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1、(10)申请公布号 CN 103073547 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073547 A *CN103073547A* (21)申请号 201310047663.4 (22)申请日 2013.02.06 C07D 471/04(2006.01) (71)申请人 上海药明康德新药开发有限公司 地址 200131 上海市浦东新区外高桥保税区 富特中路 288 号 申请人 天津药明康德新药开发有限公司 武汉药明康德新药开发有限公司 无锡药明康德新药开发有限公司 上海合全药业股份有限公司 上海合全药物研发有限公司 (72)发明人 陈雅婷 任文武 孟庆洪 宁振翠 芮甜甜 。
2、孙宝龙 王庆伟 袁晓斌 于凌波 (74)专利代理机构 上海浦东良风专利代理有限 责任公司 31113 代理人 张劲风 (54) 发明名称 一种 (3aS,9bR)- 叔丁基 -3,3a,4,5- 四氢吡 咯 3,4-c 喹啉 -2(9bH) 酯的合成方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 一 种 (3aS,9bR)- 叔 丁 基 -3,3a,4,5- 四氢吡咯 3,4-c 喹啉 -2(9bH) 酯的合成方法， 主要解决目前没有适合工业化 合成方法的技术问题。本发明分六步， 首先由 化合物 1和丙烯酸甲酯发生一个 Michael 加成 反应得到化合物 2， 然后是 3+2 反应生成化合 物 3。
3、， 氢化还原化合物 3的硝基后分子内氨酯交 换得到化合物 4， 化合物 4用氢化铝锂还原酰 胺得到化合物 5， 化合物 5氢化脱去苄基， 然后 与 Boc 酸酐反应得到最终化合物。反应式如下 ： 。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103073547 A CN 103073547 A *CN103073547A* 1/1 页 2 1. 一种 (3aS,9bR)- 叔丁基 -3,3a,4,5- 四氢吡咯 3,4-c 喹啉 -2(9bH) 酯的合成方 法， 。
4、其特征是包括以下步骤 ： 首先由化合物 1 和丙烯酸甲酯发生一个迈克尔加成反应得到 化合物 2， 然后是 3+2 反应生成化合物 3， 氢化还原化合物 3 的硝基后分子内氨酯交换得到 化合物 4， 化合物 4 用氢化铝锂还原酰胺得到化合物 5， 化合物 5 氢化脱去苄基， 然后与 Boc 酸酐反应得到最终化合物 ； 反应式如下 ： 。 2. 根据权利要求 1 所述的一种 (3aS,9bR)- 叔丁基 -3,3a,4,5- 四氢吡咯 3,4-c 喹 啉 -2(9bH) 酯的合成方法， 其特征是所述溶剂为乙醇、 乙腈、 甲苯、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 甲 醇、 二氧六环、 二氯甲烷、 三乙胺或水中。
5、的一种。 权 利 要 求 书 CN 103073547 A 2 1/4 页 3 一种 (3aS,9bR)- 叔丁基 -3,3a,4,5- 四氢吡咯 3,4-c 喹 啉 -2(9bH) 酯的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及的化合物 (3aS,9bR)- 叔丁基 -3,3a,4,5- 四氢吡咯 3,4-c 喹 啉 -2(9bH) 酯的合成方法。 背景技术 0002 化合物 (3aS,9bR)- 叔丁基 -3,3a,4,5- 四氢吡咯 3,4-c 喹啉 -2(9bH) 酯及相关 的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前 (3aS,9bR)- 叔丁基 -3,3a,4,5- 四 氢吡咯3。
6、,4-c喹啉-2(9bH)酯的合成较为困难。 因此， 需要开发一个原料易得， 操作方便， 反应易于控制， 总体收率适合的合成方法。 发明内容 0003 本发明的目的是开发一种具有原料易得， 操作方便， 反应易于控制， 收率较高的 (3aS,9bR)- 叔丁基 -3,3a,4,5- 四氢吡咯 3,4-c 喹啉 -2(9bH) 酯的合成方法。主要解决 目前没有适合工业化合成方法的技术问题。 0004 本 发 明 的 技 术 方 案 ： (3aS,9bR)- 叔 丁 基 -3,3a,4,5- 四 氢 吡 咯 3,4-c 喹 啉 -2(9bH) 酯的合成方法， 本发明分六步， 首先由化合物 1 和丙烯。
7、酸甲酯发生一个迈克尔 （Michael） 加成反应得到化合物 2， 然后是 3+2 反应生成化合物 3， 氢化还原化合物 3 的硝基 后分子内氨酯交换得到化合物 4， 化合物 4 用氢化铝锂还原酰胺得到化合物 5， 化合物 5 氢 化脱去苄基， 然后与 Boc 酸酐反应得到最终化合物。 0005 本发明缩写的中文释义 ： TFA ： 三氟乙酸 ； LAH ： 氢化铝锂 ； THF ： 四氢呋喃 ； TMS ： 四 甲基硅烷 ； DCM ： 二氯甲烷， 溶剂为乙醇、 乙腈、 甲苯、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 甲醇、 二氧六环、 二氯甲烷、 三乙胺或水中的一种。 0006 本发明的有益效果 ： 本发。
