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1、(10)申请公布号 CN 102964330 A (43)申请公布日 2013.03.13 CN 102964330 A *CN102964330A* (21)申请号 201210135890.8 (22)申请日 2012.04.28 2011-189508 2011.08.31 JP 2011-198395 2011.09.12 JP C07D 311/72(2006.01) (71)申请人 卫材 R&D 管理有限公司 地址 日本东京都 (72)发明人 森田浩三 岩田伦佳 吉武孝 安武贵司 森义幸 吉村孝志 松波利夫 井上广 关千秋 (74)专利代理机构 北京市金杜律师事务所 11256 代。
2、理人 杨宏军 (54) 发明名称 - 生育酚及 - 生育酚乙酸酯的制造方法 (57) 摘要 本发明提供一种着色杂质的生成少的 - 生 育酚的制造方法。通过在碳酸酯或低级脂肪酸酯 溶剂中， 在路易斯酸及金属锌的存在下进行 2， 3， 5- 三甲基氢醌与异植醇或植醇衍生物的缩合反 应， 可以得到高纯度、 着色杂质少的 - 生育酚。 (30)优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 1/1 页 2 1. 一种 - 生育酚的制造方法， 包括下述步骤 ： 在碳酸酯或低级脂肪酸酯溶。
3、剂中， 在路易斯酸及金属锌的存在下， 进行 2， 3， 5- 三甲基 氢醌与异植醇或下述式 (III) 表示的植醇衍生物的缩合反应， 式中， L 是指羟基、 卤原子、 乙酰氧基、 甲磺酰氧基、 乙磺酰氧基、 苯磺酰氧基或甲苯磺酰 氧基。 2. 如权利要求 1 所述的制造方法， 其中， 溶剂为碳酸酯。 3. 如权利要求 2 所述的制造方法， 其中， 碳酸酯是碳酸二乙酯。 4. 如权利要求 1 所述的制造方法， 其中， 路易斯酸为卤化锌。 5. 如权利要求 2 所述的制造方法， 其中， 路易斯酸为卤化锌。 6. 如权利要求 3 所述的制造方法， 其中， 路易斯酸为卤化锌。 7. 如权利要求 1 所。
4、述的制造方法， 其中， 缩合反应在选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸及对 甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。 8. 如权利要求 2 所述的制造方法， 其中， 缩合反应在选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸及对 甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。 9. 如权利要求 3 所述的制造方法， 其中， 缩合反应在选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸及对 甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。 10. 如权利要求 4 所述的制造方法， 其中， 缩合反应在选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸及 对甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。 11. 如权利要求 5 所述的制造方法， 其中， 缩合。
