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1、(10)申请公布号 CN 103073603 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073603 A *CN103073603A* (21)申请号 201110328267.X (22)申请日 2011.10.26 C07H 17/00(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 青岛康地恩药业股份有限公司 地址 266061 山东省青岛市崂山区高科园苗 岭路 29 号山东高速大厦 606 (72)发明人 姚德勇 郝智慧 王艳玲 (54) 发明名称 一种制备泰拉霉素化合物的方法 (57) 摘要 本发明提供了一种制备泰拉霉素化合物的方 法， 其步骤。
2、包括以去甲基阿齐霉素为原料经过取 代、 氧化、 加成、 还原、 缩合等反应得到目标化合 物。 本发明方法采用更低价的原料， 改变了传统上 采用低温反应的工艺， 具有工艺路线短， 反应易控 制， 收率较高等优点， 适合大工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103073603 A CN 103073603 A *CN103073603A* 1/1 页 2 1. 一种制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于其制备方法的步骤为 ： 以去甲基阿齐 霉素为原。
3、料经过取代、 氧化、 加成、 还原、 缩合等反应得到目标化合物。 2. 如权利要求 1 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述取代反应中所用 有机碱为吡啶， 甲基吡啶， 吡咯， 甲基吡咯， 四氢吡咯， 吗啉， 哌啶中的一种。 3. 如权利要求 1 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述氧化反应中氧化 剂为高锰酸钾， 过氧化氢， 次氯酸钠中的一种。 4. 如权利要求 1 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述加成反应中体系 PH 控制范围为 7.9-9.0。 5. 如权利要求 1 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述还原反应中还原 剂为硼。
4、氢化钠或硼氢化钾。 6. 如权利要求 1 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述缩合反应反应时 间为 4-10 小时。 权 利 要 求 书 CN 103073603 A 2 1/3 页 3 一种制备泰拉霉素化合物的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种制备泰拉霉素化合物的方法， 属于兽药领域。 背景技术 0002 呼吸道感染是畜牧业中较难控制的传染病之一， 对畜牧业生产危害严重。呼吸道 感染流行时， 会给畜牧业生产造成巨大的经济损失。因此， 如何防治猪、 牛等家畜的呼吸道 感染是兽医和兽药工作者的重要研究课题。 由于呼吸道感染一般为多重感染， 致病因素多， 病情复杂， 因此目前。
5、尚无十分有效的预防手段。 对动物的呼吸道感染， 在寻求生物防治和环 境阻断的同时， 药物防治仍然是目前的主要途径。寻求对呼吸道感染有效、 安全、 广谱、 高 效、 低残留的新型抗菌药物是兽药研究开发的重要方向。 0003 大环内酯类抗生素是用于治疗猪、 牛的呼吸道感染的一类常用药物。第一个大环 内酯类抗生素红霉素在美国使用以来， 大环内酯类抗生素作为青霉素过敏病人上、 下 呼吸道及软组织感染治疗的适宜药物应用于临床， 现今也广泛用于动物疾病的治疗。可是 早期大环内酯类抗生素主要存在以下缺陷 ： 吸收不规则， 在胃酸中不稳定， 半衰期短， 胃肠 道刺激及抗菌谱较窄等。 还有许多革兰氏阴性杆菌因大。
6、环内酯类抗生素不能有效穿过其菌 体外层膜而对其有内在耐药性。为克服这些缺陷， 国内外研发了一系列新型大环内酯类抗 生素。 0004 美国辉瑞制药公司于 2002 年推出泰拉霉素以来， 引起了世界各国的普遍重视。欧 洲和美国的研究人员进行了大量体内和体外药理学、 毒理学等相关试验。主要探讨泰拉霉 素治疗作用效果、 作用特点及其产生机制。 同时也在欧洲和美国进行了广泛的临床试验， 为 泰拉霉素的研究和应用提供了大量可靠数据。 2002年欧洲药物评价署批准泰拉霉素以商品 名 Draxxin 注射液上市销售， 2005 年美国 FDA 也批准了泰拉霉素用于猪和牛上呼吸道感染 的治疗。由于泰拉霉素具有抗。