8、明提供了一种合成 (3aS,9bR)- 叔丁基 -3,3a,4,5- 四氢 吡咯 3,4-c 喹啉 -2(9bH) 的方法， 该方法路线短， 收率可高达 81.7%， 反应易于放大， 操作 方便。 说 明 书 CN 103073547 A 3 2/4 页 4 具体实施方式 0007 本发明反应式如下 ： 实施例1 ： 将化合物 1 (8 g, 0.0396 mol)溶于三乙胺 (14.5 g, 0.143 mol)， 加入醋 酸钯(0.09 g, 0.4m mol)和三(邻甲苯基)膦(0.48 g, 1.584 mmol)， 然后在氮气保护下 滴加丙烯酸甲酯 (4.1 g, 0.047 mol。
9、)， 加完后， 反应升温到 60 摄氏度过夜。TLC ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.5 )显示反应完毕， 反应混合物冷却后用二氯甲烷(0.1 L) 稀释， 用饱和氯化铵溶液 ( 30mL) 洗三次， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 残留物使用柱 层析法提纯， 洗脱剂比例为 ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积比 = 20/1), 除去溶剂后得到棕色固体 的化合物 2(6.9 g)， 收率 84.6%。 0008 将化合物 2(13.3 g, 0.064 mol) 溶于二氯甲烷 (80 mL)， 在氮气保护和 0 摄氏度 下滴加三氟乙酸 (0.74 g, 0.0064 mol。
10、)， 然后滴加 N- 甲氧基甲基 -N-( 三甲基硅甲基 ) 苄 胺 (18.6 g, 0.077 mol) 的二氯甲烷 (50 mL) 溶液， 加完后升温到室温反应 3 小时。TLC ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf = 0.4 ) 显示反应完毕。反应液用水 (80 mL) 洗三 遍， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 残留物用石油醚 (80 mL) 洗三遍， 浓缩后得到黑色油 状的化合物 3 (16.2 g) 收率 82.5 %。 0009 将化合物 3(14 g, 0.04 mol) 溶于乙酸乙酯 (350 mL)， 加入钯炭 ( 含钯重量百分 含量 10%, 1g), 。
11、对甲苯磺酸 (1 g)， 加热到 50 摄氏度， 通入 50Psi 的氢气， 反应过夜。TLC ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf = 0.4 ) 显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤， 减 压下浓缩得到黄色油状的化合物 5 (4.9 g)， 收率 91.1%。 0010 将化合物 4(5.84 g, 0.02 mol) 溶于四氢呋喃 (90 mL) 中， 分批次加入四氢铝 锂 (1.2 g, 0.031 mol)， 然后缓慢加热至 60 摄氏度过夜。TLC ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf = 0.1 ) 显示反应完毕。反应液缓慢滴加水 (1.2 g), 然后。
12、 15% 氢氧化钠溶液 (1.2 mL) 猝灭。通过硅藻土过滤， 滤液减压下浓缩得到黄色油状的化合物 5(5.1 g,) 收率 93.4%。 0011 将化合物5(5.1 g, 0.02 mol)溶于甲醇(160 mL)， 加入钯炭(含钯重量百分含量 10%, 1g), 加热到 30 摄氏度， 通入 50Psi 的氢气， 反应过夜。TLC ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积 比 = 5/1, Rf = 0.3 ) 显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤， 减压下浓缩得到黄色油状 的化合物 6 (3.0 g)， 收率 90%。 说 明 书 CN 103073547 A 4 3/4 页 5 0012 将化合。
13、物 6 (3 g, 0.019 mol) 溶于二氯甲烷 (50 mL) 和水 (30 mL)， 20 摄氏度下 滴加二碳酸二叔丁酯 (4.16 g, 0.019 mol)， 加完后反应搅拌 1 小时， TLC ( 二氯甲烷 ： 甲 醇体积比= 10/1, Rf = 0.7) 显示反应完毕。 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到粗产品， 用甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体化合物 7(3.9g)， 收率 74.5%。 0013 1H NMR: CDCl 3， 7.049-7.010 (m, 2H), 6.703-6.666 (m, 1H), 6.586-6.566 (m, 1H)。
