不对称取代的联芳基二膦的制备方法.pdf

提供了一种方法，该方法通过一系列溴－金属交换和随后的反应，由2，2’，6，6’－四溴联苯制备式(I)所示不对称取代的联芳基二膦配体，式中R1是任选地被一个或多个卤原子取代的C1－6－烷基或C3－10－环烷基，R2和R3是相同的，选自芳基、C5－10－环烷基和C1－6－烷基，或者R2是C5－10－环烷基或C1－6－烷基，R3是被选自以下的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C1－6－烷基、C1－6－烷氧基和二－C1－6－烷基氨基，R2和R3中的各C1－6－烷基，C1－6－烷氧基，二－C1－6－烷基氨基和C5－10－环烷基任选地被一个或多个卤原子取代。

1.  一种用来制备下式I所示不对称取代的联芳基二膦配体的方法，

式中R¹是任选地被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基，
R²和R³是相同的，选自芳基、C_5-10-环烷基和C_1-6-烷基，各芳基部分任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，
或者R²是C_1-6-烷基或C_5-10-环烷基，R³是被选自以下基团的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²和R³中的各C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，二-C_1-6-烷基氨基和C_5-10-环烷基任选地被一个或多个卤原子取代，
所述方法包括第一反应历程，其中下式IV的2，2′，6，6′-四溴联苯中的一个溴原子

首先进行溴-金属交换，然后进行金属-羟基交换，然后进行烷基化，从而使该溴原子与OR¹交换，制得下式IV所示的化合物

式中R¹如上所述，
所述方法还包括其它的反应历程，其中每个反应历程都包括至少一次溴-金属交换和随后的与对应的取代基的金属-取代基交换，从而使对应的溴原子与选自氢、二芳基膦基、二-C_1-6-烷基膦基和二-C_5-10-环烷基膦基的取代基发生交换。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溴-金属交换是使用1当量的正丁基锂，在低于-40℃的温度下进行的，所述金属-羟基交换是通过与硼烷或有机硼酸酯反应，然后在碱金属和/或碱土金属氢氧化物的存在下，与过氧化合物反应而进行的，所述烷基化是通过在碱的存在下，使用烷基化试剂进行的。

3.  如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述硼烷或有机硼酸酯是氟代甲氧基硼烷乙醚加合物或硼酸三甲酯。

4.  如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述过氧化合物选自过氧化氢、过乙酸、间-氯过苯甲酸和叔丁基过氧化氢。

5.  如权利要求2-4中任一项所述的方法，其特征在于，所述烷基化试剂是卤代C_1-6-烷烃、卤代C_5-10-环烷烃或硫酸二甲酯。

6.  如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，进一步的反应历程以上式IV的化合物为原料，该反应历程包括使两个溴原子发生低温溴-金属交换，然后进行金属-膦交换，制得下式V所示的化合物

式中R¹如上所述，R²和R³是相同的，是被选自以下的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²和R³中各C_1-6-烷基、C_5-10-环烷基、C_1-6-烷氧基、和二-C_1-6-烷基氨基任选被一个或多个卤原子取代，式V的化合物中其余的溴原子通过高温溴-金属交换和随后与质子给体的反应，使其被氢代替，制得下式I所示的配体

式中R¹、R²和R³如上面化合物V中所述。

7.  如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，进行进一步的反应历程，该反应以上式IV的化合物为原料，包括对一个溴原子进行低温溴-金属交换，然后通过与质子给体反应而进行金属-氢交换，制得下式VI所示的化合物

式中R¹如上所述，
所述反应历程还包括对余下的溴原子进行进一步的低温溴-金属交换以及随后的金属-膦交换，制得式I的配体，其中R¹如上所述，R²和R³是相同的，选自芳基、C_5-10-环烷基或C_1-6-烷基，各芳基部分任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²和R³中的各C_1-6-烷基，C_5-10-环烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基任选地被一个或多个卤原子取代。

8.  如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，进行了进一步的反应历程，该反应以式IV的化合物为原料，包括使一个溴原子发生低温溴-金属交换，然后通过与质子给体反应进行金属-氢交换，制得式VI所示的化合物，其中R¹如上所述，
然后使一个溴原子发生低温溴-金属交换，然后进行金属-膦交换，制得下式VII所示的化合物

式中R¹如上所述，R²是C_5-10-环烷基或C_1-6-烷基，所述C_1-6-烷基或C_5-10-环烷基任选被一个或多个卤原子取代，
所述反应还包括对其余的溴原子进行高温溴-金属交换和随后的金属-膦交换，制得式I的配体，其中R¹和R²如上所述，R³是被选自以下的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R³中各C_1-6-烷基、C_5-10-环烷基、C_1-6-烷氧基、和二-C_1-6-烷基氨基任选被一个或多个卤原子取代。

9.  如权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于，各低温溴-金属交换是在低于-40℃，优选-40℃至-90℃的温度下，用正丁基锂进行的。

10.  如权利要求6或8中任一项所述的方法，其特征在于，所述高温溴-金属交换是在至少+0℃、优选+0℃至+40℃的温度范围内，使用正丁基锂或叔丁基锂进行的。

11.  如权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述氢给体选自C_1-3-醇、水、HCl和C_1-3-链烷酸。

12.  如权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于，所述金属-膦交换是使用下式VIII所示的卤代膦进行的：

式中X是氯、溴或碘，两个取代基R是相同的，为R²或R³，其中R²和R³如上所述。

13.  如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述式VIII的卤代膦选自卤代二-(C_5-10-环烷基)膦和卤代二芳基膦，优选选自氯代二环己基膦、溴代二环己基膦、氯代二苯基膦或溴代二苯基膦。

