吡唑类化合物 ( 组分 A)与至少一种另外的杀外寄生虫剂或增效剂(组 分 B) 的活性化合物组合, 并涉及包含这样的活性 化合物组合的产品。这些活性化合物组合适合用 于在兽医学领域中防治动物害虫。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.08.21 (86)PCT申请的申请数据 。
3、PCT/EP2011/073280 2011.12.19 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/084852 DE 2012.06.28 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 27 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书27页 (10)申请公布号 CN 103442569 A CN 103442569 A *CN103442569A* 1/3 页 2 1. 产品, 其包含通式 (I) 的化合物或其 N- 氧化物或盐作为组分 A, 其中 X 代表苯基、 2- 吡啶基或 3- 吡啶基, 其各自被一个或多个选自下述的取代基取代 : 。
4、卤 素、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧基烷氧基、 环烷基、 烯氧基、 炔氧基、 苄氧基、 环烷基烷氧基、 卤代烷氧基、 卤代烷氧基烷基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰 基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 氰基、 硝基、 烷基羰基、 烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、 羧基、 羧酰胺、 二烷基羧酰胺、 三烷基甲硅烷基、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨 基、 烷基磺酰基氨基、 二烷基磺酰基氨基、 甲酰基、 -CH=NO-H、 -CH=NO- 烷基、 -CH=NO- 卤代烷 基、 -C(CH3)=NO-H、 -C(CH3)=NO- 烷基、 -C(CH。
5、3)=NO- 卤代烷基 ; 和苯基、 2- 吡啶基和 3- 吡啶 基, 其任选地被一个或多个以下基团取代 : 卤素原子、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基或卤代烷基, 其中在苯基取代基、 2- 吡啶基取代基或 3- 吡啶基取代基上连位的烷基、 卤代烷基、 烷氧基 和 / 或卤代烷氧基与它们所连接的碳原子一起可以形成一个 5-6 元环状体系, 其含有 0 至 多个氧-或氮原子, 其中2个氧原子彼此不直接连接, 且其烷基部分可任选地被一个或多个 卤素原子和 / 或其它烷基残基取代, R1代表任选地被以下基团单取代或彼此独立地多取代的烷基 : 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷。
6、基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺 酰基、 烷基羰基、 烷氧基羰基、 羟基和 / 或环烷基 ; 任选地被以下基团单取代或彼此独立地 多取代的烯基 : 卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤 代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 烷基羰基、 烷氧基羰基和 / 或环烷基 ; 任 选地被以下基团单取代或彼此独立地多取代的环烷基 : 烷基、 卤代烷基和 / 或卤素 ; 任选 地被以下基团单取代或彼此独立地多取代的卤代烷基 : 烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫 烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代。
7、烷基磺酰基和 / 或任选地被卤 素、 烷基、 卤代烷基和 / 或烷氧基单取代或彼此独立地多取代的苯基 ; 任选地被以下基团 单取代或彼此独立地多取代的苯基 : 卤素、 烷基、 卤代烷基和 / 或烷氧基 ; 任选地被以下基 团单取代或彼此独立地多取代的苄基 : 卤素、 烷基、 卤代烷基和 / 或烷氧基 ; 氰基、 甲酰基、 烷基羰基、 -CH=NO-H、 -CH=NO- 烷基、 -CH=NO- 卤代烷基、 -C(CH3)=NO-H、 -C(CH3)=NO- 烷基 或 -C(CH3)=NO- 卤代烷基, R2代表任选地被取代的氨基, 其中氨基可被以下基团单取代或彼此独立地取代两次 : 烷基、 卤代。
