一种E32环丙基4（4氟苯基）喹啉2丙烯醛的合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103145613 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103145613 A *CN103145613A* (21)申请号 201310075608.6 (22)申请日 2013.03.11 C07D 215/14(2006.01) (71)申请人 黄河三角洲京博化工研究院有限公 司 地址 256500 山东省滨州市博兴经济开发区 (72)发明人 吴文雷 祝冠彬 白玉爽 徐凤波 刘英贤 胡方中 李庆山 王文虎 (74)专利代理机构 济南舜源专利事务所有限公 司 37205 代理人 苗峻 (54) 发明名称 一种 (E)-3-(2- 环丙基 -4-（4。

2、- 氟苯基） ) 喹 啉 -2- 丙烯醛的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及精细化工产品的合成， 特别是一 种匹伐他汀钙中间体(E)-3-(2-环丙基-4- （4-氟 苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成方法， 该方法以 2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛和甲酰乙 酸乙酯钠为原料， 在混合溶剂中反应制得。 本发明 制备方法简单实用、 效率高、 安全方便、 后处理工 艺简单， 产品纯度高、 收率高， 生产成本与危险系 数大大降低， 经济性好， 可商业化大规模生产， 满 足当前不断增长的市场需求。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共。

3、和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103145613 A CN 103145613 A *CN103145613A* 1/1 页 2 1.一种(E)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-2-丙烯醛的合成方法， 其特征在于 ： 以 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹啉 -3- 甲醛和甲酰乙酸乙酯钠为原料反应制得。 2. 根据权利要求 1 所述的 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成 方法， 其特征在于 ： 其具体步骤为 ： （1） 将2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛溶于有机。

4、溶剂I中， 制得2-环丙基-(4-氟 苯基 ) 喹啉 -3- 甲醛的有机溶液 ； （2） 将甲酰乙酸乙酯钠溶于有机溶剂 II 中， 制得甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液 ； （3） 室温下， 将甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液滴加到 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹啉 -3- 甲 醛的有机溶液中， 室温下搅拌反应 0.5-0.7h， 升温至回流， 反应 2.5-3.5h ； （4） 反应完成后， 将体系 pH 值调为 5-6， 萃取、 饱和食盐水水洗至 pH 值为 7， 干燥， 过滤， 将滤液浓缩至体系刚出现浑浊， 加入石油醚至白色固体析出完全， 过滤， 干燥得目标产品。 3. 根据权利要求 1 所述的。

5、 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成 方法， 其特征在于 ： 所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为 ： （1） 将氢化钠固体粉末加入乙醚中， 降温至 -15并向其中滴入甲酸乙酯和乙酸乙酯的 混合液， 滴加完毕， 升温至室温， 保温反应 1h ； （2） 反应完成后将体系冷却至 -5， 氮气保护下过滤， 乙醚洗涤， 干燥， 制得甲酰乙酸乙 酯钠。 4. 根据权利要求 1 所述的 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合 成方法， 其特征在于 ： 以纯物质的摩尔比计， 甲酰乙酸乙酯钠 ： 2- 环丙基 -(4- 氟。

6、苯基 ) 喹 啉 -3- 甲醛 =1.7-2.3 ： 1。 5. 根据权利要求 2 所述的 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合 成方法， 其特征在于 ： 所述的有机溶剂 I 为四氯化碳、 苯、 甲苯、 氯仿、 二氯甲烷、 1,2- 二氯乙 烷、 乙腈、 N,N- 二甲基甲酰胺中的一种 ； 所述的有机溶剂 II 为甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种。 6. 根据权利要求 2 所述的 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成 方法， 其特征在于 ： 在确保甲酰乙酸乙酯钠和 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹啉 -3。

7、- 甲醛完全溶 解的情况下， 所述的有机溶剂 I 与有机溶剂 II 的体积比为 12-13:1。 7. 根据权利要求 3 所述的 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成 方法， 其特征在于 ： 以纯物质的摩尔比计， 氢化钠 ： 甲酸乙酯 ： 乙酸乙酯 =1 ： 1 ： 1。 8. 根据权利要求 3 所述的 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成 方法， 其特征在于 ： 乙醚与氢化钠的质量比为 9.5-10.5 ： 1。 权 利 要 求 书 CN 103145613 A 2 1/7 页 3 一种 (E)-3-(2。

8、- 环丙基 -4-（4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛 的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及精细化工产品的合成， 特别是一种匹伐他汀钙中间体 (E)-3-(2- 环丙 基 -4-（4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成方法。 背景技术 0002 匹伐他汀钙 CAS 号为 147526-32-7， 分子式为 C50H46CaF2N2O8， 分子量为 880.98， 熔 点 ： 137-140， 比旋度为 +14 +22， pH 值在 5.6-7.2 之间， 结构式如下 ： 0003 0004 匹伐他汀钙是近期由 Kowa 公司开发的新型他汀类药物， 因其良好的降胆固醇作 用而。