5、反应在选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸及 对甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。 12. 如权利要求 6 所述的制造方法， 其中， 缩合反应在选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸及 对甲苯磺酸中的至少一种以上的酸的存在下进行。 13. 如权利要求 7 12 中任一项所述的制造方法， 其中， 酸为盐酸或氢溴酸。 14. 一种 - 生育酚乙酸酯的制造方法， 包括下述步骤 ： 通过权利要求 1 12 中任一项所述的制造方法制造 - 生育酚的步骤 ； 及 将得到的 - 生育酚进行乙酰化的步骤。 15. 一种 - 生育酚乙酸酯的制造方法， 包括下述步骤 ： 通过权利要求 13 所述的制造方法制造 。
6、- 生育酚的步骤 ； 及 将得到的 - 生育酚进行乙酰化的步骤。 权 利 要 求 书 CN 102964330 A 2 1/6 页 3 - 生育酚及 - 生育酚乙酸酯的制造方法 技术领域 0001 本发明涉及 - 生育酚及 - 生育酚乙酸酯的制造方法。 背景技术 0002 - 生育酚及其衍生物具有抗氧化作用， 被广泛用于药品、 食品、 饲料等。作为 - 生育酚的制造方法， 已知有将 2， 3， 5- 三甲基氢醌与植醇衍生物或异植醇缩合的方法。 例如专利文献 1 中公开了在碳酸酯、 低级脂肪酸酯等溶剂中进行缩合反应的方法， 专利文 献 2 中公开了在氯化锌、 氢卤酸及金属锌的存在下、 在卤化低级。
7、脂肪族烃类溶剂中进行缩 合反应的方法， 专利文献 3 中公开了在卤化锌、 水性质子酸及元素状金属的存在下、 在能用 水萃取或能与水混和的极性溶剂 / 水混合物中进行缩合反应的方法。 0003 专利文献 1 日本特开平 8-183079 号公报 0004 专利文献 2 日本特开昭 60-64977 号公报 0005 专利文献 3 日本特开 2001-261670 号公报 发明内容 0006 然而， 本发明人等发现现有 - 生育酚的制造方法在缩合反应时产生着色杂质， 可能会影响最终产品的品质。因此， 本发明的目的在于提供一种着色杂质的生成少的 - 生育酚的制造方法。 0007 为了实现上述目的， 。
8、本发明人等反复深入研究， 结果发现通过在碳酸酯或低级脂 肪酸酯溶剂中， 在路易斯酸及金属锌的存在下进行缩合反应， 可以抑制着色杂质的生成， 从 而完成了本发明。 0008 即， 本发明的 - 生育酚的制造方法的特征在于， 包括下述步骤 ： 0009 在碳酸酯或低级脂肪酸酯溶剂中， 在路易斯酸及金属锌的存在下， 进行 2， 3， 5- 三 甲基氢醌与异植醇或下述式 (III) 表示的植醇衍生物的缩合反应， 0010 0011 式中， L 是指羟基、 卤原子、 乙酰氧基、 甲磺酰氧基、 乙磺酰氧基、 苯磺酰氧基或甲 苯磺酰氧基。通过在上述条件下进行缩合反应， 可以抑制着色杂质的生成， 而且可以以 。
9、高纯度且高收率制造 - 生育酚。 0012 路易斯酸优选为卤化锌， 缩合反应优选在选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸及对甲苯 磺酸中的至少 1 种以上的酸、 特别是在盐酸或氢溴酸的存在下进行， 溶剂为碳酸酯， 优选为 碳酸二乙酯。通过在上述条件下进行缩合反应， 可以进一步抑制着色杂质的生成。 0013 另外， 本发明的 - 生育酚乙酸酯的制造方法的特征在于， 包括下述步骤 ： 通过上 述 - 生育酚的制造方法制造 - 生育酚的步骤 ； 及将得到的 - 生育酚进行乙酰化的步 说 明 书 CN 102964330 A 3 2/6 页 4 骤。通过将利用上述 - 生育酚的制造方法得到的、 着色杂质少。