8、烷基、 烷氧基烷基、 烷基硫烷基烷基、 烷基亚磺酰基烷基、 烷基磺酰基烷基、 烷基 羰基、 环烷基、 环烷基烷基、 烯基, 其中上面列出的残基任选地被以下基团取代 : 卤素、 氰基、 烷氧基、 烷氧基羰基和苯基, 其中所述苯基环任选地被一个或多个彼此独立地选自卤素、 烷 基、 卤代烷基和烷氧基的取代基单取代或多取代 ; 炔基、 烷氧基羰基、 烯氧基羰基、 炔氧基羰 基、 烷氧基羰基烷基、 烷氧基羰基羰基、 杂环基、 杂芳基、 杂环基烷基或杂芳基烷基, 其中所 权 利 要 求 书 CN 103442569 A 2 2/3 页 3 述杂环或杂芳环任选地可被一个或多个彼此独立地选自卤素、 烷基、 卤。
9、代烷基和烷氧基的 取代基单取代或多取代 ; 苄基或苯基羰基, 其中苄基和苯基羰基中的苯基环任选地被一个 或多个彼此独立地选自卤素、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的取代基单取代或多取代, 且 R3、 R4彼此独立地代表氢、 卤素、 烷基、 环烷基、 卤代烷基、 氰基、 羟基、 甲酰基、 烷 基 羰 基、 -CH=NO-H、 -CH=NO- 烷 基、 -CH=NO- 卤 代 烷 基、 -C(CH3)=NO-H、 -C(CH3)=NO- 烷 基、 -C(CH3)=NO- 卤代烷基、 硝基、 羟基、 SH、 烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺 酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基或卤代烷。
10、基磺酰基, R5代表卤素、 烷基、 卤代烷基、 羟基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧基烷氧基、 环烷基、 烯 氧基、 炔氧基、 苄氧基、 环烷基烷氧基、 卤代烷氧基、 卤代烷氧基烷基、 -SH、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 氰 基、 硝基、 烷基羰基、 烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、 羧基、 羧酰胺、 二烷基羧酰胺、 三烷 基甲硅烷基、 硝基、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基磺酰基氨基、 二烷基磺酰基氨基、 甲 酰 基、 -CH=NO-H、 -CH=NO- 烷 基、 -CH=NO- 卤 代 烷 基、 -C(CH3)。
11、=NO-H、 -C(CH3)=NO- 烷 基、 -C(CH3)=NO- 卤代烷基、 杂芳基, 其中杂芳环任选地可被一个或多个彼此独立地选自卤 素、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的取代基单取代或多取代, 以及包含下述活性化合物组 I-1 至 I-25 的活性化合物作为组分 B :(I-1) 乙酰胆碱酯 酶 (AChE) 抑制剂 ;(I-2) GABA- 门控的氯离子 - 通道 - 拮抗剂 ;(I-3) 钠 - 通道 - 调节剂 / 电压依赖性的钠 - 通道 - 阻滞剂 ;(I-4) 烟碱能乙酰胆碱受体激动剂 ;(I-5) 变构乙酰胆 碱-受体-调节剂 (激动剂) ;(I-6) 氯离子-通道-活化剂 。
12、;(I-7) 保幼激素-类似物 ;(I-8) 螨生长抑制剂 ;(I-9) Slo-1 和蛛毒素受体 - 受体激动剂 ;(I-10) 氧化磷酸化抑制剂、 ATP 干扰剂 ;(I-11) 通过中断 H 质子梯度而起作用的氧化磷酸化解偶联剂 ;(I-12) 烟碱能乙酰 胆碱 - 受体 - 拮抗剂 ;(I-13) 甲壳质生物合成抑制剂, 0 型 ;(I-14) 甲壳质生物合成抑制 剂, 1 型 ;(I-15) 干扰蜕皮的活性化合物 ;(I-16) 蜕皮激素激动剂 /- 干扰剂 ;(I-17) 章鱼 胺能激动剂 ;(I-18) 复合物 -III- 电子传递抑制剂 ;(I-19) 复合物 -I- 电子传递。
13、抑制剂 ; (I-20) 电压依赖性的钠 - 通道 - 阻滞剂 ;(I-21) 乙酰 - 辅酶 A- 羧化酶的抑制剂 ;(I-22) 复合物 -II- 电子传递抑制剂 ;(I-23) 兰尼碱受体 - 效应物 ;(I-24) 具有未知作用机理的 其它活性化合物, 例如, 苯螨特、 灭螨猛、 丁氟螨酯、 啶虫丙醚、 砜虫啶、 Penigequinolone A ; (I-25) 增效剂诸如 MGK264 和增效醚 (PBO) 。 2. 根据权利要求 1 所述的产品, 其用于同时、 单独或时间上渐次使用在动物上以防外 寄生虫。 3. 根据前述权利要求中的任一项所述的产品, 其包含下述活性化合物组的活。