14、, 3.998-3.847 (m, 2H), 3.643-3.625 (m, 1H), 3.382-3.219 (m, 4H), 3.085-3.032 (m, 1H), 2.560-2.545 (m, 1H), 1.469-1.458 (m, 9H)。 0014 实施例2 ： 将化合物 1 (80 g, 0.396 mol)溶于三乙胺 (145 g, 1.43 mol)， 加入 醋酸钯(0.9 g, 0.00396 mol)和三(邻甲苯基)膦(4.8 g, 0.01584 mol)， 然后在氮气保 护下滴加丙烯酸甲酯 (41 g, 0.476 mol)， 加完后， 反应升温到 70 摄氏度过。
15、夜。TLC ( 石油 醚 ： 乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.5 )显示反应完毕， 反应混合物冷却后用二氯甲烷(1.0 L) 稀释， 用饱和氯化铵溶液 ( 300 mL) 洗三次， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 残留物使 用柱层析法提纯， 洗脱剂比例为 ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积比 = 20/1), 除去溶剂后得到棕色 固体的化合物 2(70.5 g)， 收率 86%。 0015 将化合物2(133 g, 0.643 mol)溶于四氢呋喃(800 mL)， 在氮气保护和10摄氏度 下滴加三氟乙酸 (7.4 g, 0.0643 mol)， 然后滴加 N- 甲氧基甲基 -N-( 三甲。
16、基硅甲基 ) 苄 胺 (186 g, 0.7716 mol) 的二氯甲烷 (500 mL) 溶液， 加完后升温到室温反应 3 小时。TLC ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf = 0.4 ) 显示反应完毕。反应液用水 (800 mL) 洗三 遍， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 残留物用石油醚(800 mL)洗三遍， 浓缩后得到黑色油 状的化合物 3 (188 g) 收率 88 %。 0016 将化合物3(140 g, 0.412 mol)溶于甲醇(3500 mL)， 加入钯炭(含钯重量百分含 量 10%, 10g), 对甲苯磺酸 (10 g)， 加热到 80 摄氏度， 通入 。
17、50Psi 的氢气， 反应过夜。TLC ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf = 0.4 ) 显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤， 减 压下浓缩得到黄色油状的化合物 5 (53 g)， 收率 95.7%。 0017 将化合物 4(58.4 g, 0.21 mol) 溶于四氢呋喃 (0.9 L) 中， 分批次加入四氢铝锂 (12 g, 0.315 mol)， 然后缓慢加热至70摄氏度过夜。 TLC (石油醚 ： 乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.1 ) 显示反应完毕。反应液缓慢滴加水 (12 g), 然后 15% 氢氧化钠溶液 (12 mL) 猝灭。通过硅藻土过滤， 滤液减。
18、压下浓缩得到黄色油状的化合物 5(53 g,) 收率 95.7%。 0018 将化合物 5(53 g, 0.2 mol) 溶于乙醇 (1600 mL)， 加入钯炭 ( 含钯重量百分含量 10%, 10g), 加热到 50 摄氏度， 通入 50Psi 的氢气， 反应过夜。TLC ( 石油醚 ： 乙酸乙酯体积 比 = 5/1, Rf = 0.3 ) 显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤， 减压下浓缩得到黄色油状 的化合物 6 (33.2 g)， 收率 95%。 0019 将化合物 6 (33.2 g, 0.191 mol) 溶于二氯甲烷 (500 mL) 和水 (300 mL)， 30 摄 氏度下滴。
19、加二碳酸二叔丁酯 (41.6 g, 0.191 mol)， 加完后反应搅拌 1 小时， TLC ( 二氯甲 烷 ： 甲醇体积比 = 10/1, Rf = 0.7) 显示反应完毕。有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 减压浓缩得到粗产品， 用甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体化合物 7(40g)， 收率 76.5%。 0020 1H NMR: CDCl 3， 7.049-7.010 (m, 2H), 6.703-6.666 (m, 1H), 6.586-6.566 (m, 1H), 3.998-3.847 (m, 2H), 3.643-3.625 (m, 1H), 3.382-3.219 (。