10、的 - 生育酚作为原料， 可 以减少 - 生育酚乙酸酯中的着色杂质。 0014 本发明的 - 生育酚的制造方法可以抑制着色杂质的生成， 而且可以以高纯度且 高收率制造 - 生育酚。同样地本发明的 - 生育酚乙酸酯的制造方法可以抑制着色杂质 的生成， 而且可以以高纯度且高收率制造 - 生育酚乙酸酯。 具体实施方式 0015 - 生育酚的制造方法 0016 本发明的 - 生育酚 (IV) 的制造方法的特征在于， 包括下述步骤 ： 在碳酸酯或低 级脂肪酸酯溶剂中， 在路易斯酸及金属锌的存在下， 进行 2， 3， 5- 三甲基氢醌 (I) 与异植醇 (II) 或植醇衍生物 (III) 的缩合反应。 0。
11、017 0018 式中， L 是指羟基、 卤原子、 乙酰氧基、 甲磺酰氧基、 乙磺酰氧基、 苯磺酰氧基或甲 苯磺酰氧基。 0019 2， 3， 5- 三甲基氢醌、 异植醇及植醇衍生物 (III) 可以为市售的产品， 或者可以利 用公知的方法由市售的化合物进行制造。 0020 缩合反应中可以使用异植醇及植醇衍生物 (III) 中的任一种， 但优选使用异植 醇。异植醇或植醇衍生物 (III) 的量没有特别限制， 相对于 2， 3， 5- 三甲基氢醌为 0.9 当 量 1.1 当量， 优选为 0.95 当量 1.05 当量， 较优选为 1.0 当量 1.05 当量。 0021 作为碳酸酯， 优选碳酸。
12、二甲酯、 碳酸二乙酯、 碳酸甲乙酯或碳酸丙烯酯 (propylene carbonate)， 较优选碳酸二乙酯。作为低级脂肪酸酯， 优选乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸正丙 酯、 乙酸异丙酯、 乙酸正丁酯、 乙酸异丁酯、 乙酸叔丁酯、 乙酸正戊酯、 乙酸异戊酯、 乙酸仲戊 酯、 乙酸叔戊酯、 丙酸正丁酯、 丁酸乙酯、 丁酸异丙酯、 异丁酸甲酯、 异丁酸乙酯、 戊酸甲酯、 异戊酸乙酯或新戊酸乙酯。使用的溶剂的量没有特别限制， 相对于 2， 3， 5- 三甲基氢醌为 0.1 倍量 10 倍量 (w/w)， 优选为 0.5 倍量 5 倍量， 较优选为 1 倍量 3 倍量。 0022 路易斯酸优选卤化锌。。
13、具体而言， 优选氯化锌或溴化锌。路易斯酸的使用量没有 特别限制， 相对于 2， 3， 5- 三甲基氢醌为 0.001 当量 1.5 当量， 优选为 0.005 当量 1.0 当量， 较优选为 0.4 当量 0.9 当量。 说 明 书 CN 102964330 A 4 3/6 页 5 0023 金属锌可以以粉末状、 颗粒状、 薄片状等各种形态使用。 优选粉末状的金属锌即锌 粉。金属锌的量没有特别限制， 相对于 2， 3， 5- 三甲基氢醌优选为 0.001 当量 0.2 当量， 较优选为 0.008 当量 0.12 当量。 0024 上述缩合反应可以在选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸及对甲苯磺。
14、酸中的至少 1 种以 上的酸的存在下进行。 酸的量没有特别限制， 相对于2， 3， 5-三甲基氢醌为0.05当量1.0 当量， 优选为 0.05 当量 0.5 当量。优选在盐酸或氢溴酸的存在下进行上述缩合反应。 0025 原料的投入顺序没有特别限制， 优选预先将异植醇或植醇衍生物 (III) 之外的原 料混合， 向其中滴入异植醇或植醇衍生物 (III)。作为其他优选的方案， 向 2， 3， 5- 三甲基 氢醌、 溶剂及路易斯酸的混合物中滴入加入了金属锌及异植醇或植醇衍生物 (III)、 及根据 需要的选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸及对甲苯磺酸中的至少 1 种以上的酸的混合物。异植 醇或植醇。
15、衍生物 (III) 的滴入时间没有特别限制， 为 30 分钟 10 小时， 优选为 30 分钟 7.5 小时。滴入结束后的反应混合物的搅拌时间没有特别限制， 为 15 分钟 10 小时， 优选 为 15 分钟 4 小时。滴入时及搅拌时的反应温度没有特别限制， 为室温碳酸酯的沸点， 优选为 30 60。 0026 - 生育酚乙酸酯的制造方法 0027 本发明的 - 生育酚乙酸酯的制造方法的特征在于， 包括下述步骤 ： 通过上述 - 生育酚的制造方法制造 - 生育酚的步骤 ； 及将得到的 - 生育酚进行乙酰化的步骤。 0028 乙酰化的步骤可以采用常用的乙酰化方法。作为乙酰化剂， 可以使用乙酰氯、。
