《胡椒碱的化学合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胡椒碱的化学合成方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103435591 A (43)申请公布日 2013.12.11 CN 103435591 A *CN103435591A* (21)申请号 201310394873.0 (22)申请日 2013.09.03 C07D 317/60(2006.01) (71)申请人 天津市利发隆化工科技有限公司 地址 300161 天津市河东区卫国道 108 号 117 室 (72)发明人 李建发 全志利 (74)专利代理机构 天津盛理知识产权代理有限 公司 12209 代理人 田阳 (54) 发明名称 胡椒碱的化学合成方法 (57) 摘要 本发明涉及一种胡椒碱的化学合成方法， 其 。
2、化学合成方法的步骤如下 ：（1） 溴代胡椒环的制 备 ；（2） - 对甲苯磺酰呋喃腙的制备 ；（3） 胡椒 环 - 双烯醛的制备 ；（4） 胡椒环 - 双烯酸的 制备 ；（5） 胡椒碱的制备。本发明中胡椒环与溴素 反应生成溴代胡椒环， 溴代的选择性比较高， 溴主 要上到胡椒环的位， 收率可达78%以上， 且副产 物少， 本发明所需原料胡椒环、 溴素、 糠醛、 对甲苯 磺酰肼、 哌啶等易于购买， 都是市场常用原料， 而 且价格便宜， 使生产胡椒碱的原料成本远远低于 其他方法生产的原料成本。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)。
3、发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103435591 A CN 103435591 A *CN103435591A* 1/1 页 2 1. 一种胡椒碱的化学合成方法， 其特征在于 ： 该化学合成方法的步骤如下 ： （1） 溴代胡椒环的制备 ： 将胡椒环溶于冰乙酸中， -5-10下在 1h 内缓慢滴加溴素， 维持反应温度为 -5-10， 滴毕， 继续反应 2h， 用水洗两次至中性， 干燥后得产物溴代胡椒环， 备用 ； （2） - 对甲苯磺酰呋喃腙的制备 ： 将糠醛溶于无水甲醇中， 然后加入对甲苯磺酰肼， 形成浅黄色溶液， 常温下反应 2h 后， 将反应液倒入冰水。
4、中， 并在冰箱中放置 1h， 析出黄色固体， 抽滤， 在 100温度下干燥后得 - 对甲苯磺酰呋喃腙， 备用 ； （3） 胡椒环 - 双烯醛的制备 ： 将步骤 （1） 所得溴代胡椒环加入无水四氢呋喃稀释均匀， 得溴代胡椒环四氢呋喃溶液， 备用 ； 氮气保护下， 将经过处理后的镁条加入无水四氢呋喃中， 再加入少量碘作为引发剂， 搅 拌溶解， 然后滴加溴代胡椒环四氢呋喃溶液， 滴毕加热回流 2 小时， 直至镁全部溶解， 停止 加热， 冷却至室温， 得格氏试剂， 备用 ； 将步骤 （2） 所得 - 对甲苯磺酰呋喃腙溶于无水四氢呋喃， 再将事先制备好的格氏试 剂在室温下缓慢滴加到腙的四氢呋喃溶液中， 。
5、滴加完毕后， 室温反应 2h ； 反应后的混合液 用饱和氯化铵溶液猝灭， 再用乙酸乙酯萃取， 有机层经水洗两次， 最后用无水硫酸镁干燥， 抽滤， 滤液旋蒸后得产物， 经重结晶后得胡椒环 - 双烯醛， 备用 ； （4） 胡椒环 - 双烯酸的制备 ： 将步骤 （3） 所得胡椒环 - 双烯醛溶于叔丁醇， 再加入氯酸钠和磷酸钠的水溶液， 室 温搅拌反应 2h， 反应后蒸除溶剂， 剩余物加入水， 用乙醚分三次提取， 合并乙醚， 用冷水洗， 干燥， 蒸除乙醚， 得到胡椒环 - 双烯酸， 备用 ； （5） 胡椒碱的制备 ： 将甲醇钠溶于甲醇， 再加入步骤 （4） 所得胡椒环 - 双烯酸和哌啶， 回流 20-。