14.  下式I所示的化合物

式中R¹是任选被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基，
R²和R³是相同的，选自芳基、C_5-10环烷基和C_1-6-烷基，其中各芳基部分任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，
或者R²是C_5-10-环烷基或C_1-6-烷基，R³是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，
R²和R³的各C_1-6-烷基、C_5-10-环烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基任选地被一个或多个卤原子取代。

15.  下式VI所示的化合物

式中R¹是任选被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基。

16.  式I所示化合物用来制备过渡金属、优选钌、铑或铱的催化活性络合物的应用

式中R¹是任选地被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基，
R²和R³是相同的，选自芳基、C_5-10-环烷基和C_1-6-烷基，其中各芳基部分被选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，
或R²是C_5-10-环烷基或C_1-6-烷基，R³是被选自以下的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²和R³中的各C_1-6-烷基、C_5-10-环烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基任选地被一个或多个卤原子取代。

不对称取代的联芳基二膦的制备方法
对映异构纯化合物的制备对提高药学活性化合物的效果、以及限制“错误的”异构体的不希望有的副作用是很重要的。本发明涉及制备不对称取代的联芳基二膦配体，及其过渡金属络合物的方法，以及使用所述络合物对不饱和前手性化合物进行氢化的方法。
不对称催化氢化是最有效最传统的制备许多种对映异构纯化合物的方法之一。提供用来精确控制药学活性化合物的分子手性的方法，以及提供所述化合物，在合成化学领域具有越来越大的重要性。一些二膦配体类的商品名是公知的，例如BINAP、CHIRAPHOS、DIOP、DUPHOS、SEGPHOS和TUNAPHOS。
在EP-A-025663、EP-A-850945和WO-A-01/21625中分别揭示了BINAP、SEGPHOS和TUNAPHOS类联芳基二膦配体的制备方法。另外，WO-A-03/029259揭示了SEGPHOS的含氟衍生物的合成及其应用。
Pai，C-C.等人在Tetrahedron Lett.2002，43，2789-2792中描述了将亚甲基二氧代和亚乙基二氧代基团取代的联芳基二膦配体用于4-氯-3-氧代丁酸乙酯的不对称氢化。在EP-A-0926152、EP-A-0945457和EP-A-0955303中揭示了联芳基二膦的制备以及使用源自联芳基二膦配体的催化剂进行不对称氢化反应的其它例子。尽管仅揭示了对称取代的配体的例子，但是通常同时对对称取代和不对称取代的联芳基二膦提出权利要求。除了极少数特殊的例外以外，基本上都没有揭示不对称取代的联芳基二膦以及源自该联芳基二膦的催化剂的普适合成路线。
联芳基二膦配体由三个不同的部分组成，刚性联芳基核，用来阻止联芳基旋转的取代基，以及通常两个用来与过渡金属络合的具有大体积取代基的膦基。已知的配体体系的例子具有对称取代的核结构和相同的膦基。在一个罕有的例子中，WO-A-02/40492揭示了使用包含配体(S)-6-甲氧基-5′，6′-苯并-2，2′-二(二苯基膦基)-联苯的催化剂对4-氯-3-氧代丁酸乙酯进行不对称氢化。制得对映异构体过量百分比(enantiomeric excess)(ee)为83％的(S)-醇。
EP-A-0647648和WO-A-02/40492对具有不对称取代的联芳基核的二膦提出权利要求，但是所揭示的合成原理不适于用来制备许多种不同的不对称取代的联芳基二膦配体。
对于本发明不对称联芳基二膦的合成，所需克服的最主要的障碍如流程1所示。对于作为中间体生成的所有2′-二苯基膦基-2-锂联苯，如果单个氟、氯或溴原子或单独的甲氧基或二甲氨基连接在6-位，则这些中间体都无法通过与第二氯代二有机基团膦组分缩合生成不对称取代的联芳基二膦(Miyamoto，T.K.等，J.Organomet.Chem.1989，373，8-12；Desponds，O.，Schlosser，M.，J.Organomet.Chem.1996，507，257)。这些化合物在磷原子上发生亲核取代反应，并环化生成1H-苯并[b]磷-吲哚(9-磷杂芴)。下文的流程1中显示了制备本发明配体的已知的不成功的方法。
在此处和下文中，术语“对映异构纯化合物”包括对映异构体过量百分比(ee)至少为90％的光学活性化合物。
在此处和下文中，术语“C_1-n-烷基”表示包含1-n个碳原子的直链或支链的烷基。C_1-6-烷基表示例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
在此处和下文中，术语“C_1-n-烷氧基”表示包含1-n个碳原子的直链或支链的烷氧基。C_1-6-烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
流程1：合成不对称取代的二膦配体的不成功的方法。