16、 乙 酸酐等， 优选乙酸酐。乙酰化反应可以在甲苯等芳香族烃类溶剂、 四氢呋喃等醚类溶剂、 N， N- 二甲基甲酰胺等酰胺类溶剂等溶剂中进行， 也可以不使用上述溶剂而以乙酰化剂作为溶 剂进行反应。本步骤中， 为了促进反应的进行， 可以添加催化剂， 通常加入酸或碱等作为催 化剂。用作催化剂的酸可以使用盐酸、 硫酸等无机酸， 及氯化锌、 溴化锌等路易斯酸， 另外， 作为用作催化剂的碱， 可以使用三乙胺、 吡啶等。特别优选使用氯化锌。进而， 本步骤也可 以在金属锌的存在下进行。 0029 实施例 0030 本实施例中， -生育酚及-生育酚乙酸酯的纯度利用气相色谱法(比较例1及 实施例 1 8、 16)。
17、 或高效液相色谱法 ( 实施例 12 14) 测定。纯度是在色谱图中将 - 生 育酚或 - 生育酚乙酸酯的峰面积除以全部峰的峰面积总和而得到的值。 0031 气相色谱法 ： 0032 柱 ： 5苯基聚硅亚苯基 - 硅氧烷 (Phenyl polysilphenylene-siloxane)( 内径 0.32mm， 长 25m， 膜厚 0.25m) 0033 载气 ： He 0034 检测器 ： 氢火焰离子化检测器 (FID) 0035 高效液相色谱法 ： 0036 柱 ： ODS 柱 (Chemcopak 5C 18 ； 内径 4.6mm， 长 150mm ； 株式会社 Chemco) 003。
18、7 比较例 1- 生育酚的制造 0038 将 2， 3， 5- 三甲基氢醌 (69.9g、 459mmol)、 氯化锌 (43.0g、 315mmol) 与碳酸二乙酯 (155.2g) 混合， 加入浓盐酸 (7.5g、 36、 74mmol)。在搅拌条件下、 于 50， 经 4 小时滴入 异植醇 (142.2g、 纯度 98.5、 472mmol)， 滴入结束后， 搅拌 1 小时。向反应液中加入蒸馏水 说 明 书 CN 102964330 A 5 4/6 页 6 (20ml)， 搅拌 20 分钟后， 分液， 用蒸馏水 (100ml) 洗涤有机层 2 次。将有机层减压浓缩， 得 到 - 生育酚 。
19、(195.8g、 纯度 95.8、 收率 99.0 )。 0039 实施例 1- 生育酚的制造 0040 将 2， 3， 5- 三甲基氢醌 (69.9g、 459mmol)、 氯化锌 (42.0g、 308mmol)、 锌粉 (1.2g、 18mmol) 与碳酸二乙酯 (155.2g) 混合， 加入浓盐酸 (5.8g、 36、 57mmol)。在搅拌条件下、 于 50， 经 3 小时滴入异植醇 (142.2g、 纯度 98.4、 472mmol)， 滴入结束后， 搅拌 2 小时。 向反应液中加入蒸馏水 (20ml)， 搅拌 20 分钟后， 分液， 用温水 (100ml) 洗涤有机层 2 次。将。
20、 有机层减压浓缩， 得到 - 生育酚 (199.1g、 纯度 97.0、 收率 97.7 )。 0041 实施例 2 实施例 7- 生育酚的制造 0042 与实施例 1 同样地在以下反应条件下得到 - 生育酚。 0043 表 1 0044 实施例 氯化锌 (g) 浓盐酸 (g) 纯度 ( ) 收率 ( ) 2 42 7.5 97.2 98.4 3 42 22.5 96.8 97.5 4 42 7.5 97.5 98.2 5 36.8 7.5 97.4 98.1 6 47.3 7.5 97.0 98.1 7 52.5 7.5 97.0 97.4 0045 在各实施例中， 均使用 69.9g 的 。