6、40 小时， 冷却， 反应混合物倒入水中， 搅拌得到浅黄色固体， 经沉淀， 过滤， 真空干燥， 重结晶， 得到胡 椒碱成品。 2. 根据权利要求 1 所述的胡椒碱的化学合成方法， 其特征在于 ： 该化学合成方法步骤 （1） 中的冰乙酸、 胡椒环、 溴素、 水的重量比是 1 ： 0.3 ： 0.4 ： 1。 3. 根据权利要求 1 所述的胡椒碱的化学合成方法， 其特征在于 ： 该化学合成方法步骤 （2） 中的糠醛、 无水甲醇、 对甲苯磺酰肼的重量比是 1 ： 23.81 ： 1.86。 4. 根据权利要求 1 所述的胡椒碱的化学合成方法， 其特征在于 ： 该化学合成方法步 骤 （3） 中的溴代胡。
7、椒环、 镁条、 无水四氢呋喃、 - 对甲苯磺酰呋喃腙的重量比是 1 ： 0.12 ： 7.74 ： 0.87。 5. 根据权利要求 1 所述的胡椒碱的化学合成方法， 其特征在于 ： 该化学合成方法步骤 （4） 中的胡椒环-双烯醛、 叔丁醇、 次氯酸钠、 磷酸钠、 水、 乙醚的重量比是1 ： 8.26 ： 0.41 ： 0.41 ： 4.1 ： 24.79。 6. 根据权利要求 1 所述的胡椒碱的化学合成方法， 其特征在于 ： 该化学合成方法步骤 （5） 中的胡椒环-双烯酸、 甲醇钠、 甲醇、 哌啶、 -对甲苯磺酰呋喃腙的重量比是1 ： 0.6 ： 10 ： 3.75。 权 利 要 求 书 CN。
8、 103435591 A 2 1/5 页 3 胡椒碱的化学合成方法 技术领域 0001 本发明属于医药化工领域， 尤其是一种胡椒碱的化学合成方法。 背景技术 0002 胡椒碱 (piperine) 属于桂皮酞胺类生物碱， 在临床上具有许多功效 ： 抗菌、 消炎、 治疗肠胃病、 风湿性关节炎、 跌打损伤以及神经性镇痛。高纯度的胡椒碱镇痛针剂， 对大面 积创伤及癌症晚期等产生的剧痛均有显著减痛疗效， 因此可以用于肿瘤辅助治疗。胡椒碱 作为一种广谱抗惊厥药， 在戒毒方面应用也比较广泛。试验证明其几乎对所有毒瘾都具有 强大的戒毒作用。在国内外， 特别是东南亚一带， 其已经广泛应用于临床治疗毒瘾。另外，。
9、 胡椒碱还广泛应用于现代制药、 香水、 化妆品、 高级酒和饮品食品等的添加剂。目前我国生 产的胡椒碱主要从黑胡椒或白胡椒中提取。 胡椒盛产于印度、 越南等南亚和东南亚地区， 我 国只有在广东广西等少数南方地区种植， 种植面积有限， 所以大部分胡椒原料需要从国外 进口， 从而限制了我国胡椒碱的产量。胡椒碱的普遍提取方法是采用精选的胡椒干果粉碎 成胡椒粉后， 用食用酒精进行浸提得到浸体液， 然后经蒸馏分离出酒精， 得到棕褐色的含有 胡椒碱的浓缩溶液 ； 再进行结晶提纯， 得到含量较高的胡椒碱结晶体。 胡椒中胡椒碱的含量 一般不超过 10%， 而且提取后经过多次重结晶， 达到 99% 以上的含量后，。
