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1、(10)申请公布号 CN 103450151 A (43)申请公布日 2013.12.18 CN 103450151 A *CN103450151A* (21)申请号 201310283539.8 (22)申请日 2013.07.08 201310044785.8 2013.02.04 CN C07D 335/20(2006.01) (71)申请人 四川海思科制药有限公司 地址 611130 四川省成都市温江区成都海峡 两岸科技产业开发园百利路 136 号 (72)发明人 杜小春 万华 冯卫 (54) 发明名称 一种氟哌噻吨化合物 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种 氟哌噻。
2、吨化合物， 它以 10-(3- 二甲氨基亚丙 基)-2-三氟甲基噻吨 （化合物A） 为关键起始原料 或中间体， 该化合物与羟乙基哌嗪反应就直接得 到氟哌噻吨， 后者再成盐即得盐酸氟哌噻吨。 该方 法路线简洁直接， 原料易得、 价廉、 易保存， 操作简 单， 副反应少， 成本低， 更易工业化。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103450151 A CN 103450151 A *CN103450151A* 1/1 页 2 1. 一。
3、种氟哌噻吨化合物， 其特征在于采用方法制备 ： 以 10-(3- 二甲氨基亚丙 基 )-2- 三氟甲基噻吨 （化合物 A） 为起始原料， 与羟乙基哌嗪反应得到氟哌噻吨 。 2. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于所述方法包含以下步骤 ： (1) 将化合物 A 和羟乙基哌嗪混合 ； (2) 加热该混合物至反应温度下， 保温反应 8-24 小时， 反应结束后， 将反应液降温至 室温， 加入水和另一萃取溶剂， 然后搅拌、 静置、 分层， 有机层经干燥剂干燥、 减压蒸干得氟 哌噻吨。 3. 根据权利要求 1 所述化合物， 其特征在于该方法包含以下步骤 ： (1) 将化合物 A 和羟乙基哌嗪混。
4、合， 加入有机反应溶剂 ； (2) 加热该混合物至反应温度下， 保温反应 8-24 小时， 反应结束后， 将反应液降温至 室温， 减压蒸除反应溶剂后加入水和另一萃取溶剂， 然后搅拌、 静置、 分层， 有机层经干燥剂 干燥、 减压蒸干得氟哌噻吨。 4. 根据权利要求 3 所述化合物， 其特征在于 ： 所述反应有机溶剂选自甲苯、 二甲苯、 氯 苯、 正丁基醚、 硝基苯中的一种或多种。 5. 根据权利要求 1-3 任意一项所述化合物， 其特征在于 ： 所述羟乙基哌嗪的用量为化 合物 A 的 1-20 倍。 6. 根据权利要求 5 所述化合物， 其特征在于 ： 所述羟乙基哌嗪的用量为化合物 A 的 3。
5、-10 倍。 7.根据权利要求2-6任意一项所述化合物， 其特征在于 ： 步骤(2)中反应温度为100 至 180。 8. 根据权利要求 7 所述化合物， 其特征在于 ： 步骤 (2) 中反应温度为 110至 150。 9. 根据权利要求 2-8 任意一项所述化合物， 其特征在于 ： 所述萃取溶剂选自乙酸乙酯、 二氯甲烷、 氯仿、 正丁醇中的一种或多种。 10. 一种氟哌噻吨化合物， 其特征在于 ： 将化合物 A 和其 10 倍摩尔量的羟乙基哌嗪混 合， 按每克化合物A加入1-15mL甲苯的比例加入干燥的甲苯， 混合液在搅拌下加热回流， 反 应结束后减压蒸除溶剂， 往残余物中加入水和正丁醇， 。