7、菌活性强、 抗菌谱广、 动物专用、 超长半衰期和单次给药完成 整个治疗过程等众多优点， 现已广泛被西方发达国家所接受， 成为治疗猪和牛呼吸道感染 的一线药物。 0005 泰拉霉素的合成报道见 ： CN 98805922 中 4” 取代的 9 脱氧 9A 氮杂 9A 高红霉素 A 衍生物， 本发明从第三步开始通过氰基引入甲胺基， 再与溴丙烷缩合成最 终产物， 避免了以往路线中甲基化反应需极低反应温度的苛刻条件。 发明内容 0006 本发明的目的是提供泰拉霉素化合物物的制备方法。 0007 本发明的目的是通过以下技术方案达到的 ： 以去甲基阿齐霉素为原料经过取代、 氧化、 加成、 还原、 缩合等反。
8、应得到目标化合物。 0008 所述制备泰拉霉素化合物的反应式如下 ： 说 明 书 CN 103073603 A 3 2/3 页 4 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述取代反应中所用有机碱为吡啶， 甲 基吡啶， 吡咯， 甲基吡咯， 四氢吡咯， 吗啉， 哌啶中的一种。 0009 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述氧化反应中氧化剂为高锰酸 钾， 过氧化氢， 次氯酸钠中的一种。 0010 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述加成反应中体系 PH 控制范围 为 7.9-9.0。 0011 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述还原反应中还。
9、原剂为硼氢化 钠或硼氢化钾 所述制备泰拉霉素化合物的方法， 其特征在于 ： 所述缩合反应反应时间为 4-10 小时。 说 明 书 CN 103073603 A 4 3/3 页 5 具体实施方式 实施例 0012 第一步 ： 取代反应 ： 将58.0 kg去甲基阿齐霉素 （） 加入到500 L的反应罐中， 加入300 L三氯甲烷及30.7 kg 吡啶， 冷冻盐水冷却至 0。在 20 分钟内加入 16.1 kg 乙酸酐， 加料时保持反应液温度 在 0左右。搅拌 2 小时后升温至室温， 再搅拌反应 12 小时。向反应液中加入 100 L 饱和 碳酸氢钠水溶液， 2M NaOH 水溶液调反应液 pH 。
10、9.0, 搅拌 10 分钟后静置分层， 取下层有 机相。有机相用 50 L 水及 50 L 饱和食盐水各洗一次后加入 1 kg 无水硫酸镁干燥， 过滤除 硫酸镁。 滤液在45下减压浓缩后置冷冻干燥盘中， 冷冻干燥30小时左右得白色固体 （） 58.9 kg。 0013 第二步 ： 氧化反应 ： 将 58.9 kg（） 加入到 500 L 的反应罐中， 加入 200 L 异丙醚， 在搅拌下于 15 分钟内 滴加 7.6 kg 重铬酸钠和 8.3 kg 硫酸及 100 L 水配成的溶液， 温度应保持于 25。搅拌两 小时后用2M NaOH水溶液调反应液pH9.0， 再搅拌10分钟后分取有机相， 水。
11、相用50 L X2 异丙醚洗两次。合并有机相， 50 L 饱和碳酸氢钠溶液洗及 50 L 水分别洗有机相一次。有机 相中加入 1 kg 无水硫酸镁干燥， 过滤除硫酸镁。滤液在 45下减压浓缩后置冷冻干燥盘 中， 冷冻干燥 30 小时左右得白色固体 （） 50.0 kg， 收率 85.1。 0014 第三步 ： 加成反应 ： 将 50.0 kg（） 加入 500 L 的反应罐中， 再加入 200L 甲醇， 搅拌加入 5.65 kg 氰化钠 并控制反应温度在 5-10， 滴加稀 HCL， 在滴加过程中使溶液的 pH 值控制在 8-8.5 之间， 滴 加时间约 1 小时， 滴加完再反应 45 分钟。。
12、45 分钟后在 35下减压蒸馏出去甲醇， 再加入 200 L 乙酸乙酯和 200 L 水， 在 pH 为 9.0-9.3 下分取乙酸乙酯层， 乙酸乙酯层中加入 1 kg 无水硫酸镁干燥， 过滤除硫酸镁。滤液在 45下减压浓缩后置冷冻干燥盘中， 冷冻干燥 30 小时左右得白色固体 （） 44.7 kg。 0015 第四步 ： 还原反应 ： 将 44.7 kg（） 加入到 500 L 的反应罐中， 加入 180 L 异丙醚， 搅拌并降温至 -50， 加入 12.0 kg 硼氢化钾和 30 L 水， 在 -50反应 5.5 小时后， 加入 150 L 水， 减压除去异丙 醚， 再加入200 L 三氯。
13、甲烷， 在pH为9.0时萃取有机相， 用50 LX2水洗涤有机相两次， 有机 相中加入 1 kg 无水硫酸镁干燥， 过滤除硫酸镁。滤液在 45下减压浓缩后置冷冻干燥盘 中， 冷冻干燥 30 小时左右得淡黄色固体 （） 35.3kg。 0016 第五步 ： 缩合反应 ： 将 35.3 kg（） 加入到 500 L 的反应罐中， 加入 200 L 甲醇和 100 L 水， 再加入碳酸 氢钠2.8 kg， 搅拌至溶解， 加入8.1 kg溴丙烷， 加热回流5小时。 减压蒸馏除去甲醇和未反 应的溴丙烷， 加入 150 L 三氯甲烷在 pH =9.0 萃取， 分取有机相， 有机相中加入 1 kg 无水硫 酸镁干燥， 过滤除硫酸镁。滤液在 45下减压浓缩后置冷冻干燥盘中， 冷冻干燥 30 小时左 右得淡黄色固体 （） 31.1kg。 说 明 书 CN 103073603 A 5 。