10、 其收率比较低。另 外， 受到国内胡椒原料产量的影响， 胡椒碱的生产成本在 3000 元 /Kg 以上， 售价在 4000 元 /Kg 左右。近年来， 随着胡椒碱的市场需要量增大， 产品的产量不能满足市场的需要， 产品 的价格逐年攀升。越来越多的企业希望采用化学合成法生产高纯度的胡椒碱。合成法不受 胡椒原料的限制， 而且能够大幅度提高产量， 生产成本比提取法低得多。产品能够达到 99% 以上的含量， 质量符合市场的需要。 本专利即是采用化学合成法生产胡椒碱， 而且巧妙地将 黄鸣龙改进法运用到合成工艺中。本专利工艺的反应新颖， 合成路线短， 收率高， 纯度可达 99% 以上， 副产物少， 产生的。
11、污染物少， 利用的原料是廉价易得的胡椒环和糠醛， 所以工艺具 有很强的先进性。另外， 专利采用的合成工艺易于工业化， 产能较大， 能够很好的满足国内 外市场的需求， 弥补胡椒碱产量受到原料影响的缺点。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种胡椒碱的化学合成方法。 0004 本发明是通过以下技术方案实现的 ： 0005 一种胡椒碱的化学合成方法， 其步骤如下 ： 0006 （1） 溴代胡椒环的制备 ： 0007 将胡椒环溶于冰乙酸中， 0下在 1h 内缓慢滴加溴素， 维持反应温度为 0， 滴毕， 继续反应 2h， 用水洗两次至中性， 干燥后得产物溴代胡椒环， 备用 ； 0008 （2） -。
12、 对甲苯磺酰呋喃腙的制备 ： 0009 将糠醛溶于无水甲醇中， 然后加入对甲苯磺酰肼， 形成浅黄色溶液， 常温下反应 2h 后， 将反应液倒入冰水中， 并在冰箱中放置 1h， 析出黄色固体， 抽滤， 在 100温度下干燥后 说 明 书 CN 103435591 A 3 2/5 页 4 得 - 对甲苯磺酰呋喃腙， 备用 ； 0010 （3） 胡椒环 - 双烯醛的制备 ： 0011 将步骤 （1） 所得溴代胡椒环加入无水四氢呋喃稀释均匀， 得溴代胡椒环四氢呋喃 溶液， 备用 ； 0012 氮气保护下， 将经过处理后的镁条加入无水四氢呋喃中， 再加入少量碘作为引发 剂， 搅拌溶解， 然后滴加溴代胡椒。
13、环四氢呋喃溶液， 滴毕加热回流 2 小时， 直至镁全部溶解， 停止加热， 冷却至室温， 得格氏试剂， 备用 ； 0013 将步骤 （2） 所得 - 对甲苯磺酰呋喃腙溶于无水四氢呋喃， 再将事先制备好的格 氏试剂在室温下缓慢滴加到腙的四氢呋喃溶液中， 滴加完毕后， 室温反应 2h ； 反应后的混 合液用饱和氯化铵溶液猝灭， 再用乙酸乙酯萃取， 有机层经水洗两次， 最后用无水硫酸镁干 燥， 抽滤， 滤液旋蒸后得产物， 经重结晶后得胡椒环 - 双烯醛， 备用 ； 0014 （4） 胡椒环 - 双烯酸的制备 ： 0015 将步骤 （3） 所得胡椒环 - 双烯醛溶于叔丁醇， 再加入氯酸钠和磷酸钠的水溶 。
14、液， 室温搅拌反应 2h， 反应后蒸除溶剂， 剩余物加入水， 用乙醚分三次提取， 合并乙醚， 用冷 水洗， 干燥， 蒸除乙醚， 得到胡椒环 - 双烯酸， 备用 ； 0016 （5） 胡椒碱的制备 ： 0017 将甲醇钠溶于甲醇， 再加入步骤 （4） 所得胡椒环-双烯酸和哌啶， 回流20小时。 冷却， 反应混合物倒入水中， 搅拌得到浅黄色固体， 经沉淀， 过滤， 真空干燥， 重结晶， 得到胡 椒碱成品。 0018 一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法步骤 （1） 中的冰乙酸、 胡椒环、 溴素、 水的重量比是 1 ： 0.3 ： 0.4 ： 1。 0019 一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法。