在此处和下文中，术语“C_3-n-环烷基”表示包含3-n个碳原子的脂环基。C_5-10-环烷基表示单环和多环体系，例如环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基或降冰片基。
在此处和下文中，术语“C_3-n-环烷氧基”表示包含3-n个碳原子的环烷氧基。C_5-10-环烷基表示例如环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基或环癸氧基。
在此处和下文中，术语“二-C_1-6-烷基氨基”表示包含独立地含有1-6个碳原子的两个烷基部分的二烷基氨基。二-C_1-6-烷基氨基表示例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-己基氨基或N-二己基氨基。
在此处和下文中，术语“芳基”表示芳族基团，优选任选被一个或多个卤素原子、硝基和/或氨基、和/或任选取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或二C_1-6烷基氨基进一步取代的苯基或萘基。
在此处和下文中，术语“C_1-3醇”表示甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
在此处和下文中，术语“C_1-3-链烷酸”表示甲酸、乙酸和丙酸。
考虑到酶(即天然催化剂)的高度立体控制和高效作用，人们已经进行了很大的努力来改进人造催化剂(特别是在药学相关化合物的生产中)的选择性和效率。
本发明将要解决的技术问题是提供按照需要合成系列联芳基二膦的方法。所要解决的另一个问题是以完备的方式建立所述方法，以提供合适量的用于制药工业的配体。另外，大体的理念应以容易获得的化合物为原料，而且应该仅含少数的反应步骤，使得仅依靠该反应历程便可以合成许多种配体。
可根据权利要求1所述的方法解决该问题。
提供了一种用来制备下式I所示不对称取代的联芳基二膦配体的方法，

式中R¹是任选地被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基，
R²和R³是相同的，选自芳基、C_5-10-环烷基和C_1-6-烷基，各芳基部分任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，
或者R²是C_1-6-烷基或C_5-10-环烷基，R³是被选自以下基团的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²和R³中的各C_1-6-烷基，C_1-6-烷氧基，二-C_1-6-烷基氨基和C_5-10-环烷基任选地被一个或多个卤原子取代，
所述方法包括第一反应历程，其中以下2，2′，6，6′-四溴联苯中的一个溴原子

首先进行溴-金属交换，然后进行金属-羟基交换，然后进行烷基化，从而使该溴原子与OR¹交换，制得下式IV所示的化合物

式中R¹如上所述，
所述方法还包括其它的反应历程，其中每个反应历程都包括至少一次溴-金属交换和随后的与对应的取代基的金属-取代基交换，从而使对应的溴原子与选自氢、二芳基膦基、二-C_1-6-烷基膦基、和二C_5-10-环烷基膦基的取代基发生交换。
本发明所述的溴-金属交换可以在低于-40℃(“低温溴-金属交换”)或至少0℃(“高温溴-金属交换”)的温度下以各种有机金属化合物的所需的量进行。
包括绕中心碳-碳键永久性扭曲的联芳基骨架的手性联芳基二膦配体具有两种阻转异构体。使用过渡金属络合物进行非对称氢化时优选用其中一种阻转异构体和任选的其它手性辅助剂。因此应当理解，如果没有另外的说明，对下式

(式中R¹，R²和R³如上文所述)所示配体的任意引用暗含地包括其阻转异构体，

这些阻转异构体可以例如通过它们的正(+)或负(-)旋光性来表示。
通过本发明的方法可以出乎意料地避免在以上流程1中提到的不希望出现的闭环现象。本发明用来制备式I所示化合物的反应历程见流程2。流程2的合成方法以2，2′，6，6′-四溴-1，1-联苯(III)为原料，其中III的一个溴原子被烷氧基或环烷氧基取代。化合物III可根据Raica A.等人在J.Am.Chem.Soc.1996，118，7272-7279中所述，通过缩合1，3-二溴-2-碘苯(II)制得。根据流程2，可通过改变仅仅以下5个基本反应(a-e)的次序、反应温度和试剂当量，制得式I的合适的配体。
流程2：通过用有机基团取代溴原子，由2，2′，6，6′-四溴联苯(III)制备配体I

R¹，R²和R³如本文所述，
[a-1]＝1当量低温溴-金属交换；
[a-2]＝2当量低温溴-金属交换；
[a-3]＝1-2当量高温溴-金属交换；
[b]＝硼烷氧化；
[c]＝烷基化；
[d]＝氢猝灭；
[e-1]＝1当量金属-烷基或环烷基膦交换；
[e-2]＝2当量金属-烷基或环烷基膦交换；
[e-3]＝1当量金属-芳基膦交换；
[e-4]＝2当量金属-芳基膦交换。
在一优选实施方式中，式III的化合物的第一溴-金属交换是在极性溶剂内，在低于-40℃的温度下以1当量的正丁基锂进行的(“1当量低温溴-金属交换”)，制得金属化的中间体。随后的金属-羟基交换是通过使所述金属化的中间体与硼烷或有机硼酸酯反应，然后在碱金属和/或碱土金属氢氧化物的存在下与过氧化合物反应来进行的，烷基化是在碱的存在下，用烷基化试剂进行的。
在一优选实施方式中，所述硼烷或有机硼酸酯是氟代二甲氧基硼烷乙醚加合物、硼酸三异丙酯或硼酸三甲酯，优选在醚性溶液中。
在另一优选的实施方式中，所述过氧化合物选自过氧化氢、过乙酸、间-氯过苯甲酸和叔丁基过氧化氢。
在另一优选的实施方式中，与过氧化合物的反应中的所述碱金属和/或碱土金属氢氧化物选自LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂和Mg(OH)₂。
在另一优选的实施方式中，所述烷基化反应中的碱是碱金属和/或碱土金属的氢氧化物，其选自LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂和Mg(OH)₂。
在一优选的方法中，所述烷基化试剂是卤代C_1-6-烷烃，卤代C_5-10环烷烃或硫酸二甲酯。优选的是，所述卤代C_1-6-烷烃是溴代C_1-6烷烃或碘代C_1-6烷烃。特别优选的是，所述烷基化试剂是碘代甲烷或硫酸二甲酯。
在优选的方法中，进一步的反应历程以上式IV的化合物为原料，该反应历程包括使两个溴原子发生低温溴-金属交换，然后进行金属-膦交换，制得下式V所示的化合物

