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1、(10)申请公布号 CN 102952172 A (43)申请公布日 2013.03.06 CN 102952172 A *CN102952172A* (21)申请号 201110236724.2 (22)申请日 2011.08.18 C07K 5/078(2006.01) (71)申请人 北京澳林森科技有限公司 地址 100043 北京市石景山区古城南街路东 77 号 D 座 432 室 (72)发明人 吴彬 夏承建 (54) 发明名称 匹多莫德的制备方法 (57) 摘要 本发明叙述了一种经济、 有效地制备匹多莫 德的方法， 它包括 ： 以 L- 半胱氨酸盐酸盐和 L- 焦 谷氨酸为主要原料。
2、， 经过环合、 酯化、 氨解、 水解后 精制得到匹多莫德。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种制备匹多莫德的方法， 其特征在于， 其包括以下步骤 ： a、 在一定温度下， 在溶剂中， L- 半胱氨酸盐酸盐和甲醛水溶液在碱的作用下关环得到 L- 硫代脯氨酸 ； b、 在一定温度下， 在有机溶剂中， 步骤 a 中得到的 L- 硫代脯氨酸和醇类进行酯化反应 得到 L- 硫代脯氨酸酯 ； c、 在一定温度下， 在有机溶剂中， 步骤 b 中得到的 L- 硫代。
3、脯氨酸酯和 L- 焦谷氨酸在缩 合剂的作用下缩合得到匹多莫德酯 ； d、 在一定温度下， 在水中， 步骤 c 中得到匹多莫德酯在碱的作用下水解， 水解后的产物 经酸调节 pH 后得到匹多莫德粗品 ； e、 在一定温度下， 在水中， 步骤 d 中得到的匹多莫德粗品重结晶后得到匹多莫德。 2.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的方法， 其特征在于步骤a中所用的溶剂为水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙二醇等有机或无机溶剂中的一种或两种 ； 反应温度为 -10 50， 优 选 0 40； 所用的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 叔丁醇 钠、 叔戊醇钾、 叔戊醇钠、 。
4、甲酸钾、 甲酸钠、 乙酸钾、 乙酸钠等有机或无机碱中的一种或两种。 3. 根据权利要求 1 所述的制备匹多莫德的方法， 其特征在于步骤 b 中所用的溶剂为 二氯甲烷、 二氯乙烷、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 二甲亚砜、 丙酮、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 乙腈等有机溶剂中的一种或两种 ； 所用的醇为甲醇、 乙醇、 异丙醇等 ； 反应温度 为 -10 100， 优选 20 80。 4. 根据权利要求 1 所述的制备匹多莫德的方法， 其特征在于步骤 c 中所用的溶剂为二 氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇等有机溶剂中的一种或两 种 。
5、； 所用的缩合剂为二环己基碳二亚胺、 1- 乙基 -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺等 ； 反应 温度为 -20 80， 优选 0 60。 5.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的方法， 其特征在于步骤d中所用的溶剂为水 ； 所用的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 甲醇钠、 甲醇钾、 甲 酸钠、 甲酸钾、 醋酸钠、 醋酸钾等有机或无机碱中的一种或两种 ； 所用的为盐酸、 磷酸、 醋酸、 甲酸等有机或无机酸中的一种或两种 ； 反应温度为 -20 40， 优选 0 20。 6.根据权利要求1所述的制备匹多莫德的方法， 其特征在于步骤e中所用的溶剂为水 ； 反。
6、应温度为 -20 100， 优选 0 80。 权 利 要 求 书 CN 102952172 A 2 1/4 页 3 匹多莫德的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及匹多莫德的制备方法， 是一种新型免疫调节剂。 背景技术 0002 匹多莫德 (Pidotimod)， 化学名为 (R)-3-1(S)-(5- 氧代 -2- 吡咯烷基 ) 羰基 - 四 氢噻唑-4-羧酸， 是意大利Poli公司研发的免疫调节剂， 1993年首次在意大利上市， 主要用 于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、 泌尿系统感染、 过敏性鼻炎和哮喘， 治疗和预防慢支 急性发作、 上呼吸道感染， 还可用于多种病毒感染、 恶性肿瘤和其。