15、步骤 （2） 中的糠醛、 无水甲醇、 对甲苯 磺酰肼的重量比是 1 ： 23.81 ： 1.86。 0020 一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法步骤 （3） 中的溴代胡椒环、 镁条、 无水 四氢呋喃、 - 对甲苯磺酰呋喃腙的重量比是 1 ： 0.12 ： 7.74 ： 0.87。 0021 一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法步骤 （4） 中的胡椒环 - 双烯醛、 叔 丁醇、 次氯酸钠、 磷酸钠、 水、 乙醚的重量比是 1 ： 8.26 ： 0.41 ： 0.41 ： 4.1 ： 24.79。 0022 一种胡椒碱的化学合成方法该化学合成方法步骤 （5） 中的胡椒环 - 双烯酸、 甲 醇。
16、钠、 甲醇、 哌啶、 - 对甲苯磺酰呋喃腙的重量比是 1 ： 0.6 ： 10 ： 3.75。 0023 本发明的优点及有益效果是 ： 0024 1、 本发明中胡椒环与溴素反应生成溴代胡椒环， 溴代的选择性比较高， 溴主要上 到胡椒环的 位， 收率可达 78% 以上， 且副产物少。 0025 2、 本发明运用黄鸣龙改进法将醛与肼的反应停留在腙的阶段， 活化了糠醛的醛 基， 利于格式试剂的进攻， 进而使呋喃环开环形成双烯， 避免了其他合成路线所要求的多步 反应成共轭双烯的缺点， 大大提高了目标产物的收率。 总收率可达50-60%， 易于大规模工业 化生产。 0026 3、 本发明所需原料胡椒环、。
17、 溴素、 糠醛、 对甲苯磺酰肼、 哌啶等易于购买， 都是市场 常用原料， 而且价格便宜， 使生产胡椒碱的原料成本远远低于其他方法生产的原料成本。 说 明 书 CN 103435591 A 4 3/5 页 5 具体实施方式 0027 本发明通过以下实施例进一步详述。 需要说明的是 ： 下述实施例是说明性的， 不是 限定性的， 不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。 0028 本发明中的胡椒环、 溴素、 糠醛、 对甲苯磺酰肼、 哌啶均可以在市场上购买得到。 0029 实施例 1 0030 一种胡椒碱的化学合成方法， 其步骤如下 ： 0031 （1） 溴代胡椒环的制备 ： 0032 将胡椒环 30。
18、g 溶于 100ml 冰乙酸中， 0下在 1h 内缓慢滴加 40g 溴素， 维持反应 温度为 0， 滴毕， 继续反应 2h， 用水洗两次至中性， 干燥后得产物溴代胡椒环 38.7g， 收率 78.2%， 备用 ； 0033 （2） - 对甲苯磺酰呋喃腙的制备 ： 0034 将糠醛 42g 溶于 1000ml 无水甲醇中， 然后加入对甲苯磺酰肼 78g， 形成浅黄色溶 液， 常温下反应 2h 后， 将反应液倒入冰水中， 并在冰箱中放置 1h， 析出黄色固体， 抽滤， 在 100温度下干燥后得 - 对甲苯磺酰呋喃腙 103g， 收率 92.3%， 备用 ； 0035 （3） 胡椒环 - 双烯醛的制。
19、备 ： 0036 将步骤 （1） 所得溴代胡椒环 32.3g 加入 100ml 无水四氢呋喃稀释均匀， 得溴代胡 椒环四氢呋喃溶液， 备用 ； 0037 氮气保护下， 将经过处理后的镁条3.9g加入50ml无水四氢呋喃中， 再加入少量碘 作为引发剂， 搅拌溶解， 然后滴加溴代胡椒环四氢呋喃溶液， 滴毕加热回流 2 小时， 直至镁 全部溶解， 停止加热， 冷却至室温， 得格氏试剂， 备用 ； 0038 将步骤 （2） 所得 - 对甲苯磺酰呋喃腙 28g 溶于 100ml 无水四氢呋喃中， 再将事 先制备好的格氏试剂在室温下缓慢滴加到腙的四氢呋喃溶液中， 滴加完毕后， 室温反应 2h ； 反应后的。