式中R¹如上所述，
R²和R³是相同的，是被选自以下的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²和R³中各C_1-6-烷基、C_5-10环烷基、C_1-6-烷氧基、和二-C_1-6-烷基氨基任选被一个或多个卤原子取代，
式V的化合物中剩余的溴原子通过高温溴-金属交换和随后与质子给体的反应，使其被氢代替，制得下式I所示的配体

式中R¹、R²和R³如上面化合物V中所述。
还提供了一种方法，该方法进行了进一步的反应历程，该反应以上式IV的化合物为原料，包括对包含两个溴原子的芳基部分中的一个溴原子进行低温溴-金属交换，然后通过与质子给体反应而进行金属-氢交换，制得下式VI所示的化合物

式中R¹如上所述，
所述反应历程还包括对余下的溴原子进一步进行低温溴-金属交换以及随后的金属-膦交换，制得式I的配体，其中R¹如上所述，R²和R³是相同的，选自芳基、C_5-10-环烷基和C_1-6-烷基，各芳基部分任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²和R³中的各C_1-6-烷基，C_5-10-环烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基任选地被一个或多个卤原子取代。
还提供了一种方法，该方法进行了进一步的反应历程，该反应以上式IV的化合物为原料，包括使所述包含两个溴原子的芳基部分中的一个溴原子发生低温溴-金属交换，然后通过与质子给体反应进行金属-氢交换，制得式VI所示的化合物，其中R¹如上所述，然后使一个溴原子发生低温溴-金属交换，然后进行金属-膦交换，制得下式VII所示的化合物

式中R¹如上所述，R²是C_5-10-环烷基或C_1-6-烷基，所述C_1-6-烷基或C_5-10-环烷基任选被一个或多个卤原子取代，所述反应还包括余下的溴原子的高温溴-金属交换和随后的金属-膦交换，制得式I的配体，其中R¹和R²如上所述，R³是被选自以下的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R³中各C_1-6-烷基、C_5-10环烷基、C_1-6-烷氧基、和二-C_1-6-烷基氨基任选被一个或多个卤原子取代。
在一优选实施方式中，各低温溴-金属交换是在低于-40℃，优选-60℃至-90℃的温度下，用正丁基锂、氯化异丙基镁或三丁基镁酸锂之类的有机金属化合物进行的。
在一优选的实施方式中，各低温溴-金属交换是在极性溶剂中，优选在含四氢呋喃的极性溶剂中进行的。
从如流程2所示的从式V和VII的化合物上除去最后余下的溴原子的卤素-金属交换要求不同的反应条件。在此反应历程中，在一优选实施方式中，所述卤素-金属交换是在至少0℃、优选0-40℃的温度下，用正丁基锂、叔丁基锂、氯化异丙基镁或三丁基镁酸锂之类的有机金属化合物进行的。有机金属化合物的量(1-2当量)取决于与联芳基部分相连的取代基。在大多数情况下，1当量的有机金属化合物足以用金属代替所述卤原子。
在一优选实施方式中，高温溴-金属交换在含甲苯和/或四氢呋喃的溶液中进行。
在优选的实施方式中，所述氢给体选自C_1-3-醇、水、非氧化性无机质子酸和C_1-3-链烷酸。优选的是，所述非氧化性无机质子酸是HCl。
较佳的是，所述与氢给体进行的反应(氢猝灭)是在-60℃至-90℃的温度下进行的。
在一优选实施方式中，所述金属-膦交换使用下式VIII所示的卤代膦进行

式中X是氯、溴或碘，两个取代基R是相同的，为R²或R³，其中R²和R³如上所述。
根据预期的取代基，式VIII的卤代膦选自卤代二芳基膦、卤代二-(C_5-10-环烷基)膦和卤代二-(C_1-6-烷基)膦。
所述卤代二芳基膦的各芳基取代基任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基。所述式VIII的卤代膦的各C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、二-C_1-6-烷基氨基和C_5-10-环烷基任选地被一个或多个卤原子取代。在优选的实施方式中，式VIII的卤代膦选自卤代二芳基膦和卤代二(C_5-10-环烷基)膦，更优选为氯代二环己基膦、溴代二环己基膦、氯代二苯基膦或溴代二苯基膦。
提供了下式I所示的化合物

式中R¹是任选被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基，
R²和R³是相同的，选自芳基、C_5-10环烷基和C_1-6-烷基，其中各芳基部分任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二C_1-6-烷基氨基，
或者R²是C_5-10-环烷基或C_1-6-烷基，R³是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二C_1-6-烷基氨基，R²和R³的各C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、二-C_1-6-烷基氨基和C_5-10-环烷基任选地被一个或多个卤原子取代。
还提供了下式VI所示的化合物

式中R¹是任选被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基。
提供了下式V所示化合物

式中R¹是任选地被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基，
R²和R³是相同的，选自芳基、C_5-10-环烷基和C_1-6-烷基，其中各芳基部分被选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，
或R²是C_5-10-环烷基或C_1-6-烷基，R³是被选自以下的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²和R³中的各C_1-6-烷基、C_5-10-环烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基任选地被一个或多个卤原子取代。
本发明提供了下式VII所示的化合物

式中R¹是被一个或多个卤原子任选取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基，
R²选自芳基、C_5-10-环烷基和C_1-6-烷基，其中各芳基部分被选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²中的各C_1-6-烷基、C_5-10-环烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基任选地被一个或多个卤原子取代。
提供了下式I所示化合物的应用