6、搅拌静置分层， 有机层用盐水和水分 别洗涤， 然后经干燥剂干燥、 减压蒸干得氟哌噻吨 。 权 利 要 求 书 CN 103450151 A 2 1/6 页 3 一种氟哌噻吨化合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种氟哌噻吨化合物及其制备方法。 背景技术 0002 盐酸氟哌噻吨是氟哌噻吨的二盐酸盐， 是一种神经阻滞剂。大剂量时对突触后膜 多巴胺 D2受体有拮抗作用， 有激活和振奋作用 ； 小剂量时作用于中枢神经系统突触前膜多 巴胺自身调节受体， 促进多巴胺的合成和释放， 使突触间隙中多巴胺的含量增加， 具有抗焦 虑和抗抑郁作用。 0003 盐酸氟哌噻吨化学名为 ： 2-4。
7、-3-(EZ)-2- 三氟甲基 -9H- 硫噻吨 -9- 乙撑 丙 基 哌嗪 -1- 基 乙醇二盐酸盐， 结构式如下 ： 0004 0005 对于盐酸氟哌噻吨的制备方法， 文献报道的方法主要有如下两种 ： 0006 英国专利 UK925538、 美国专利 US3192204 以及 US3282930 报道了如下面化学反应 式所示的工艺路线。为确保反应的选择性， 前两个起始原料 C 和 D 均含保护基， 之后就需要 脱保护基的过程 （如步骤 3 和 8） ， 这样整条路线的步骤就较长， 制备工艺较复杂。 0007 0008 美国专利 US3681346 报道了以 2- 三氟甲基噻吨酮为原料与格氏。
8、试剂溴化 -3- 丙 烯基镁发生格氏反应的合成路线， 具体路线如下面化学反应式所示。该路线由于不需进行 说 明 书 CN 103450151 A 3 2/6 页 4 官能团的保护与脱保护， 因而较简洁， 但其关键中间体 B 为一共轭双烯中间体， 该中间体和 羟乙基哌嗪发生加成反应时， 会发生 1,4- 共轭加成、 聚合等副反应， 副产物较多。 0009 发明内容 0010 本发明的目的是提供一种新的氟哌噻吨及其制备方法， 该方法能避免现有路线的 一些缺点， 如路线较长、 工艺复杂或副反应多， 成本较高等。 0011 具体而言， 本发明采用的技术方案如下 ： 以10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-。
9、三氟甲基 噻吨 （化合物 A） 为起始原料， 与羟乙基哌嗪反应得到氟哌噻吨。 0012 0013 上述的制备方法， 包含以下步骤 ： 0014 (1) 将化合物 A 和羟乙基哌嗪混合 ； 0015 (2) 加热该混合物至反应温度下， 保温反应 8-24 小时， 反应结束后， 将反应液降温 至室温， 加入水和另一萃取溶剂， 然后搅拌、 静置、 分层， 有机层经干燥剂干燥、 减压蒸干得 氟哌噻吨。 0016 上述的制备方法， 包含以下步骤 ： 0017 (1) 将化合物 A 和羟乙基哌嗪混合， 加入有机反应溶剂 ； 0018 (2) 加热该混合物至反应温度下， 保温反应 8-24 小时， 反应结束。
10、后， 将反应液降温 至室温， 减压蒸除反应溶剂后加入水和另一萃取溶剂， 然后搅拌、 静置、 分层， 有机层经干燥 剂干燥、 减压蒸干得氟哌噻吨。 0019 上述的制备方法中所述的羟乙基哌嗪的用量为化合物 A 的 1-20 倍 （摩尔比） ； 优选 3-10 倍 （摩尔比） 。 0020 上述的制备方法中所述的步骤 (2) 中反应温度为 100至 180 ； 优选 110至 说 明 书 CN 103450151 A 4 3/6 页 5 150。 0021 上述的制备方法中所述反应有机溶剂选自甲苯、 二甲苯、 氯苯、 正丁基醚、 硝基苯 中的一种或多种。 0022 上述的制备方法中所述萃取溶剂选自。
11、乙酸乙酯、 二氯甲烷、 氯仿、 正丁醇中的一种 或多种。 0023 本发明提供的氟哌噻吨化合物 ： 将化合物 A 和其 10 倍摩尔量的羟乙基哌嗪混合， 按每克化合物 A 加入 1-15mL 甲苯的比例加入干燥的甲苯， 混合液在搅拌下加热回流， 反应 结束后减压蒸除溶剂， 往残余物中加入水和正丁醇， 搅拌静置分层， 有机层用盐水和水分别 洗涤， 然后经干燥剂干燥、 减压蒸干得氟哌噻吨。 0024 0025 本发明中的关键起始原料或中间体化合物 A 可按英国专利 UK925538 或美国专利 US3192204 报道的方法制备， 路线如下 ： 0026 0027 本发明制得的氟哌噻吨， 按现有技。