14、性化合物 作为组分 B : (I-2) GABA- 门控的氯离子 - 通道 - 拮抗剂 ; (I-3) 钠 - 通道 - 调节剂 / 电压 依赖性的钠 - 通道 - 阻滞剂 ; (I-4) 烟碱能乙酰胆碱 - 受体 - 激动剂 ; (I-5) 变构乙酰胆 碱 - 受体 - 调节剂 ( 激动剂 ) ; (I-6) 氯离子 - 通道 - 活化剂 ; (I-17) 章鱼胺能激动剂 ; (I-25) 增效剂诸如 MGK264 和增效醚 (PBO)。 4. 根据前述权利要求中的任一项所述的产品, 其包含选自下述的化合物作为组分 A : A-14-(7- 氯 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )。
15、-1-(3- 乙氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 A-24-(7- 氯 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )-1-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 A-34-(7- 氯 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )-1-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 胺 A-44-(7- 氯 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )-1-(3- 乙氧基吡嗪 -2- 基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 胺 A-54-(7- 氯 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯。
16、 -5- 基 )-1-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 胺 权 利 要 求 书 CN 103442569 A 3 3/3 页 4 A-64-(7- 氯 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )-1-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-3- 异丙基 -1H- 吡唑 -5- 胺 A-74-(7- 氯 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )-1-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-3- 环丙基 -1H- 吡唑 -5- 胺 A-84-(7- 溴 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )-1-(3- 乙氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 。
17、)-1H- 吡唑 -5- 胺 A-94-(7- 溴 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )-1-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 A-104-(7- 溴 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )-1-(3- 乙氧基吡嗪 -2- 基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 胺 A-114-(7- 溴 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 )-1-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-3- 乙基 -1H- 吡唑 -5- 胺 A-121-(3- 乙氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-4-7-( 三氟甲基 )-1,3- 苯。
18、并间二氧杂环戊烯 -5- 基 -1H- 吡唑 -5- 胺 A-131-(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-4-7-( 三氟甲基 )-1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 -1H- 吡唑 -5- 胺 A-144-(3,5- 二氯 -4- 甲氧基苯基 )-1-(3- 乙氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 A-154-3,5- 二氯 -4-( 二甲基氨基 ) 苯基 -1-(3- 乙氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 胺 。 5. 根据前述权利要求中的任一项所述的产品, 其包含选自下述的化合物作为组分 B。