式中R¹是任选地被一个或多个卤原子取代的C_1-6-烷基或C_3-10-环烷基，
R²和R³是相同的，选自芳基、C_5-10-环烷基和C_1-6-烷基，其中各芳基部分被选自以下的一个或多个取代基任选取代：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，
或R²是C_5-10-环烷基或C_1-6-烷基，R³是被选自以下的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤原子、硝基、氨基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基，R²和R³中的各C_1-6-烷基、C_5-10-环烷基、C_1-6-烷氧基和二-C_1-6-烷基氨基任选地被一个或多个卤原子取代，
所述化合物用来制备过渡金属(优选为钌、铑或铱)的催化活性络合物。所述过渡金属的催化活性络合物可用来对包含至少一个不饱和前手性体系的化合物进行氢化，优选进行不对称氢化。较佳的是，通过所述不对称氢化制得的产物是对映异构纯化合物。
在Ashworth，T.V.等人的S.Afr.J.Chem.1987，40，183-188，WO 00/29370和Mashima，K.J.Org.Chem.1994，59，3064-3076中揭示了用来制备催化剂和催化剂溶液的普适方法的一些例子。
在一优选实施方式中，氢化过程中的氢气压力为1-60巴，特别优选为2-35巴。
在更优选的实施方式中，氢化在0-150℃的温度下进行。
在一优选实施方式中，所述包含至少一种不饱和前手性体系的化合物选自包含前手性羰基、前手性链烯基或前手性亚胺基的化合物。
在一特别优选的实施方式中，所述包含至少一种不饱和前手性羰基、链烯基或亚胺基的化合物选自芳族酮和醛的α-和β-酮酸酯、α-和β-酮胺、α-和β-酮醇、丙烯酸衍生物、酰化烯胺或N取代的亚胺。
较佳的是，所述氢化反应是使用催化剂在极性溶剂中的溶液进行的，所述极性溶剂是例如C_1-4-醇、水、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、醚或它们的混合物。较佳的是，所述极性溶剂包括甲醇、乙醇或异丙醇、或它们的混合物。特别优选，所述溶液可包含其它的添加剂。
通过以下非限制实施例说明本发明。
实施例：
实施例1：1，3-二溴-2-碘苯(II)
在-75℃将二异丙胺(0.14升，0.10千克，1.0摩尔)和1，3-二溴苯(0.12升，0.24千克，1.0摩尔)连续地加入正丁基锂(1.0摩尔)溶于四氢呋喃(2.0升)和己烷(0.64升)的溶液中。在-75℃保持2小时之后，加入碘(0.26千克，1.0摩尔)溶于四氢呋喃(0.5升)的溶液。蒸发溶剂，残余物溶解在乙醚(1.0升)中。用10％的硫代硫酸钠水溶液洗涤(2×0.1升)之后，用硫酸钠干燥有机层，然后将有机层蒸发至干。用乙醇(1.0升)结晶，制得无色片状晶体0.33千克(91％)；
熔点99-100℃；
¹H-NMR(CHCl₃，400MHz)：δ＝7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(t，J＝8.1Hz，2H)；C₆H₃Br₂I(361.80)：计算值(％)C 19.92，H 0.84；实测值C 19.97，H 0.80。
实施例2：2，2’，6，6’-四溴-1，1’-联苯(III)
在-75℃将溶于己烷(5.6毫升)的丁基锂(14毫摩尔)加入溶于乙醚(0.18升)的1，3-二溴-2-碘苯(4.3克，12毫摩)的溶液中。该溶液在-75℃搅拌2小时，然后加入氯化铜(II)(9.7克，72毫摩)，使反应混合物在12小时内达到25℃。向反应混合物中加入冷水，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水相(2×0.10升)。合并有机层，用硫酸钠干燥，然后进行蒸发。用冷却至-20℃的己烷处理残余物时，沉淀出2，2′，6，6′-四溴-1，1′-联苯。产物(9.0克，33％)纯度足够高，可用于进一步反应；
熔点：214-215℃；
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.67(d，J＝8.3Hz，4H)，7.17(t，J＝8.0Hz，2H)。
实施例3：2，6，6’-三溴-2’-甲氧基-1，1′-联苯(IVa；R¹＝Me)
在-75℃，将溶于己烷(63毫升)的正丁基锂(0.10摩尔)加入溶于四氢呋喃(0.50升)的2，2′，6，6′-四溴-1，1′-联苯(47克，0.10摩尔)的溶液中。该混合物依次用氟代二甲氧基硼烷乙醚加合物(19毫升，16克，0.10摩尔)、3.0M的氢氧化钠水溶液(36毫升)和30％的过氧化氢水溶液(10毫升，3.6克，0.10摩尔)进行处理。该反应混合物在25℃用2.0M的盐酸(0.10升)中和，用乙醚萃取(3×0.10升)。合并有机层，用10％的亚硫酸钠水溶液(0.10升)洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。将油状残余物溶解于二甲亚砜(0.20升)中，然后依次加入碘甲烷(7.5毫升，17克，0.12摩尔)和氢氧化钾粉末(6.7克，0.12摩尔)。1小时之后，加入水(0.50升)，产物用乙醚萃取(3×0.10升)。有机层用硫酸钠干燥，并进行蒸发。用乙醇(0.10升)结晶，制得35克(82％)无色立方晶体产物；
熔点184-185℃；
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.3(m，2H)，7.11(t，J＝8.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)3.77(s，3H)；
C₁₃H₉Br₃O(420.92)：计算值(％)C 37.09，H 2.16；实测值C 37.10，H 2.03。
实施例4：6-溴-2，6’-二(二苯基氧膦基)-2’-甲氧基-1，1’-联苯(Va；R¹＝Me，R²＝R³＝苯基)