12、术溶于异丙醇， 搅拌下滴加饱和 HCl- 异丙醇溶 液， 滴加完后降温至室温， 抽滤， 干燥， 就可得到盐酸氟哌噻吨。 0028 本发明与现有的其它制备方法相比， 其优点在于 ： 0029 1. 路线简洁直接， 步骤短。 0030 2. 原料易得、 价廉、 易保存。 0031 3. 操作简单， 副反应少， 成本低， 更易工业化。 0032 以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明， 不应被认为是本发明保护范围的 限制。 具体实施方式 0033 实施例 1 ： 化合物 A(10-(3- 二甲氨基亚丙基 )-2- 三氟甲基噻吨 ) 的制备 0034 将 60g 镁粉和 300ml 四氢呋喃加到反应。
13、瓶中， 加热至回流， 加入少量溴乙烷， 然后 滴加含 303g N,N- 二甲氨基 -3- 氯丙烷的四氢呋喃溶液 （300ml 四氢呋喃） ， 滴加完后回流 搅拌约2小时， 再将350g2-三氟甲基噻吨酮缓慢加入上步反应液中， 加料完后再回流反应， 说 明 书 CN 103450151 A 5 4/6 页 6 直至 TLC 检测原料消失， 然后减压蒸除溶剂， 残余物倒入冰水中， 过滤， 滤饼用 350ml95% 乙 醇重结晶， 905干燥 12 小时， 得到 10- 羟基 -10-(3- 二甲氨基丙基 )-2- 三氟甲基噻吨 400g（类白色结晶性粉末， 收率 87%） 。 0035 将 40。
14、0g 上步产物加到 4000ml 浓盐酸中， 加热回流反应 4 小时， 然后减压蒸除 过量的酸， 向浓缩物中加入 900ml 水和 900ml 无水乙醇， 加热溶解， 用 15% 的碳酸钠水 溶液调至 pH=9 10， 用二氯甲烷 （1000ml3）萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗 涤两次， 无水硫酸钠干燥过滤， 旋干， 得到 A362g（黄色粘稠液体， 收率 95%） 。MS(m/z) ： 350.11（M+H） ， 305.09（M-Me2N） ， 265.05（M-Me2NCH2CH2CH） ； 1HNMR(DMSO-d 6) ： 2.752（6H， s， -NCH3） ， 2.。
15、892 2.916（2H， m， -CHCH2CH2） ,3.381（2H， br， -CH2N） ,6.090 6.152（1H， m， -CH） ,7.342-7.941（7H， m， 苯环骨架 CH） 。 0036 实施例 2 ： 氟哌噻吨的制备 0037 将 3.6g 化合物 A 加到 26.8g 羟乙基哌嗪 （20 倍摩尔比） 中， 再加入干燥甲苯 40mL， 搅拌， 加热至回流 （约 111） 并保温反应约 16h。当 TLC 检测原料消失后， 减压蒸除溶剂， 往 残余物中加入 20mL 水和 50mL 正丁醇， 搅拌静置分层， 有机层用盐水和水 （20mL2） 分别洗 涤， 然后。
16、用无水硫酸钠干燥约 2 小时。过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得 4.0g 氟哌噻吨 （橙红色 粘稠液体， 收率 87%） 。MS(m/z) ： 435.26（M+H） ， 390.21（M-HOCH2CH2） ， 305.09（M-HOCH2CH2N （CH2CH2） 2N） ， 265.05（M-HOCH2CH2N（CH2CH2）2NCH2CH2CH） ； 1HNMR(DMSO-d6) ： 2.909 2.954 （2H， m， -CHCH2CH2） ,3.189（2H， br， -CH2O） ， 3.407 3.858（12H， m， -CH2N） ,6.107 6.173 （1H， m， 。