19、 : 硫丹(-硫丹)、 林丹 ; 氟虫腈、 吡啶氟虫腈 ; A1443 (WO 2009/2024541的实施例11-1) ; 烯 丙菊酯、 生物烯丙菊酯、 氯菊酯、 苯醚菊酯、 苄呋菊酯、 胺菊酯 ; 氟氯氰菊酯 ( 高效氟氯氰菊 酯 )、 氯氟氰菊酯 ( 高效氯氟氰菊酯 )、 氯氰菊酯 ( 顺式氯氰菊酯、 Z- 氯氰菊酯 )、 溴氰菊酯、 氰戊菊酯、 氟氰戊菊酯、 氟氯苯菊酯、 氟胺氰菊酯 ; 醚菊酯、 氟硅菊酯 ; 噻虫胺、 呋虫胺、 吡虫 啉、 烯啶虫胺、 噻虫啉 ; 多杀菌素、 乙基多杀菌素 ; 多拉克汀、 爱普瑞菌素、 伊维菌素、 米尔倍 霉素肟、 莫西克丁、 司拉克丁 ; 双甲脒。
20、、 噻螨胺、 得米地曲 ; 增效醚、 MGK264。 6. 如在权利要求 1 或 4 中任一项定义的组分 A 和如在权利要求 1、 3 和 5 中的任一项中 定义的组分 B 的组合用于制备药物的用途, 所述药物用于防治动物上的外寄生虫。 7. 根据权利要求 1-5 中的任一项所述的产品用于制备药物的用途, 所述药物用于防治 动物上的外寄生虫。 8. 根据权利要求 1-5 中的任一项所述的产品, 其用于防治动物上的外寄生虫。 9.4-(3,5- 二氯 -4- 甲氧基苯基 )-1-(3- 乙氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡 唑 -5- 胺。 10.4-3,5- 二氯 -4。
21、-( 二甲基氨基 ) 苯基 -1-(3- 乙氧基吡嗪 -2- 基 )-3-( 三氟甲 基 )-1H- 吡唑 -5- 胺。 权 利 要 求 书 CN 103442569 A 4 1/27 页 5 杀外寄生虫的活性化合物组合 0001 本申请涉及吡嗪 -2- 基吡唑类化合物 ( 组分 A) 与至少一种其它杀外寄生虫剂或 增效剂 ( 组分 B) 的活性化合物组合, 并涉及包含这样的活性化合物组合的产品。这些活性 化合物组合适合用于在兽医学领域中防治动物害虫。 0002 WO 2007/048733A 描述了氨基吡唑类化合物用于防治植物病原性有害真菌的用 途, 其也通用包括了吡嗪 -2- 基吡唑类化合。
22、物。该吡嗪 -2- 基吡唑类化合物在 3 位上只含 有氢作为取代基。 0003 WO 2007/027842A 公开了在吡唑单元的 1 位上可被 2- 吡嗪类化合物取代的苯胺 基吡唑类化合物。 该国际申请涉及药物应用, 尤其涉及糖尿病的治疗 ; 未描述杀节肢动物作 用。 0004 根据上述出版物已知的活性化合物在其应用中具有缺点 ; 具体地, 它们不具有 或仅具有不令人满意的杀昆虫活性。此外, 在已知的活性化合物类别中, 在某些应用中已 经观察到抗性 (Veterinary Parasitology (2004) 125, 163181; Research Journal Parasitolo。
23、gy (2008) 3, 59-66; Frontiers in Bioscience (2009) 14, 2657-2665)。 因 此, 存在对另外的杀昆虫剂和 / 或杀寄生虫剂的需求。 0005 在平行的未决申请PCT/EP2010/003060 (WO 2010/136145)中, 描述了下面给出的 式 (I) 的吡嗪 -2- 基吡唑类化合物。 0006 因此, 本发明的目的是, 提供替代性的杀昆虫和 / 或杀寄生虫的产品, 与从现有技 术已知的活性化合物相比, 其表现出提高的活性和 / 或拓宽的活性谱, 尤其是在与兽医学 领域中已知的其它杀外寄生虫剂和 / 或增效剂的增强活性的组合。
24、中。 0007 在本说明书中以它们的 “通用名” 提及的活性化合物是已知的, 例如, 参见 :“The Pesticide Manual” 第 14 版 , British Crop Protection Council 2006, 和网站 http:/ 0008 现在已经发现, 包含某些吡嗪 -2- 基吡唑类化合物作为组分 A 和另外的杀外寄生 虫活性化合物作为组分 B 的活性化合物组合具有非常好的兽药学上重要的杀外寄生虫活 性。 0009 因此, 本发明涉及包含通式 (I) 的化合物或其 N- 氧化物或盐作为组分 A 的产品, 其中 X 代表苯基、 2- 吡啶基或 3- 吡啶基, 其各自。
25、被一个或多个选自下述的取代基取代 : 卤 素、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧基烷氧基、 环烷基、 烯氧基、 炔氧基、 苄氧基、 环烷基烷氧基、 卤代烷氧基、 卤代烷氧基烷基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰 基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 氰基、 硝基、 烷基羰基、 烷氧基羰基、 说 明 书 CN 103442569 A 5 2/27 页 6 烷氧基羰基烷基、 羧基、 羧酰胺、 二烷基羧酰胺、 三烷基甲硅烷基、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨 基、 烷基磺酰基氨基、 二烷基磺酰基氨基、 甲酰基、 -CH=NO-H、 -CH=NO- 烷基、。