7、它慢性疾病造成机体免疫 功能低下。 0003 关于匹多莫德的合成， 有如下报道 ： 0004 中国医药工业杂志 ， 2009 年， 第 40 卷， 第 12 期， 883 884 页中胡昆等报道的合 成路线如下 ： 0005 0006 以L-半胱氨酸盐酸盐和L-焦谷氨酸为原料合成匹多莫德， 该路线收率较低， 只有 42.9。 0007 中国新药杂志 ， 2000 年， 第 9 卷， 第 11 期， 764 765 也中单世明等报道的合成 路线如下 ： 0008 0009 以L-半胱氨酸盐酸盐和L-焦谷氨酸为原料合成匹多莫德， 该路线收率较低， 只有 26.9， 并且用到五氯苯酚， 五氯苯酚对人。
8、体具有强致癌性和致畸性， 毒性太大。 0010 综上所述， 开发出一条原料易得、 简单易行、 条件温和、 适应大生产需要的工艺成 为广大医药工作者的共同希望。 说 明 书 CN 102952172 A 3 2/4 页 4 0011 发明内容 ： 0012 基于上述原因， 我们通过长期的研究和市场调研发现了一条非常经济、 适合工业 化生产合成匹多莫德的工艺方法。该工艺以市售的 L- 半胱氨酸盐酸盐和 L- 焦谷氨酸为起 始原料， 经关环， 酯化， 缩合和水解后精制得到匹多莫德。 0013 本发明反应路线如下 ： 0014 0015 如上所述的关环反应中所用的溶剂为水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 。
9、乙二醇等有机或无 机溶剂中的一种或两种 ； 反应温度为 -10 50， 优选 0 40 ； 所用的碱为氢氧化钠、 氢 氧化钾、 氢氧化锂、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 叔戊醇钾、 叔戊醇钠、 甲酸钾、 甲酸 钠、 乙酸钾、 乙酸钠等有机或无机碱中的一种或两种。 0016 如上所述的酯化反应中所用的溶剂为二氯甲烷、 二氯乙烷、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 二甲亚砜、 丙酮、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 乙腈等有机溶剂中的一种或两种 ； 所用的醇为乙醇 ； 反应温度为 -10 100， 优选 20 80。 0017 如上所述的缩合反应中所用的溶剂为二氯甲烷、。
10、 三氯甲烷、 二氯乙烷、 四氢呋喃、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇等有机溶剂中的一种或两种 ； 所用的缩合剂为二环己基碳二亚胺、 1- 乙基 -(3- 二甲基氨基丙基 ) 碳二亚胺等 ； 反应温度为 -20 80， 优选 0 60。 0018 如上所述的水解反应中所用的溶剂为水 ； 所用的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化 锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 甲醇钠、 甲醇钾、 甲酸钠、 甲酸钾、 醋酸钠、 醋酸钾等有机或无 机碱中的一种或两种 ； 所用的为盐酸、 磷酸、 醋酸、 甲酸等有机或无机酸中的一种或两种 ； 反应温度为 -20 40， 优选 0 20。 0019 如上所述的精制反。
11、应中所用的溶剂为水 ； 反应温度为 -20 100， 优选 0 80。 具体实施方式 0020 实施例 1 0021 室温下， 在 500ml 的单口烧瓶中加入 79 克 L- 半胱氨酸盐酸盐， 100ml 水， 200ml 乙 醇， 36 克碳酸氢钠， 搅拌均匀， 加入 40ml 甲醛水溶液， 室温下搅拌反应 2 小时， 过滤， 干燥得 到 L- 硫代脯氨酸 53.2 克。在 500ml 单口烧瓶中加入 53.2 克 L- 硫代脯氨酸， 100ml 无水乙 醇， 冷却下滴加 51ml 氯化亚砜， 滴加时温度不要超过 20 度， 滴加完毕后升温回流 4 小时， 冷 却， 减压旋除乙醇， 加水溶。
12、解， 用碳酸氢钠调节 pH 7， 二氯乙烷萃取， 水洗至中性， 无水硫 酸钠干燥， 减压旋除溶剂得到 59.8 克无色液体 L- 硫代脯氨酸乙酯。在 500ml 单口烧瓶中 加入 59.8 克 L- 硫代脯氨酸乙酯， 48.8 克 L- 焦谷氨酸， 400ml 二氯甲烷， 搅拌 10 分钟， 冷却 到 0， 保温滴加 77.4 克 DCC 的 160ml 二氯甲烷溶液， 滴加完毕后升至室温继续搅拌 4 小 说 明 书 CN 102952172 A 4 3/4 页 5 时， 抽滤， 二氯甲烷洗涤一次， 减压旋除溶剂得到极粘稠无色液体， 加入 220ml 蒸馏水， 16.5 克氢氧化钠， 室温下搅。