21、2， 3， 5- 三甲基氢醌、 1.2g 的锌粉、 155.2g 的碳酸 二乙酯、 142.2g的异植醇。 异植醇的滴入时间在实施例4中为0.5小时， 在除此之外的实施 例中为 3 小时。异植醇滴入后的搅拌时间在各实施例中均为 2 小时。反应温度在各实施例 中均为 50。 0046 实施例 8- 生育酚的制造 0047 将 2， 3， 5- 三甲基氢醌 (69.9g、 459mmol)、 氯化锌 (43.0g、 315mmol)、 锌粉 (0.27g、 4.1mmol) 与碳酸二乙酯 (155.2g) 混合， 加入浓盐酸 (7.5g、 36、 74mmol)。在搅拌条件下、 于 50经 4 小。
22、时滴入异植醇 (142.2g、 纯度 98.5、 472mmol)， 滴入结束后， 搅拌 1 小时。向 反应液中加入蒸馏水 (20ml)， 搅拌 20 分钟后， 分液， 用蒸馏水 (100ml) 洗涤有机层 2 次。将 有机层减压浓缩， 得到 - 生育酚 (196.1g、 纯度 96.0、 收率 99.1 )。 0048 实施例 9 实施例 11- 生育酚的制造 0049 与实施例 8 同样地在以下反应条件下得到 - 生育酚。 0050 表 2 0051 说 明 书 CN 102964330 A 6 5/6 页 7 0052 TMH ： 2， 3， 5- 三甲基氢醌 0053 IP ： 异植醇。
23、 0054 实施例 12- 生育酚的制造 0055 将 2， 3， 5- 三甲基氢醌 (83.8g、 551mmol)、 溴化锌 (55.7g、 247mmol)、 锌粉 (1.2g、 18mmol) 与碳酸二乙酯 (116.4g) 混合， 在搅拌条件下加入浓氢溴酸 (5.1g、 48、 30mmol)。 在搅拌条件下、 于 50， 经 3.5 小时滴入异植醇 (169.6g、 纯度 98.8、 572mmol)， 滴入结束 后， 搅拌 1 小时。向反应液中加入蒸馏水 (50ml)， 分液， 用温水 (100ml) 洗涤有机层 2 次。 将有机层减压浓缩， 得到 - 生育酚 ( 纯度 98.0。
24、 )。 0056 实施例 13 实施例 14- 生育酚的制造 0057 与实施例 12 同样地在以下反应条件下得到 - 生育酚。除浓氢溴酸的添加量之 外与实施例 12 的条件相同。 0058 表 3 0059 实施例 浓氢溴酸 (g) 纯度 ( ) 13 10.2 98.5 14 25.4 98.5 0060 实施例 15- 生育酚的制造 0061 将 2， 3， 5- 三甲基氢醌 (83.8g、 551mmol)、 溴化锌 (54.8g、 243mmol)、 锌粉 (0.3g、 4.6mmol)与碳酸二乙酯(124g)混合， 在搅拌条件下加入浓氢溴酸(17.0g、 48、 101mmol)。。
25、 在搅拌条件下、 于 55， 经 3.5 小时滴入异植醇 (169.1g、 纯度 98.5、 563mmol)， 滴入结束 后， 搅拌 1 小时。向反应液中加入蒸馏水 (50ml)， 分液， 用温水 (100ml) 洗涤有机层 2 次后， 将有机层减压浓缩， 得到 - 生育酚。 0062 实施例 16- 生育酚乙酸酯的制造 0063 将 - 生 育 酚 (1.25kg、 2.9mol)、乙 酸 酐 (337.5g、 3.3mol)、氯 化 锌 (5.0g、 37mmol)、 锌粉 (0.5g、 7.6mmol) 混合， 在 90下搅拌 1 小时， 得到 - 生育酚乙酸酯 ( 纯度 98.5 )。 0064 在比较例 1、 实施例 1 8 及 12 14 中， 通过目视比较作为反应后处理的 3 次水 洗结束后的有机层的着色程度。 0065 表 4 说 明 书 CN 102964330 A 7 6/6 页 8 0066 有机层的着色 比较例 1 浓橙色 实施例 1 8、 12 14 黄橙色 说 明 书 CN 102964330 A 8 。