26、 -CH=NO- 卤代烷 基、 -C(CH3)=NO-H、 -C(CH3)=NO- 烷基、 -C(CH3)=NO- 卤代烷基 ; 和苯基、 2- 吡啶基和 3- 吡啶 基, 其任选地被一个或多个以下基团取代 : 卤素原子、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基或卤代烷基, 其中在苯基取代基、 2- 吡啶基取代基或 3- 吡啶基取代基上连位的烷基、 卤代烷基、 烷氧基 和 / 或卤代烷氧基与它们所连接的碳原子一起可以形成一个 5-6 元环状体系, 其含有 0 至 多个氧-或氮原子, 其中2个氧原子彼此不直接连接, 且其烷基部分可任选地被一个或多个 卤素原子和 / 或其它烷基残基取代, R1代表任选地被。
27、以下基团单取代或彼此独立地多取代的烷基 : 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺 酰基、 烷基羰基、 烷氧基羰基、 羟基和 / 或环烷基 ; 任选地被以下基团单取代或彼此独立地 多取代的烯基 : 卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤 代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 烷基羰基、 烷氧基羰基和 / 或环烷基 ; 任 选地被以下基团单取代或彼此独立地多取代的环烷基 : 烷基、 卤代烷基和 / 或卤素 ; 任选 地被以下基团单取代或彼此独立地多取代的卤代烷基 。
28、: 烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫 烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基和 / 或任选地被卤 素、 烷基、 卤代烷基和 / 或烷氧基单取代或彼此独立地多取代的苯基 ; 任选地被以下基团 单取代或彼此独立地多取代的苯基 : 卤素、 烷基、 卤代烷基和 / 或烷氧基 ; 任选地被以下基 团单取代或彼此独立地多取代的苄基 : 卤素、 烷基、 卤代烷基和 / 或烷氧基 ; 氰基、 甲酰基、 烷基羰基、 -CH=NO-H、 -CH=NO- 烷基、 -CH=NO- 卤代烷基、 -C(CH3)=NO-H、 -C(CH3)=NO- 烷基 或 -C(CH3)=NO- 卤代。
29、烷基, R2代表任选地被取代的氨基, 其中氨基可被以下基团单取代或彼此独立地取代两次 : 烷基、 卤代烷基、 烷氧基烷基、 烷基硫烷基烷基、 烷基亚磺酰基烷基、 烷基磺酰基烷基、 烷基 羰基、 环烷基、 环烷基烷基、 烯基, 其中上面列出的残基任选地被以下基团取代 : 卤素、 氰基、 烷氧基、 烷氧基羰基和苯基, 其中所述苯基环任选地被一个或多个彼此独立地选自卤素、 烷 基、 卤代烷基和烷氧基的取代基单取代或多取代 ; 炔基、 烷氧基羰基、 烯氧基羰基、 炔氧基羰 基、 烷氧基羰基烷基、 烷氧基羰基羰基、 杂环基、 杂芳基、 杂环基烷基或杂芳基烷基, 其中所 述杂环或杂芳环任选地可被一个或多个。
30、彼此独立地选自卤素、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的 取代基单取代或多取代 ; 苄基或苯基羰基, 其中苄基和苯基羰基中的苯基环任选地被一个 或多个彼此独立地选自卤素、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的取代基单取代或多取代, 且 R3、 R4彼此独立地代表氢、 卤素、 烷基、 环烷基、 卤代烷基、 氰基、 羟基、 甲酰基、 烷 基 羰 基、 -CH=NO-H、 -CH=NO- 烷 基、 -CH=NO- 卤 代 烷 基、 -C(CH3)=NO-H、 -C(CH3)=NO- 烷 基、 -C(CH3)=NO- 卤代烷基、 硝基、 羟基、 SH、 烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺 酰基、 卤代烷。
31、基亚磺酰基、 烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基, R5代表卤素、 烷基、 卤代烷基、 羟基、 烷氧基、 烷氧基烷基、 烷氧基烷氧基、 环烷基、 烯 氧基、 炔氧基、 苄氧基、 环烷基烷氧基、 卤代烷氧基、 卤代烷氧基烷基、 -SH、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 氰 基、 硝基、 烷基羰基、 烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、 羧基、 羧酰胺、 二烷基羧酰胺、 三烷 基甲硅烷基、 硝基、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基磺酰基氨基、 二烷基磺酰基氨基、 说 明 书 CN 103442569 A 6 3/27 页 7 甲 酰 基、。