在-75℃，将溶于己烷(57毫升)的正丁基锂(0.10摩尔)加入溶于四氢呋喃(0.25升)的化合物IVa(21克，50毫摩)的溶液中。该反应混合物用溶于四氢呋喃(50毫升)的氯代二苯基膦(18毫升，22克，0.10摩尔)的2.0M的溶液进行处理。使该混合物达到25℃，用氯化铵的饱和水溶液(0.20升)进行处理。该反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×0.1升)，合并有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并用乙酸乙酯(0.10升)结晶，制得23克无色针状晶体(71％)；
熔点224-226℃(分解)；
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.56(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.38(dt，J＝7.0，1.6Hz，2H)7.3(m，12H)，7.1(m，6H)，6.99(ddd，J＝7.7，2.9，1.3Hz，1H)，6.8(m，3H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，3.01(s，3H)；
³¹P-NMR(CDCl₃，162MHz)：δ＝-10.1(d，J＝24.6Hz)，-13.9(d，J＝24.9Hz)；
C₃₇H₂₉BrOP₂(631.49)：计算值(％)C 70.37，H 4.63；实测值C 69.13，H 4.60。实施例5：2′，6-二(二苯基氧膦基)-2-甲氧基-1，1′-联苯(Ia；R¹＝Me，R²＝R³＝苯基)
在0℃，将溶于己烷(30毫升)的正丁基锂(50毫摩)加入溶于甲苯(0.1升)的化合物Va(16克，25毫摩)的溶液中。在25℃处理45分钟之后，加入甲醇(2毫升)，然后加入水(25毫升)，然后分离有机层。用二氯甲烷萃取水相(2×25毫升)，合并有机层，用硫酸钠干燥，然后进行蒸发。用二氯甲烷(50毫升)结晶，制得7.9克(57％)无色棱状晶体；
熔点227-228℃(分解)；
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.3(m，18H)，7.15(dt，J＝6.8，2.6Hz，4H)，7.06(dt，J＝7.3，1.7Hz，2H)，6.82(dd，J＝7.6，4.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝7.9Hz，3.1，1H)，3.22(s，3H)；
³¹P-NMR(CDCl₃，162MHz)：δ＝-13.1(d，J＝17.8Hz)，-13.6(d，J＝17.8Hz)；
C₃₇H₃₀OP₂(552.59)：计算值(％)C 80.42，H 5.47；实测值C 80.53，H 5.52。
实施例6：2′，6-二溴-2-甲氧基-1，1′-联苯(VIa；R¹＝Me)
在-75℃，将溶于己烷(13毫升)的正丁基锂(25毫摩)加入溶于四氢呋喃(0.20升)的化合物IVa(11克，25毫摩)的溶液中。加完之后，立刻加入甲醇(2.0毫升)。加入水(0.10升)，然后分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相层(3×30毫升)。合并有机层，用硫酸钠干燥，然后蒸发溶剂。用乙醇(25毫升)结晶，制得7.9克(92％)2’，6-二溴-2-甲氧基-1，1’-联苯无色立方晶体；
熔点93-95℃；
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.3(m，4H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，3.73(s，3H)；
C₁₃H₁₀Br₂O(342.03)：计算值(％)C 45.32，H 2.95；实测值C 45.32，H 2.85。
实施例7：2’，6-二(二环己基氧膦基)-2-甲氧基-1，1′-联苯(Ib；R¹＝Me，R²＝R³＝环己基)
在-75℃，将溶于己烷(63毫升)的正丁基锂(0.10毫摩)加入溶于四氢呋喃(0.25升)的化合物VIIa(17克，50毫摩)的溶液中。加完之后，用氯代二环己基膦(22毫升，24克，0.10摩尔)的2.0M的四氢呋喃(50毫升)溶液处理该混合物。使该混合物达到25℃，用氯化铵的饱和水溶液(0.10升)处理。用乙酸乙酯萃取该混合物(3×50毫升)，合并有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后用甲醇(0.10升)结晶，制得43克(74％)无色立方状二膦；
熔点220-221℃(分解)；
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.56(m sym.，1H)，7.4(m，3H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(m sym.，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.7(m，24H)，1.2(m，20H)；
³¹P-NMR(CDCl₃，162MHz)：δ＝-9.9(d，J＝12.1Hz)，-11.5(d，J＝12.2Hz)；
C₃₇H₅₄OP₂(576.79)：计算值(％)C 77.05，H 9.44；实测值C 77.17，H 9.14。
实施例8：(2’-溴-6-甲氧基-1，1’-联苯-2-基)二环己基膦(VIIa；R¹＝Me，R²＝环己基)
在-75℃，将溶于己烷(63毫升)的正丁基锂(0.10毫摩)加入溶于四氢呋喃(0.50升)的化合物VIa(34克，0.10摩尔)的溶液中。加完之后，用氯代二环己基膦(22毫升，24克，0.10摩尔)的2.0M的四氢呋喃(0.10升)溶液处理该混合物。使该混合物达到25℃，用氯化铵的饱和水溶液(0.20升)处理。用乙酸乙酯萃取该混合物(3×0.10升)，合并有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，然后用己烷/乙酸乙酯9∶1(体积/体积)的混合物(50毫升)结晶，制得36克(79％)无色针状晶体；