20、混合液用饱和氯化铵溶液猝灭， 再用乙酸乙酯萃取， 有机层经水洗两次， 最后用 无水硫酸镁干燥， 抽滤， 滤液旋蒸后得产物， 经重结晶后得胡椒环 - 双烯醛 27.6g， 收率 85%， 备用 ； 0039 （4） 胡椒环 - 双烯酸的制备 ： 0040 将步骤 （3） 所得胡椒环 - 双烯醛 24.2g 溶于 200ml 叔丁醇， 再加入 10g 氯酸钠 和10g磷酸钠的100ml水溶液， 室温搅拌反应2h， 反应后蒸除溶剂， 剩余物加入300ml水， 用 600ml 乙醚分三次提取， 合并乙醚， 用 100ml 冷水洗， 干燥， 蒸除乙醚， 得到胡椒环 - 双烯 酸 23.5g， 收率 89。
21、.8%， 备用 ； 0041 （5） 胡椒碱的制备 ： 0042 将 6g 甲醇钠溶于 100m 甲醇， 再加入步骤 （4） 所得胡椒环 - 双烯酸 10g 和哌啶 37.5g， 回流 20 小时， 冷却， 反应混合物倒入水中， 搅拌得到浅黄色固体， 经沉淀， 过滤， 真空 干燥， 重结晶， 得到胡椒碱成品 11.3g， 收率 86.2%。 0043 实施例 2 0044 一种胡椒碱的化学合成方法， 其步骤如下 ： 0045 （1） 溴代胡椒环的制备 ： 0046 将胡椒环 25g 溶于 100ml 甲酸， -5下在 1h 内缓慢滴加 33.3g 溴素， 维持反应温 度为 -5， 滴毕， 继续。
22、反应 2h， 用水洗两次至中性， 干燥后得产物溴代胡椒环 31.1g， 收率 说 明 书 CN 103435591 A 5 4/5 页 6 75.5%， 备用 ； 0047 （2） - 对甲苯磺酰呋喃腙的制备 ： 0048 将糠醛 42g 溶于 1000ml 无水乙醇中， 然后加入对甲苯磺酰肼 78g， 形成浅黄色溶 液， 常温下反应 2h 后， 将反应液倒入冰水中， 并在冰箱中放置 1h， 析出黄色固体， 抽滤， 在 100温度下干燥后得 - 对甲苯磺酰呋喃腙 100g， 收率 86.6%， 备用 ； 0049 （3） 胡椒环 - 双烯醛的制备 ： 0050 将步骤 （1） 所得溴代胡椒环 。
23、32.3g 加入 100ml 无水乙醚稀释均匀， 得溴代胡椒环 无水乙醚溶液， 备用 ； 0051 氮气保护下， 将经过处理后的镁条3.9g加入50ml无水乙醚中， 再加入少量碘作为 引发剂， 搅拌溶解， 然后滴加溴代胡椒环无水乙醚溶液， 滴毕加热回流 2 小时， 直至镁全部 溶解， 停止加热， 冷却至室温， 得格氏试剂， 备用 ； 0052 将步骤 （2） 所得 - 对甲苯磺酰呋喃腙 28g 溶于 100ml 无水乙醚中， 再将事先制 备好的格氏试剂在室温下缓慢滴加到腙的无水乙醚溶液中， 滴加完毕后， 室温反应 2h ； 反 应后的混合液用饱和氯化铵溶液猝灭， 再用乙酸乙酯萃取， 有机层经水。
24、洗两次， 最后用无水 硫酸镁干燥， 抽滤， 滤液旋蒸后得产物， 经重结晶后得胡椒环 - 双烯醛 27.6g， 收率 85%， 备用 ； 0053 （4） 胡椒环 - 双烯酸的制备 ： 0054 将步骤 （3） 所得胡椒环 - 双烯醛 25g 溶于 200ml 异丙醇， 再加入 10g 氯酸钠和 10g 磷酸钠的 100ml 水溶液， 室温搅拌反应 2h， 反应后蒸除溶剂， 剩余物加入 300ml 水， 用 600ml 乙醚分三次提取， 合并乙醚， 用 100ml 冷水洗， 干燥， 蒸除乙醚， 得到胡椒环 - 双烯 酸 22.1g， 收率 81.6%， 备用 ； 0055 （5） 胡椒碱的制备 。
