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1、(10)申请公布号 CN 103450045 A (43)申请公布日 2013.12.18 CN 103450045 A *CN103450045A* (21)申请号 201310371623.5 (22)申请日 2013.08.22 C07C 255/22(2006.01) C07C 253/10(2006.01) (71)申请人 河北诚信有限责任公司 地址 051130 河北省石家庄元氏县元赵路河 北诚信有限责任公司 (72)发明人 秦建辉 李正杰 赵彦霞 程丽华 张辰亮 邵海波 王少丹 解美仙 (54) 发明名称 普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基 己酸乙酯的合成方法 (57)。
2、 摘要 本发明涉及一种普瑞巴林中间体 2- 羧乙 基 -3- 氰基 -5- 甲基己酸乙酯 (CNDE) 的合成方 法， 采用先将 2- 羧乙基 -5- 甲基 -2- 己烯酸乙酯 (ECMH) 和氢氧化钠混合在反应溶剂中， 然后加入 氢氰酸， 或先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶 剂中， 再加入 2- 羧乙基 -5- 甲基 -2- 己烯酸乙酯 (ECMH)， 反应完毕后加入盐酸调节 pH 值， 然后加 水， 再加入有机溶剂进行萃取， 进行分液， 将有机 相用水洗涤， 蒸馏得到 2- 羧乙基 -3- 氰基 -5- 甲 基己酸乙酯 (CNDE)， 本发明的发明降低了使用氰 化钠的成本， 减少废水量， 。
3、减轻废水处理的压力。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103450045 A CN 103450045 A *CN103450045A* 1/1 页 2 1. 一种制备 2- 羧乙基 -3- 氰基 -5- 甲基己酸乙酯的方法， 其特征在于包含以下步骤 ： 先将 2- 羧乙基 -5- 甲基 -2- 己烯酸乙酯和氢氧化钠混合在反应溶剂中， 然后加入氢氰酸， 反应完毕后加入盐酸调节 pH 值， 然后加水， 再加入有机溶剂进行萃取， 进行。
4、分液， 将有机相 用水洗涤， 蒸馏得到 2- 羧乙基 -3- 氰基 -5- 甲基己酸乙酯。 2. 一种制备 2- 羧乙基 -3- 氰基 -5- 甲基己酸乙酯的方法， 其特征在于包含以下步骤 ： 先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中， 加入 2- 羧乙基 -5- 甲基 -2- 己烯酸乙酯， 反应 完毕后加入盐酸调节 pH 值， 然后加水， 再加入有机溶剂进行萃取， 进行分液， 将有机相用水 洗涤， 蒸馏得到 2- 羧乙基 -3- 氰基 -5- 甲基己酸乙酯。 3.根据权利要求1或2的方法， 其特征在于反应溶剂为醇类溶剂， 或醇类溶剂与烷烃混 合溶剂。 4. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其。
5、特征在于萃取用有机溶剂为正己烷。 5. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其特征在于反应优选在 30下反应。 6. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其特征在于反应如下 ： 混合 270mL 乙醇、 50氢氧化钠 溶液 3.6g 和 20.8g 氢氰酸， 在 30的温度条件下， 滴加 ECMH180g(98 )， 约 1h 加完。保温 5h后， 加盐酸调pH到6-7。 向料液中加水120mL、 己烷150mL进行分液， 分出水相， 再用120mL 正己烷萃取水相， 将两次的油相混合， 再用 60mL 水洗油相后分液， 常压下蒸出大部分的正 己烷， 再在 40、 减压条件下蒸出剩余的溶剂得到。