32、 -CH=NO-H、 -CH=NO- 烷 基、 -CH=NO- 卤 代 烷 基、 -C(CH3)=NO-H、 -C(CH3)=NO- 烷 基、 -C(CH3)=NO- 卤代烷基、 杂芳基, 其中杂芳环任选地可被一个或多个彼此独立地选自卤 素、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的取代基单取代或多取代, 以及包含下述活性化合物组 I-1 至 I-25 的活性化合物作为组分 B :(I-1) 乙酰胆碱酯 酶 (AChE) 抑制剂 ;(I-2) GABA- 门控的氯离子 - 通道 - 拮抗剂 ;(I-3) 钠 - 通道 - 调节剂 / 电压依赖性的钠 - 通道 - 阻滞剂 ;(I-4) 烟碱能乙酰胆碱受体激动。
33、剂 ;(I-5) 变构乙酰胆 碱-受体-调节剂 (激动剂) ;(I-6) 氯离子-通道-活化剂 ;(I-7) 保幼激素-类似物 ;(I-8) 螨生长抑制剂 ;(I-9) Slo-1 和蛛毒素受体 - 受体激动剂 ;(I-10) 氧化磷酸化抑制剂、 ATP 干扰剂 ;(I-11) 通过中断 H 质子梯度而起作用的氧化磷酸化解偶联剂 ;(I-12) 烟碱能乙酰 胆碱 - 受体 - 拮抗剂 ;(I-13) 甲壳质生物合成抑制剂, 0 型 ;(I-14) 甲壳质生物合成抑制 剂, 1 型 ;(I-15) 干扰蜕皮的活性化合物 ;(I-16) 蜕皮激素激动剂 /- 干扰剂 ;(I-17) 章鱼 胺能激动。
34、剂 ;(I-18) 复合物 -III- 电子传递抑制剂 ;(I-19) 复合物 -I- 电子传递抑制剂 ; (I-20) 电压依赖性的钠 - 通道 - 阻滞剂 ;(I-21) 乙酰 - 辅酶 A- 羧化酶的抑制剂 ;(I-22) 复合物 -II- 电子传递抑制剂 ;(I-23) 兰尼碱 (Ryanodin) 受体 - 效应物 ;(I-24) 具有未知 作用机理的其它活性化合物, 例如, 苯螨特 (Benzoximate) 、 灭螨猛 (Chinomethionat) 、 丁 氟螨酯 (Cyflumetofen) 、 啶虫丙醚 (Pyridalyl) 、 砜虫啶 (Sulfoxaflor) 、 。
35、Penigequinolone A ;(I-25) 增效剂诸如 MGK264 和增效醚 (Piperonylbutoxide, PBO) 。 0010 下面描述了通式 (I) 的化合物的优选实施方案 : 在本发明的第一实施方案中, 通式 (I) 的化合物 (a)优选 : 其中残基X代表苯基、 2-吡啶基或3-吡啶基, 其各自被一个或多个选自下述 的取代基取代 : 卤素、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 氰基、 硝基、 二烷基氨基 ; 和苯基、 2- 吡啶基和 3- 吡啶基, 其任选地。
36、被一个或多个以下基团取代 : 卤素原子、 氰基、 硝 基、 烷基、 烷氧基或卤代烷基, 其中在苯基取代基、 2- 吡啶基取代基或 3- 吡啶基取代基上连 位的烷基、 卤代烷基和 / 或烷氧基与它们所连接的碳原子一起可以形成一个 5-6 元环状体 系, 其含有 0 至 2 个氧 - 或氮原子, 其中 2 个氧原子彼此不直接连接, 且其烷基部分可任选 地被一个或多个卤素原子和 / 或其它烷基残基取代 ; (b) 更优选 : 其中残基 X 代表苯基、 2- 吡啶基或 3- 吡啶基, 其各自被一个或多个选自 下述的取代基取代 : 卤素、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷。
37、基硫烷 基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 氰基和二烷基氨基 ; 和苯基、 2- 吡啶基和 3- 吡啶基, 其任选地被一个或多个以下基团取代 : 卤素原子、 氰基、 硝 基、 烷基、 烷氧基或卤代烷基, 其中在苯基取代基、 2- 吡啶基取代基或 3- 吡啶基取代基上连 位的烷基、 卤代烷基和 / 或烷氧基与它们所连接的碳原子一起可以形成一个 5-6 元环状体 系, 其含有 1 至 2 个氧原子, 其中 2 个氧原子彼此不直接连接, 且其烷基部分可任选地被一 个或多个卤素原子和 / 或其它烷基残基取代 ; (c)特别优选 : 其中残基X代表苯基、 2-吡啶基。