17、-CH） ,7.348 7.955（7H， 苯环骨架 CH） 。 0038 实施例 3 ： 氟哌噻吨的制备 0039 将 3.6g 化合物 A 加到 4.0g 羟乙基哌嗪 （3 倍摩尔比） 中， 再加入干燥二甲苯 20mL， 搅拌， 加热至回流 （约 140） 并保温反应约 15h。当 TLC 检测原料消失后， 减压蒸除溶剂， 往 残余物中加入 20mL 水和 50mL 乙酸乙酯， 搅拌静置分层， 有机层用盐水和水 （20mL2） 分别 洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥约 2 小时。过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得 4.3g 氟哌噻吨 （橙红 色粘稠液体， 收率 93%） 。 0040 实施例 4 。
18、： 氟哌噻吨的制备 0041 将 3.6g 化合物 A 加到 8.0g 羟乙基哌嗪 （6 倍摩尔比） 中， 再加入干燥氯苯 20mL， 搅拌， 加热至回流 （约 132） 并保温反应约 14h。当 TLC 检测原料消失后， 减压蒸除溶剂， 往 残余物中加入 20mL 水和 50mL 二氯甲烷， 搅拌静置分层， 有机层用盐水和水 （20mL2） 分别 洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥约 2 小时。过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得 4.1g 氟哌噻吨 （橙红 色粘稠液体， 收率 90%） 。 0042 实施例 5 ： 氟哌噻吨的制备 0043 将3.6g实施例1中得到的10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-。
19、三氟甲基噻吨加到13.4g 羟乙基哌嗪 （10 倍摩尔比） 中， 搅拌， 加热至 150并保温反应， 至 TLC 检测主原料消失。反 应结束后， 降温， 加入 1000ml 水和 1000ml 二氯甲烷， 搅拌， 静置分层， 有机层用盐水和水 （500ml2） 分别洗涤， 然后用 200g 无水硫酸钠干燥约 2 小时。过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得 4.4g 氟哌噻吨 （橙红色粘稠液体， 收率 97%） 。 0044 实施例 6 ： 氟哌噻吨的制备 0045 将3.6g实施例1中得到的10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-三氟甲基噻吨加到1.34g 说 明 书 CN 103450151 A 6 5。
20、/6 页 7 羟乙基哌嗪 （1 倍摩尔比） 中， 再加入干燥甲苯 10mL， 搅拌， 加热至 100并保温反应约 24h， 减压蒸除溶剂 , 残余物用柱层析纯化 （洗脱液为二氯甲烷 / 甲醇 / 三乙胺 =10 ： 1 ： 0.1） ， 得 2.2g 氟哌噻吨 （橙红色粘稠液体， 收率 49%） 。 0046 实施例 7 ： 氟哌噻吨的制备 0047 将3.6g实施例1中得到的10-(3-二甲氨基亚丙基)-2-三氟甲基噻吨加到13.4g 羟乙基哌嗪 （10 倍摩尔比） 中， 搅拌， 加热至 180并保温反应约 8h。反应结束后， 降温， 加 入 1000ml 水和 1000ml 二氯甲烷， 搅。
21、拌， 静置分层， 有机层用盐水和水 （500ml2） 分别洗 涤， 然后用 200g 无水硫酸钠干燥约 2 小时。过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 残余物用柱层析纯化 （洗脱液为二氯甲烷 / 甲醇 / 三乙胺 =10 ： 1 ： 0.1） ， 得 3.6g 氟哌噻吨 （橙红色粘稠液体， 收率 80%） 。 0048 实施例 8 ： 氟哌噻吨的制备 0049 将 3.6g 化合物 A 加到 26.8g 羟乙基哌嗪 （20 倍摩尔比） 中， 再加入干燥甲苯 54mL， 搅拌， 加热至回流 （约 111） 并保温反应约 18h。当 TLC 检测原料消失后， 减压蒸除溶剂， 往 残余物中加入 20mL 水和。