6、 CNDE181.5g(GC 含量 92， 收率 83 )。 7. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其特征在于反应如下 ： 混合 ECMH180g(98 )、 乙醇 170mL、 50氢氧化钠溶液 3.6g， 在 30的温度条件下， 滴加 20.8g 氢氰酸的乙醇溶液 ( 乙 醇 100mL)， 约 30min 加完。保温 5h 后， 加盐酸调 pH 到 6-7， 向料液中加水 120mL、 己烷 150mL 进行分液， 分出水相， 再用 120mL 正己烷萃取水相， 将两次的油相混合， 再用 60mL 水 洗油相后分液， 常压下蒸出大部分的正己烷， 再在 40、 减压条件下蒸出剩余的溶剂。
7、得到 CNDE176.4g( 含量 74， 收率 66 )。 8. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其特征在于反应如下 ： 混合乙醇 270mL、 50氢氧化钠 溶液 3.6g 和 20.8g 氢氰酸， 在不超过 20的温度条件下， 滴加含量为 98 ECMH180g( 含 正己烷 115mL)， 约 1h 加完。保温 5h 后， 加盐酸调 pH 到 6-7， 向料液中加水 120mL、 己烷 150mL 进行分液， 分出水相， 再用 120mL 正己烷萃取水相， 将两次的油相混合， 再用 60mL 水 洗油相后分液， 常压下蒸出大部分的正己烷， 再在 40、 减压条件下蒸出剩余的溶剂得到。
8、 CNDE175g( 含量 85， 收率 75 )。 9. 根据权利要求 1 或 2 的方法， 其特征在于反应如下 ： 混合 ECMH180g(98 )、 乙醇 170mL、 正庚烷 115mL、 50氢氧化钠溶液 3.6g， 在 30的温度条件下， 和滴加 20.8g 氢氰酸 的乙醇溶液 ( 乙醇 100mL)， 约 30min 加完， 保温 5h 后， 加盐酸调 pH 到 6-7， 向料液中加水 120mL、 己烷150mL进行分液， 分出水相， 再用120mL正己烷萃取水相， 将两次的油相混合， 再 用 60mL 水洗油相后分液， 常压下蒸出大部分的正己烷， 再在 40、 减压条件下蒸出。
9、剩余的 溶剂得到 CNDE178.4g( 含量 67.4， 收率 61 )。 权 利 要 求 书 CN 103450045 A 2 1/3 页 3 普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合 成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种利用氢氰酸加成合成普瑞巴林中间体 2- 羧乙基 -3- 氰基 -5- 甲 基己酸乙酯 (CNDE) 的方法， 属于有机合成技术领域。 背景技术 0002 2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)是合成普瑞巴林的中间体， 普瑞巴林 在治疗神经痛综合症方面为临床提供了新的治疗选择， 特别是对用其他治疗无效或不能耐 受的患者。普瑞巴林对神经性疼痛。
10、、 癫痫症的辅助治疗具有起效快、 服用方便、 耐受性和安 全性良好， 且对伴有睡眠障碍的神经性疼痛病人有效。 0003 现在合成 2- 羧乙基 -3- 氰基 -5- 甲基己酸乙酯 (CNDE) 普遍的工艺是用氰化钠进 行双键的加成， 氰化钠加成有以下缺点 ： 1、 氰化钠成本比氢氰酸高 ( 对于能够生产氢氰酸 的企业或者有副产氢氰酸的企业 )。后期酸化耗用醋酸量与氰化钠等摩尔量， 耗用醋酸多 ； 2、 废水多且盐含量较高， 不利于废水处理。 0004 发明目的 0005 本发明是针对氰化钠加成的缺陷进行的技术探索， 是用氢氰酸进行加成， 可以较 好的解决上述氰化钠的缺陷问题。 0006 技术方。
11、案 0007 以丙二酸二乙酯和异戊醛为原料， 二乙胺、 醋酸为催化剂， 在己烷中进行反应合成 2- 羧乙基 -5- 甲基 -2- 己烯酸乙酯 (ECMH) 0008 2- 羧乙基 -5- 甲基 -2- 己烯酸乙酯 (ECMH) 与氢氰酸加成反应 ： 0009 方案一是先将 2- 羧乙基 -5- 甲基 -2- 己烯酸乙酯 (ECMH) 和氢氧化钠混合在反 应溶剂中， 然后加入氢氰酸， 反应完毕后加入盐酸调节 pH 值， 然后加水， 再加入有机溶剂 进行萃取， 进行分液， 将有机相用水洗涤， 蒸馏得到 2- 羧乙基 -3- 氰基 -5- 甲基己酸乙酯 (CNDE)。 0010 方案二、 先将氢氧化。