38、或3-吡啶基, 其各自被一个或多个选自 下述的取代基取代 : 氟、 氯、 溴、 碘、 CF3、 甲氧基、 乙氧基、 三氟乙氧基、 甲基硫烷基、 2,2,2- 三 氟乙基硫烷基、 甲基亚磺酰基、 2,2,2- 三氟乙基亚磺酰基、 甲基磺酰基、 2,2,2- 三氟乙基磺 酰基、 氰基和二甲基氨基 ; 和任选地被一个或多个以下基团取代的苯基 : 卤素原子、 氰基、 说 明 书 CN 103442569 A 7 4/27 页 8 硝基、 甲基、 甲氧基或 CF3, 其中在苯基取代基上连位的烷基或烷氧基与它们所连接的碳原 子一起可以形成一个 5-6 元环状体系, 其含有 1 或 2 个氧原子, 其中 2。
39、 个氧原子彼此不直接 连接, 且其烷基部分可被一个或多个其它烷基残基取代 ; (d) 非常特别优选 : 其中残基 X 代表在最多 3 个碳原子上被选自下述的取代基取代的 苯基 : 氯、 具有至多4个碳原子的烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、 二(C1-4)-烷基氨基(例如 二甲基氨基)和经由氧原子与苯基环的2个连位碳原子连接的基团-O-CH2-O- ; 例如, X代表 7- 氯 -1,3- 苯并间二氧杂环戊烯 -5- 基 -; 3,5- 二氯 -4- 甲氧基苯基 ; 3,5- 二氯 -4- 二 甲基氨基苯基。 0011 在本发明的第二实施方案中, 通式 (I) 的化合物 (a) 优选 : 其中残基。
40、 R1代表任选地被以下基团单取代或彼此独立地多取代的烷基 : 烷 氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基 磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 烷基羰基、 烷氧基羰基、 羟基和 / 或环烷基 ; 任选地被以下基团单 取代或彼此独立地多取代的烯基 : 卤素、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷基、 卤代烷基硫烷 基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 烷基羰基、 烷氧基羰 基和 / 或环烷基 ; 任选地被以下基团单取代或彼此独立地多取代的环烷基 : 烷基、 卤代烷基 和 / 或卤素 ; 任选地被以下基团单取代或彼此独立。
41、地多取代的卤代烷基 : 烷氧基、 烷基硫烷 基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基和 / 或苯基 ; CH=NOH、 CH=NOCH3和 CN ; (b) 更优选 : 其中残基 R1代表任选地被烷氧基单取代或彼此独立地多取代的烷基 ; 任 选地被卤素单取代或彼此独立地多取代的烯基 ; 任选地被以下基团单取代或彼此独立地多 取代的环烷基 : 烷基、 卤代烷基和 / 或卤素 ; 任选地被烷氧基单取代或彼此独立地多取代的 卤代烷基 ; CH=NOH、 CH=NOCH3和 CN ; (c) 特别优选 : 其中残基 R1代表 CH3、 CH2CH3、 C。
42、H(CH3)2、 CH2CH3CH3、 C(CH3)3、 C(OCH3) HCH2CH3、 CH(OCH3)2、 CH=CH2、 丙 -1- 烯 -2- 基、 环丙基、 CF3、 CHFCH3、 CHF2、 CF2Cl、 CF2Br、 CF2CF3、 CF2CH3、 CF2CF2CF3、 CF2CF2H、 CH=NOH、 CH=NOCH3和 CN ; (d) 非常特别优选 : 其中残基 R1代表 CF3。 0012 在本发明的第三实施方案中, 通式 (I) 的化合物优选 : 其中残基 R2代表氨基和被 取代的氨基, 其中所述被取代的氨基可被以下基团单取代或彼此独立地取代两次 : 烷基、 卤 代。
43、烷基、 环烷基烷基、 任选地被卤素或苯基取代的烯基、 炔基、 杂环基烷基和 / 或杂芳基烷 基, 其中杂芳环可任选地被一个或多个彼此独立地选自卤素、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的取 代基单取代或多取代 ; 苄基, 其中苄基中的苯环可任选地被一个或多个彼此独立地选自卤 素、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的取代基单取代或多取代 ; (a) 更优选 : 其中残基 R2代表氨基和被取代的氨基, 其中所述被取代的氨基可被以下 基团单取代或彼此独立地取代两次 : 烷基、 任选地被卤素或苯基取代的烯基、 炔基、 杂芳基 烷基, 其中杂芳环可任选地被一个或多个彼此独立地选自卤素和 / 或烷基的取代基单取代 或多取代。
44、 ; 苄基, 其中苄基中的苯环可任选地被一个或多个彼此独立地选自卤素和烷氧基 的取代基单取代或多取代 ; (b) 特别优选 : 其中残基 R2代表氨基、 甲基氨基、 二甲基氨基、 苄基氨基、 二苄基氨基、 (4- 氯苄基 ) 氨基、 双 (4- 氯苄基 ) 氨基、 (4- 甲氧基苄基 ) 氨基、 双 (4- 甲氧基苄基 ) 说 明 书 CN 103442569 A 8 5/27 页 9 氨基、 (2- 甲基丙 -2- 烯 -1- 基 ) 氨基、 丙 -2- 烯 -1- 基氨基、 丙 -2- 炔 -1- 基氨基、 双 ( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 氨基、 ( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 氨基。