20、m, 4H), 说 明 书 CN 103073547 A 5 4/4 页 6 3.085-3.032 (m, 1H), 2.560-2.545 (m, 1H), 1.469-1.458 (m, 9H)。 0021 实施例 3 ： 将化合物 1 (240 g, 1.2 mol) 溶于三乙胺 (435 g, 4.29 mol)， 加入 醋酸钯 (2.7 g, 0.12 mol) 和三 ( 邻甲苯基 ) 膦 (14.4 g, 0.0475 mol)， 然后在氮气保护 下滴加丙烯酸甲酯(123 g, 1.43 mol)， 加完后， 反应升温到90摄氏度过夜。 TLC (石油醚 ： 乙酸乙酯体积比= 5。
21、/1, Rf = 0.5 ) 显示反应完毕， 反应混合物冷却后用二氯甲烷(3.0 L) 稀释， 用饱和氯化铵溶液 (900 mL) 洗三次， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 残留物使用 柱层析法提纯， 洗脱剂比例为 ( 石油醚 ： 乙酸乙酯 = 20/1), 除去溶剂后得到棕色固体的化 合物 2 (220 g)， 收率 90.3%。 0022 将化合物 2(400 g, 1.93 mol) 溶于甲苯 (2400 mL)， 在氮气保护和 15 摄氏度下 滴加三氟乙酸 (22.2 g, 0.19 mol)， 然后滴加 N- 甲氧基甲基 -N-( 三甲基硅甲基 ) 苄胺 (558g, 2.3 mol。
22、)的二氯甲烷 (1500 mL)溶液， 加完后升温到室温反应3小时。 TLC (石油 醚 ： 乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf = 0.4 ) 显示反应完毕。反应液用水 (2400 mL) 洗三遍， 有 机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 残留物用石油醚(2400 mL)洗三遍， 浓缩后得到黑色油状的 化合物 3 (580 g) 收率 90 %。 0023 将化合物 3(420 g, 1.2 mol) 溶于乙醇 (6000 mL)， 加入钯炭 ( 含钯重量百分含 量 10%, 30g), 对甲苯磺酸 (30 g)， 加热到 120 摄氏度， 通入 50Psi 的氢气， 反应过夜。TLC ( 石油醚。
23、 ： 乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf = 0.4 ) 显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤， 减 压下浓缩得到黄色油状的化合物 5 (160 g)， 收率 92.1%。 0024 将化合物 4(175.2 g, 0.6 mol) 溶于四氢呋喃 (2.7 L) 中， 分批次加入四氢铝锂 (36 g, 0.95 mol)， 然后缓慢加热至80摄氏度过夜。 TLC (石油醚 ： 乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.1 ) 显示反应完毕。反应液缓慢滴加水 (36 g), 然后 15% 氢氧化钠溶液 (36 mL) 猝灭。通过硅藻土过滤， 滤液减压下浓缩得到黄色油状的化合物 5(150 g,) 。
24、收率 93.7%。 0025 将化合物 5(150 g, 0.57 mol) 溶于乙醇 (4500 mL)， 加入钯炭 ( 含钯重量百分含 量 10%, 20g), 加热到 100 摄氏度， 通入 50Psi 的氢气， 反应过夜。TLC ( 石油醚 ： 乙酸乙酯 体积比 = 5/1, Rf = 0.3 ) 显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤， 减压下浓缩得到黄色 油状的化合物 6 (102 g)， 收率 94.4%。 0026 将化合物6 (102 g, 0.58 mol)溶于乙酸乙酯(1000 mL)和水(3500 mL)， 50摄氏 度下滴加二碳酸二叔丁酯(125 g, 0.58 mol)。
25、， 加完后反应搅拌1小时， TLC (二氯甲烷 ： 甲 醇体积比= 10/1, Rf = 0.7) 显示反应完毕。 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到粗产品， 用甲基叔丁基醚重结晶得到白色固体化合物 7(130g)， 收率 81.7%。 0027 1H NMR: CDCl 3， 7.049-7.010 (m, 2H), 6.703-6.666 (m, 1H), 6.586-6.566 (m, 1H), 3.998-3.847 (m, 2H), 3.643-3.625 (m, 1H), 3.382-3.219 (m, 4H), 3.085-3.032 (m, 1H), 2.560-2.545 (m, 1H), 1.469-1.458 (m, 9H)。 说 明 书 CN 103073547 A 6 。