25、： 0056 将 6g 甲醇钠溶于 100m 乙醇， 再加入步骤 （4） 所得胡椒环 - 双烯酸 10g 和哌啶 37.5g， 回流 40 小时， 冷却， 反应混合物倒入水中， 搅拌得到浅黄色固体， 经沉淀， 过滤， 真空 干燥， 重结晶， 得到胡椒碱成品 10.2g， 收率 77.8%。 0057 实施例 3 0058 一种胡椒碱的化学合成方法， 其步骤如下 ： 0059 （1） 溴代胡椒环的制备 ： 0060 将胡椒环 35g 溶于 100ml 冰乙酸中， 10下在 1h 内缓慢滴加 46.5g 溴素， 维持反 应温度为 10， 滴毕， 继续反应 2h， 用水洗两次至中性， 干燥后得产物溴。
26、代胡椒环 45.2g， 收 率 78.4%， 备用 ； 0061 （2） - 对甲苯磺酰呋喃腙的制备 ： 0062 将糠醛 45g 溶于 1000ml 无水甲醇中， 然后加入对甲苯磺酰肼 82g， 形成浅黄色溶 液， 常温下反应 2h 后， 将反应液倒入冰水中， 并在冰箱中放置 1h， 析出黄色固体， 抽滤， 在 100温度下干燥后得 - 对甲苯磺酰呋喃腙 114.5g， 收率 92.5%， 备用 ； 0063 （3） 胡椒环 - 双烯醛的制备 ： 0064 将步骤 （1） 所得溴代胡椒环 32.3g 加入 100ml 无水四氢呋喃稀释均匀， 得溴代胡 椒环四氢呋喃溶液， 备用 ； 0065 。
27、氮气保护下， 将经过处理后的镁条3.9g加入50ml无水四氢呋喃中， 再加入少量碘 说 明 书 CN 103435591 A 6 5/5 页 7 作为引发剂， 搅拌溶解， 然后滴加溴代胡椒环四氢呋喃溶液， 滴毕加热回流 2 小时， 直至镁 全部溶解， 停止加热， 冷却至室温， 得格氏试剂， 备用 ； 0066 将步骤 （2） 所得 - 对甲苯磺酰呋喃腙 28g 溶于 100ml 无水四氢呋喃中， 再将事 先制备好的格氏试剂在室温下缓慢滴加到腙的四氢呋喃溶液中， 滴加完毕后， 室温反应 2h ； 反应后的混合液用饱和氯化铵溶液猝灭， 再用乙酸乙酯萃取， 有机层经水洗两次， 最后用 无水硫酸镁干燥。
28、， 抽滤， 滤液旋蒸后得产物， 经重结晶后得胡椒环 - 双烯醛 27.6g， 收率 85%， 备用 ； 0067 （4） 胡椒环 - 双烯酸的制备 ： 0068 将步骤 （3） 所得胡椒环 - 双烯醛 25g 溶于 200ml 乙醇， 再加入 10g 氯酸钠和 10g 磷酸钠的 100ml 水溶液， 室温搅拌反应 2h， 反应后蒸除溶剂， 剩余物加入 300ml 水， 用 600ml 乙醚分三次提取， 合并乙醚， 用 100ml 冷水洗， 干燥， 蒸除乙醚， 得到胡椒环 - 双烯 酸 20.8g， 收率 77.1%， 备用 ； 0069 （5） 胡椒碱的制备 ： 0070 将 6g 甲醇钠溶于 100m 甲醇， 再加入步骤 （4） 所得胡椒环 - 双烯酸 10g 和哌啶 37.5g， 回流 20 小时， 冷却， 反应混合物倒入水中， 搅拌得到浅黄色固体， 经沉淀， 过滤， 真空 干燥， 重结晶， 得到胡椒碱成品 11.3g， 收率 86.2%。 说 明 书 CN 103435591 A 7 。