45、、 (6- 甲基吡啶 -2- 基甲基 ) 氨基、 双 (6- 甲基吡啶 -2- 基甲基 ) 氨基和 ( 吡啶 -2- 基甲基 ) 氨基 ; 在这些中, 残基 R2又特别优选 地代表氨基 (-NH2)。 0013 在本发明的第四实施方案中, 通式 (I) 的化合物 (a) 优选 : 其中残基 R3和 R4彼此独立地代表氢、 卤素、 烷基、 环烷基、 卤代烷基、 氰基和 / 或羟基 ; (b) 更优选 : 其中残基 R3和 R4彼此独立地代表氢、 卤素和 / 或烷基 ; (c) 特别优选 : 其中残基 R3和 R4彼此独立地代表氢、 氯和 / 或甲基 ; (d) 非常特别优选 : 其中残基 R3和。
46、 R4代表氢。 0014 在本发明的第五实施方案中, 通式 (I) 的化合物 (a) 优选 : 其中残基 R5代表卤素、 烷基、 卤代烷基、 羟基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷 基、 卤代烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 卤代烷基磺酰基、 氰 基、 氨基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 烷基磺酰基氨基、 二烷基磺酰基氨基、 杂芳基, 其中杂芳环 可任选地被一个或多个彼此独立地选自卤素、 烷基、 卤代烷基和烷氧基的取代基单取代或 多取代 ; (b) 更优选 : 其中残基 R5代表卤素、 烷基、 卤代烷基、 烷氧基、 卤代烷氧基、 烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 卤代。
47、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氰基、 二烷基氨基或杂芳基, 其中杂芳环可 任选地被一个或多个彼此独立地选自卤素和烷基的取代基单取代或多取代 ; 和 (c) 特别优选 : 其中残基 R5代表氯、 溴、 甲基、 CF3、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丙烷 -2- 基 氧基、 二甲基氨基、 氰基、 甲基硫烷基、 甲基亚磺酰基、 甲基磺酰基、 1H- 吡唑 -1- 基、 1H- 咪 唑 -1- 基和 4- 氟 -1H- 吡唑 -1- 基 ; (d) 非常特别优选 : 其中残基 R5代表甲氧基或尤其是乙氧基。 0015 在本发明范围内, 通式 (I) 的化合物也包括在氮原子上通过 a) 质子化、 b)。
48、 烷基 化或 c) 氧化而被季铵化的化合物。 0016 通过使合适的无机或有机酸, 例如 HCl、 HBr、 H2SO4或 HNO3, 或者草酸或磺酸加成至 碱性基团例如氨基或烷基氨基上, 通式 (I) 的化合物可以形成盐。以去质子化形式存在的 合适取代基例如磺酸或羧酸可与其本身可质子化的基团例如氨基形成内盐。 还可通过用药 学范围内合适的阳离子代替合适的取代基例如磺酸或羧酸的氢而形成盐。 这些盐例如是金 属盐, 尤其是碱金属盐或碱土金属盐, 尤其是钠盐和钾盐, 或者铵盐、 与有机胺的盐或具有 式 NRRRR+的阳离子的季铵盐, 其中 R 至 R 各自独立地代表有机残基, 尤其是烷 基、 芳基。
49、、 芳烷基或烷基芳基。 0017 在本发明通式 (I) 和所有其它式中, 残基烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 烷 基氨基、 烷基亚磺酰基和烷基磺酰基以及在碳骨架中相应的不饱和的和 / 或被取代的残 基, 所述不饱和的和 / 或被取代的残基可各自为直链或支链的。如果没有具体指出, 在这 些残基中, 优选低级碳骨架, 例如具有 1 至 6 个碳原子、 尤其是 1 至 4 个碳原子, 或在不饱 和基团的情况下具有 2 至 6 个碳原子、 尤其是 2 至 4 个碳原子。烷基残基, 在复合意义诸 如烷氧基、 卤代烷基等中也表示是, 例如, 甲基 ; 乙基 ; 丙基诸如正丙基或异丙基 ; 丁基诸如 正丁基、 异丁基、 叔丁基或 2- 丁基 ; 戊基诸如正戊基、 异戊基和新戊基 ; 己基诸如正己基、 异 说 明 书 CN 103442569 A 9 6/27 页 10 己基、 3- 甲基戊基、 2,2- 二甲基丁基和 2,3- 二甲基丁基 ; 和庚基诸如正庚基、 1- 甲基己基 和 1,4- 二甲基戊基 ; 烯基和炔基残基具有与烷基残基对应的可能的不饱和残基, 其中含有 至少一个双键或三键, 优选一个双键或三键。烯基表。