13、拌反应 1 小时， 澄清， 冷却到 5， 用浓盐酸中和至 pH 2， 析出大量 白色固体， 5搅拌反应 2 小时， 抽滤， 得到 59.6 克白色固体匹多莫德粗品。59.6 克粗品匹 多莫德， 160ml 蒸馏水， 80 度溶解， 热过滤， 冷却析晶， 得到 43.2 克纯品匹多莫德。 0022 实施例 2 0023 室温下， 在500ml的单口烧瓶中加入80克L-半胱氨酸盐酸盐， 200ml水， 50克氢氧 化钠， 搅拌均匀， 加入 48ml 甲醛水溶液， 室温下搅拌反应 2 小时， 过滤， 干燥得到 L- 硫代脯 氨酸 57.8 克。在 500ml 单口烧瓶中加入 57.8 克 L- 硫代。
14、脯氨酸， 100ml 无水乙醇， 冷却下滴 加 53ml 氯化亚砜， 滴加时温度不要超过 20 度， 滴加完毕后升温回流 4 小时， 冷却， 减压旋除 乙醇， 加水溶解， 用碳酸氢钠调节 pH 7， 二氯乙烷萃取， 水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 减 压旋除溶剂得到 60.7 克无色液体 L- 硫代脯氨酸乙酯。在 500ml 单口烧瓶中加入 60.7 克 L- 硫代脯氨酸乙酯， 49 克 L- 焦谷氨酸， 400ml 1， 2- 二氯乙烷， 搅拌 10 分钟， 冷却到 0， 保 温滴加 78.2 克 DCC 的 160ml 1， 2- 二氯乙烷溶液， 滴加完毕后升至室温继续搅拌 12 小时， 。
15、抽滤， 1， 2- 二氯乙烷洗涤一次， 减压旋除溶剂得到极粘稠无色液体， 加入 220ml 蒸馏水， 18 克氢氧化钠， 室温下搅拌反应 1 小时， 澄清， 冷却到 5， 用浓盐酸中和至 pH 2， 析出大量 白色固体， 5搅拌反应 2 小时， 抽滤， 得到 60 克白色固体匹多莫德粗品。60 克粗品匹多莫 德， 120ml 蒸馏水， 80 度溶解， 热过滤， 冷却析晶， 得到 48.3 克纯品匹多莫德。 0024 实施例 3 0025 室温下， 在500ml的单口烧瓶中加入80克L-半胱氨酸盐酸盐， 200ml乙醇， 40克无 水醋酸钠， 搅拌均匀， 加入 42ml 甲醛水溶液， 室温下搅拌。
16、反应 2 小时， 过滤， 干燥得到 L- 硫 代脯氨酸 55 克。在 500ml 单口烧瓶中加入 55 克 L- 硫代脯氨酸， 100ml 无水乙醇， 冷却下滴 加 52ml 氯化亚砜， 滴加时温度不要超过 20 度， 滴加完毕后升温回流 4 小时， 冷却， 减压旋除 乙醇， 加水溶解， 用碳酸氢钠调节 pH 7， 二氯乙烷萃取， 水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 减 压旋除溶剂得到 58.2 克无色液体 L- 硫代脯氨酸乙酯。在 500ml 单口烧瓶中加入 58.2 克 L- 硫代脯氨酸乙酯， 47.8 克 L- 焦谷氨酸， 400ml 1， 2- 二氯乙烷， 搅拌 10 分钟， 冷却到 0，。
17、 保温滴加 77.4 克 DCC 的 160ml 1， 2- 二氯乙烷溶液， 滴加完毕后升至室温继续搅拌 24 小 时， 抽滤， 1， 2- 二氯乙烷洗涤一次， 减压旋除溶剂得到极粘稠无色液体， 加入 200ml 蒸馏水， 16 克氢氧化钠， 室温下搅拌反应 1 小时， 澄清， 冷却到 5， 用浓盐酸中和至 pH 2， 析出大 量白色固体， 5搅拌反应 2 小时， 抽滤， 得到 58.6 克白色固体匹多莫德粗品。58.6 克粗品 匹多莫德， 200ml 蒸馏水， 80 度溶解， 热过滤， 冷却析晶， 得到 39.2 克纯品匹多莫德。 0026 实施例 4 0027 室温下， 在 250ml 的。
18、单口烧瓶中加入 40 克 L- 半胱氨酸盐酸盐， 80ml 水， 80ml 异 丙醇， 20 克无水醋酸钠， 搅拌均匀， 加入 20ml 甲醛水溶液， 室温下搅拌反应 2 小时， 过滤， 干 燥得到 L- 硫代脯氨酸 28 克。在 500ml 单口烧瓶中加入 53.2 克 L- 硫代脯氨酸， 50ml 无水 乙醇， 冷却下滴加 27ml 氯化亚砜， 滴加完毕后升温回流 6 小时， 冷却， 减压旋除乙醇， 加水 溶解， 用碳酸氢钠调节 pH 7， 二氯甲烷萃取， 水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 减压旋除溶剂 得到 32 克无色液体 L- 硫代脯氨酸乙酯。在 500ml 单口烧瓶中加入 32 克 。
19、L- 硫代脯氨酸乙 酯， 26.1 克 L- 焦谷氨酸， 200ml 二氯甲烷， 搅拌 10 分钟， 冷却到 0， 保温滴加 40 克 DCC 的 100ml 二氯甲烷溶液， 滴加完毕后升至室温继续搅拌 4 小时， 抽滤， 二氯甲烷洗涤一次， 减压 说 明 书 CN 102952172 A 5 4/4 页 6 旋除溶剂得到极粘稠无色液体， 加入 130ml 蒸馏水， 8.8 克氢氧化钠， 室温下搅拌反应 1 小 时， 澄清， 冷却到 5， 用浓盐酸中和至 pH 2， 析出大量白色固体， 5搅拌反应 2 小时， 抽 滤， 得到 31.6 克白色固体匹多莫德粗品。31.6 克粗品匹多莫德， 100ml 蒸馏水， 80 度溶解， 热过滤， 冷却析晶， 得到 22 克纯品匹多莫德。 说 明 书 CN 102952172 A 6 。