22、 50mL 正丁醇， 搅拌静置分层， 有机层用盐水和水 （20mL2） 分别洗 涤， 然后用无水硫酸钠干燥约 2 小时。过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得 3.9g 氟哌噻吨 （橙红色 粘稠液体， 收率 86%） 。 0050 实施例 9 ： 氟哌噻吨的制备 0051 将3.6g化合物A加到13.4g羟乙基哌嗪 （10倍摩尔比） 中， 再加入干燥甲苯3.6mL， 搅拌， 加热至回流 （约 111） 并保温反应约 15h。当 TLC 检测原料消失后， 减压蒸除溶剂， 往 残余物中加入 20mL 水和 50mL 正丁醇， 搅拌静置分层， 有机层用盐水和水 （20mL2） 分别洗 涤， 然后用无水硫酸钠。
23、干燥约 2 小时。过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得 4.0g 氟哌噻吨 （橙红色 粘稠液体， 收率 87%） 。 0052 实施例 10 ： 氟哌噻吨的制备 0053 将 3.6g 化合物 A 加到 13.4g 羟乙基哌嗪 （10 倍摩尔比） 中， 再加入干燥正丁基醚 30mL， 搅拌， 加热至回流 （约 142） 并保温反应约 12h。当 TLC 检测原料消失后， 减压蒸除溶 剂， 往残余物中加入20mL水和50mL正丁醇， 搅拌静置分层， 有机层用盐水和水 （20mL2） 分 别洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥约 2 小时。过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得 3.7g 氟哌噻吨 （橙 红色粘稠液体，。
24、 收率 82%） 。 0054 实施例 11 ： 氟哌噻吨的制备 0055 将 3.6g 化合物 A 加到 13.4g 羟乙基哌嗪 （10 倍摩尔比）中， 再加入干燥硝基苯 20mL， 搅拌， 加热至 170并保温反应约 10h。当 TLC 检测原料消失后， 减压蒸除溶剂， 往残 余物中加入20mL水和50mL正丁醇， 搅拌静置分层， 有机层用盐水和水 （20mL2） 分别洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥约 2 小时。过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得 3.4g 氟哌噻吨 （橙红色粘稠 液体， 收率 75%） 。 0056 实施例 12 ： 盐酸氟哌噻吨的制备 0057 将 438g 氟哌噻吨加入到 。
25、5 倍体积的异丙醇中， 搅拌下加热至 80， 保温搅拌至溶 解， 然后冷却至室温， 搅拌下滴加22%的HCl-异丙醇溶液669g， 滴加完后降温至室温， 抽滤， 滤饼于 80真空干燥约 12 小时， 得盐酸氟哌噻吨 410g（粉末状固体， 收率 80%） 。元素分 析 （C23H27Cl2F3N2OS） 实测值 %（理论值 %） ： C54.16（54.44） ， H5.24（5.36） ， N5.45（5.52） ， 说 明 书 CN 103450151 A 7 6/6 页 8 Cl13.81（13.97） ， S6.53（6.32） ， F10.52（11.23） ； 1HNMR（600MHz， DMSO-d 6） ： 2.909 2.954 （2H， m， -CH2） ， 3.189 （2H， br， -CH2O） ， 3.407 3.858 （12H， br， -CH2N） ， 6.107 6.173 （1H， m， CH） ， 7.348 7.955（m， 7H， 芳基 CH） ， 1、 11.760、 12.364（3H， 活泼 H， 加 D2O 后 消失） 。 说 明 书 CN 103450151 A 8 。