12、钠和氢氰酸混合在反应溶剂中， 加入 2- 羧乙基 -5- 甲 基 -2- 己烯酸乙酯 (ECMH)， 反应完毕后加入盐酸调节 pH 值， 然后加水， 再加入有机溶剂 进行萃取， 进行分液， 将有机相用水洗涤， 蒸馏得到 2- 羧乙基 -3- 氰基 -5- 甲基己酸乙酯 (CNDE)。 0011 反应溶剂优选醇类溶剂， 或醇类溶剂与烷烃混合溶剂， 醇类溶剂优选甲醇或乙醇。 萃取用有机溶剂优选正己烷。 0012 反应优选在 30下反应。 0013 1、 ECMH 的合成 0014 说 明 书 CN 103450045 A 3 2/3 页 4 0015 2、 ECMH 的氢氰酸加氰 0016 001。
13、7 3、 酸化、 水洗、 萃取 0018 向上步反应完的料液中加入盐酸调 pH 2-7， 加水、 正己烷洗涤并萃取分液。 0019 有益效果 0020 本发明的发明降低了使用氰化钠的成本， 减少废水量， 减轻废水处理的压力。 附图说明 0021 图 1 是本发明的工艺流程。 0022 最佳实施方案 0023 实施例 1 ： 0024 混合270mL乙醇、 50氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸， 在30的温度条件下， 滴加 ECMH180g(98 )， 约 1h 加完。保温 5h 后， 加盐酸调 pH 到 6-7。向料液中加水 120mL、 己烷150mL进行分液， 分出水相， 再用120。
14、mL正己烷萃取水相， 将两次的油相混合， 再用60mL 水洗油相后分液。 常压下蒸出大部分的正己烷， 再在40、 减压条件下蒸出剩余的溶剂得到 CNDE181.5g(GC 含量 92， 收率 83 )。 0025 实施例 2 ： 0026 混合 ECMH180g(98 )、 乙醇 170mL、 50氢氧化钠溶液 3.6g， 在 30的温度条件 下， 滴加 20.8g 氢氰酸的乙醇溶液 ( 乙醇 100mL)， 约 30min 加完。保温 5h 后， 加盐酸调 pH 到6-7。 向料液中加水120mL、 己烷150mL进行分液， 分出水相， 再用120mL正己烷萃取水相， 将两次的油相混合， 再。
15、用60mL水洗油相后分液。 常压下蒸出大部分的正己烷， 再在40、 减 压条件下蒸出剩余的溶剂得到 CNDE176.4g( 含量 74， 收率 66 )。 0027 实施例 3 ： 0028 混合乙醇 270mL、 50氢氧化钠溶液 3.6g 和 20.8g 氢氰酸， 在不超过 20的温度 条件下， 滴加含量为 98 ECMH180g( 含正己烷 115mL)， 约 1h 加完。保温 5h 后， 加盐酸调 pH 到6-7。 向料液中加水120mL、 己烷150mL进行分液， 分出水相， 再用120mL正己烷萃取水相， 将两次的油相混合， 再用60mL水洗油相后分液。 常压下蒸出大部分的正己烷，。
16、 再在40、 减 压条件下蒸出剩余的溶剂得到 CNDE175g( 含量 85， 收率 75 )。 0029 实施例 4 ： 0030 混合 ECMH180g(98 )、 乙醇 170mL、 正庚烷 115mL、 50氢氧化钠溶液 3.6g， 在 30的温度条件下， 和滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇100mL)， 约30min加完。 保温5h 说 明 书 CN 103450045 A 4 3/3 页 5 后， 加盐酸调 pH 到 6-7。向料液中加水 120mL、 己烷 150mL 进行分液， 分出水相， 再用 120mL 正己烷萃取水相， 将两次的油相混合， 再用 60mL 水洗油相后分液。常压下蒸出大部分的正 己烷， 再在 40、 减压条件下蒸出剩余的溶剂得到 CNDE178.4g( 含量 67.4， 收率 61 )。 0031 实施例 5 ： 0032 同实施例 4， 将乙醇改为甲醇， 其他条件不变。最后， 得到 CNDE174.5g( 含量 40， 收率 35 )。 0033 上述实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明， 但不应将此理解为本发明上 述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 说 明 书 CN 103450045 A 5 1/1 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 103450045 A 6 。