熔点100-102℃；
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21(dt，J＝7.9，1.5Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.7(m，12H)，1.2(m，10H)；
³¹P-NMR(CDCl₃，162MHz)：δ＝-13.8(s)；
C₂₅H₃₂BrOP(459.41)：计算值(％)C 65.36，H 7.02；实测值C 65.52，H 7.07。
实施例9：6-二环己基膦基(phosphanyl)-2’-二苯基膦基(phosphanyl)-2-甲氧基-1，1’-联苯(Ic；R¹＝Me，R²＝环己基，R³＝苯基)
在0℃，将溶于己烷(30毫升)的正丁基锂(25毫摩尔)加入溶于甲苯(0.1升)的化合物VIIa(11克，25毫摩)的溶液中。45分钟之后，将该混合物冷却至-75℃，加入氯代二苯基膦(4.4毫升，5.5克，25毫摩)的1.0M的甲苯(25毫升)溶液。使该混合物达到25℃。加入氯化铵饱和水溶液(50毫升)，然后分离有机层。用乙酸乙酯萃取水相(3×25毫升)，合并有机层，用硫酸钠干燥，然后进行蒸发。用甲醇(50毫升)结晶，制得7.9克(56％)无色立方晶体二膦；
熔点170-171℃；
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝7.3(m，16H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，3.23(s，3H)；
³¹P-NMR(CDCl₃，162MHz)：δ＝-11.3(d，J＝10.7Hz)，-14.0(d，J＝10.8Hz)；
C₃₇H₄₂OP₂(564.69)：计算值(％)C 78.70，H 7.50；实测值C 78.59，H 7.43。
实施例10：(-)-和(+)-6-二环己基膦基-2′-二苯基氧膦基-2-甲氧基-1，1′联苯(Ic；R¹＝Me，R²＝环己基，R³＝苯基)
通过使用手性固定相的制备色谱将外消旋的二膦Ic分离成其对映异构体。使用的色谱柱是CHIRALCEL^OD 20微米，流动相是正庚烷/乙醇2000∶1。由360毫克外消旋材料分离出142毫克的(+)-6-二环己基膦基-2′-二苯基膦基-2-甲氧基-1，1′-联苯和123毫克(-)-6-二环己基膦基-2′-二苯基膦基-2-甲氧基-1，1′-联苯。这两种化合物的对映异构纯度均为100％(通过HPLC，使用分析CHIRALCELOD10微米色谱柱进行测量)，(-)-异构体的旋光性为α_D²⁴(c＝0.5，在CH₂Cl₂中进行测量)＝-1.4。
实施例11：(-)-和(+)-2′，6-二(二环己基氧膦基)-2-甲氧基-1，1′-联苯(Ib；R¹＝Me，R²＝R³＝环己基)
如实施例10所述进行分离。(-)-异构体的对映异构纯度为99.2％，(+)-异构体的对映异构纯度为96.9％(通过HPLC，使用分析CHIRALCELOD 10微米色谱柱进行测量)，(+)-异构体的旋光性为α_D²⁴(c＝0.5，在CH₂Cl₂中进行测量)＝16.4。
实施例12：(-)-和(+)-2′，6-二(二苯基氧膦基)-2-甲氧基-1，1′-联苯(Ia；R¹＝Me，R²＝R³＝苯基)
如实施例10所述进行分离。(+)-异构体的旋光性为α_D²⁰(c＝0.5，在CHCl₃中进行测量)＝6.0。
实施例13：(S)-3-羟基丁酸乙酯
在氩气气氛的150毫升的高压釜中，将RuCl₃(5.3毫克，0.026毫摩)，(+)-配体Ia(14.3毫克，0.026毫摩)和乙酰乙酸乙酯(0.65克，5.0毫摩)溶解在脱气的乙醇(30毫升)中。用氩气吹扫该高压釜之后，在50℃、4巴氢气压力的条件下进行6小时的氢化。将反应溶液冷却至室温，然后用GC(色谱柱：HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反应溶液，检测其转化率，以及在用三氟乙酸酐衍生之后的对映异构体过量百分比(色谱柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对于99.0％的ee，转化率为99.7％。
实施例14：(R)-3-羟基丁酸乙酯
在氩气气氛的15毫升的高压釜中，将RuCl₃(1.5毫克，0.007毫摩)，(-)-配体Ib(4.3毫克，0.007毫摩)和乙酰乙酸乙酯(0.15克，1.1毫摩)溶解在脱气的乙醇(7毫升)中。用氩气吹扫该高压釜之后，在50℃、4巴氢气压力的条件下进行15小时的氢化。将反应溶液冷却至室温，然后用GC(色谱柱：HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反应溶液，检测其转化率，以及在用三氟乙酸酐衍生之后的对映异构体过量百分比(色谱柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对于86.7％的ee，转化率为98.3％。
实施例15：(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯
在氩气气氛的150毫升的高压釜中，将二(1-异丙基-4-甲基苯)二氯化钌(7.6毫克，0.012毫摩)，(+)-配体Ia(14.0毫克，0.025毫摩)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯98.4％(0.83克，5.0毫摩)溶解在脱气的乙醇(30毫升)中。用氩气吹扫该反应釜，然后在80℃、氢气压力4巴的条件下进行4小时的氢化。将反应溶液冷却至室温，然后用GC(色谱柱：HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反应溶液，测定转化率和ee(色谱柱：Lipodex-E 25米/0.25毫升)。对于88％的ee，转化率为99.9％。
实施例16：(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯
在氩气气氛的150毫升的高压釜中，将二(1-异丙基-4-甲基苯)二氯化钌(7.5毫克，0.012毫摩)，(+)-配体Ic(14.4毫克，0.025毫摩)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.83克，5.0毫摩)溶解在脱气的乙醇(30毫升)中。用氩气吹扫该反应釜，然后在80℃、氢气压力4巴的条件下进行3小时的氢化。将反应溶液冷却至室温，然后用GC(色谱柱：HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反应溶液，测定转化率和ee(色谱柱：Lipodex-E 25米/0.25毫升)。对于80％的ee，转化率为100％。
实施例17：N-乙酰基-D-苯丙氨酸
在氩气气氛的15毫升高压釜中，将二(苯)二氯化钌(2.6毫克，0.005毫摩)，(+)-配体Ia(6.0毫克，0.011毫摩)和N-乙酰氨基-肉桂酸(0.53克，2.5毫摩)溶解在脱气的甲醇(5毫升)中。用氩气吹扫该高压釜，然后在40℃、氢气压力50巴的条件下进行16小时的氢化。将反应溶液冷却至室温，然后进行蒸发，用HPLC分析残余物，以测量转化率(色谱柱：BischoffKromasil 100 C8)和对映异构体过量百分比(色谱柱：Nucleodex Beta-PM)。对于43％的ee，转化率为100％。
实施例18：N-乙酰基-L-苯丙氨酸
在氩气气氛的15毫升高压釜中，将二(苯)二氯化钌(2.6毫克，0.005毫摩)，(-)-配体Ib(3.2毫克，0.006毫摩)和2-(N-乙酰氨基)-肉桂酸(0.53克，2.5毫摩)溶解在脱气的甲醇(5毫升)中。用氩气吹扫该高压釜，然后在40℃、氢气压力50巴的条件下进行15小时的氢化。将反应溶液冷却至室温，然后进行蒸发，用HPLC分析残余物，以测量转化率(色谱柱：Bischoff Kromasil 100 C8)和对映异构体过量百分比(色谱柱：Nucleodex Beta-PM)。对于66％的ee，转化率为34％。
实施例19：(S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酸甲酯
在氩气气氛的15毫升的高压釜中，将四氟硼酸二(1，5-环辛二烯)-钌(I)(1.9毫克，0.005毫摩)，(+)-配体Ic(2.8毫克，0.005毫摩)和2-(N-乙酰氨基)-肉桂酸甲酯(0.10克，0.5毫摩)溶解在脱气的甲醇(6毫升)中。用氩气吹扫该高压釜，然后在25℃、氢气压力2巴的条件下进行15小时的氢化。将反应溶液冷却至室温，蒸发反应溶液，用HPLC分析残余物，以测量转化率(色谱柱：Bischoff Kromasil 100C8)，用GC分析残余物，以测量对映异构体过量百分比(色谱柱：Lipodex-E 25米/0.25毫米)。对于93.8％的ee，转化率为100％。
实施例20：(R)-N-苄基-1-苯基乙基胺
在氩气气氛的15毫升的高压釜中，将二(1，5-环辛二烯)-二(二氯化铱(I))98％(6.7毫克，0.010毫摩)，(+)-配体Ia(11.0毫克，0.020毫摩)，苄胺(5.6毫克，0.052毫摩)和N-苄基-N-(1-苯基亚乙基)胺(0.21克，1.0毫摩)溶解在脱气的甲醇(5毫升)中，并在室温下搅拌1小时。用氩气吹扫该高压釜，然后在30℃、氢气压力50巴的条件下进行17小时的氢化。用GC直接分析反应溶液，以测量转化率(色谱柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量百分比(色谱柱：Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。对于29％的ee，转化率为100％。
实施例21：(S)-N-苄基-1-苯基乙基胺
在氩气气氛的15毫升的高压釜中，将二(1，5-环辛二烯)-二(二氯化铱(I))98％(6.7毫克，0.010毫摩)，(+)-配体Ic(5.7毫克，0.010毫摩)，苄胺(5.6毫克，0.052毫摩)和N-苄基-N-(1-苯基亚乙基)胺(0.21克，1.0毫摩)溶解在脱气的甲醇(5毫升)中，并在室温下搅拌1小时。用氩气吹扫该高压釜，然后在30℃、氢气压力50巴的条件下进行15小时的氢化。用GC直接分析反应溶液，以测量转化率(色谱柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量百分比(色谱柱：Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。对于10％的ee，转化率为100％。
实施例22：(R)-甲基琥珀酸二甲酯
在氩气气氛的15毫升的高压釜中，将四氟硼酸二(1，5-环辛二烯)-铑(I)(2.1毫克，0.005毫摩)和配体(+)-Ic(3.1毫克，0.005毫摩)溶解在5毫升脱气的甲醇中。用注射器加入衣康酸二甲酯(97％，0.15克，0.9毫摩)。用氩气吹扫该高压釜，在23℃、氢气压力2巴的条件下进行15小时的氢化。通过GC直接分析反应溶液以测量转化率(色谱柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量百分比(色谱柱：Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。对于30％的ee，转化率为100％。
实施例23：(R)-甲基琥珀酸二甲酯
在氩气气氛的15毫升的高压釜中，将四氟硼酸二(1，5-环辛二烯)-铑(I)(2.1毫克，0.005毫摩)和(-)-配体Ib(3.2毫克，0.006毫摩)溶解在5毫升脱气的甲醇中。使用注射器加入衣康酸二甲酯(97％，0.15克，0.9毫摩)。用氩气吹扫该高压釜，然后在23℃、氢气压力2巴的条件下进行15小时的氢化。用GC直接分析反应溶液，以测量转化率(色谱柱：HP-101 25米/0.2毫米)和对映异构体过量百分比(色谱柱：Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。对于24％的ee，转化率为60％。