9、被称为 “超级他汀类药物” ， 其作用机制是抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶， 减少胆固醇的生物合成。现有临床研究表明 : 匹伐他汀钙临床耐药性良好， 其临床不良反 应及实验室检查异常的发生率与安慰剂相类似， 且不随剂量的增加而升高 ； 同时， 匹伐他汀 钙在体内仅有少量肝药酶 CYP2C9 代谢， 故与其他药物发生不利的相互作用的可能性较小， 安全性较好。 0005 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛是目前此类含氟药物的重要 中间体， 但制备过程繁琐， 合成条件要求严格， 很大程度上影响了匹伐他汀钙工业化的进一 步生产。所以 (E)-3-(2- 环。

10、丙基 -4-（4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛的新方法的成功实现 对于降低工业化成本、 增加这种药物的推广力度具有很高的实用价值， 会带来更好的经济 效益， 能使合成工艺大大的推广应用。 0006 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛结构式如下 ： 0007 0008 目前合成该化合物的主要方法是经过霍纳尔 - 华兹伍斯 - 埃蒙斯烯烃化合成 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯腈， 经过二异丁基氢化铝还原得到， 反应 路线如下 ： 0009 说 明 书 CN 103145613 A 3 2/7 页 4 0010。

11、 此方法存在众多缺点 ： 1） 反应条件严格 ： 温度不可过高， 否则二异丁基氢化铝 将全部或部分分解为金属铝 ； 二异丁基氢化铝遇水发生激烈反应生成氢和异丁烷 ； 四 氢呋喃不适宜作二异丁基氢化铝溶剂， 因为两者反应生成配位化合物， 溶剂严格无水和试 剂的不稳定性等苛刻的条件不易于工业生产的控制 ； 2） 二异丁基氢化铝价格昂贵， 成本较 高 ； 3） 反应时间太长。上述问题的存在， 给工艺优化提出了要求。 0011 也有文献用霍纳尔华兹伍斯埃蒙斯反应直接制备目标化合物， 反应路线如 下 ： 0012 0013 此方法中， 原料 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -。

12、2- 甲酸叔丁酯的合成 过程中副产物多， 收率不高， 增加了生产成本。而且 2， 2 - 二乙氧基 -1 磷酸二乙酯基乙烷 价格昂贵， 因而不适合工业化的大规模生产。 0014 基于上述各种原因， 目前急需一种具有经济性高、 收率好、 副反应少、 对环境污染 小、 全天候和安全方便的 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛生产工艺， 来 加强匹伐他汀钙的生产能力并推广其应用。 发明内容 0015 针对上述存在的问题， 本发明提供了一种高效、 经济、 绿色、 安全且符合工业化生 产要求的 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯。

13、醛的合成方法， 该方法以 2- 环 丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹啉 -3- 甲醛和甲酰乙酸乙酯钠为原料反应制得。其反应路线为 ： 0016 说 明 书 CN 103145613 A 4 3/7 页 5 0017 本发明所述的 (E)-3-(2- 环丙基 -4-(4- 氟苯基 ) 喹啉 -2- 丙烯醛， 其具体合成 步骤为 ： 0018 （1）将 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹啉 -3- 甲醛溶于有机溶剂 I 中， 制得 2- 环丙 基 -(4- 氟苯基 ) 喹啉 -3- 甲醛的有机溶液 ； 0019 （2） 将甲酰乙酸乙酯钠溶于有机溶剂 II 中， 制得甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液 ； 。

14、0020 （3）室温下， 将甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液滴加到 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹 啉 -3- 甲醛的有机溶液中， 室温下搅拌反应 0.5-0.7h， 升温至回流， 反应 2.5-3.5h ； 0021 （4） 反应完成后， 将体系 pH 值调为 5-6， 萃取、 饱和食盐水水洗至 pH 值为 7， 干燥， 过滤， 将滤液浓缩至体系刚出现浑浊， 加入石油醚至白色固体析出完全， 过滤， 干燥得目标 产品 (E)-3-(2- 环丙基 -4-（4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛。 0022 本发明中所述甲酰乙酸乙酯钠与 2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛的摩尔。

15、比 为 1.7-2.3 ： 1， 这主要是为了使反应最大程度生成产品， 因此根据化学计量比使其中廉价 易得的原料适当过量， 但若摩尔比过大， 不但增加了成本还会影响产品的纯度和产率。 0023 为了达到环境污染小、 经济性高的目的， 本发明所述的有机溶剂 I 采用低毒、 价 格便宜的有机溶剂， 主要包括 ： 四氯化碳、 苯、 甲苯、 氯仿、 二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、 乙腈、 N,N-二甲基甲酰胺， 其中优选甲苯。 有机溶剂II选用低毒、 价格便宜的甲醇、 乙醇、 异丙醇， 优选乙醇。 0024 在确保甲酰乙酸乙酯钠和 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹啉 -3- 甲醛完全溶解的情况。

16、 下， 所述的有机溶剂 I 与有机溶剂 II 的体积比为 12-13:1， 这是因为比例过大造成浪费， 增 加了生产成本 ； 比例过小， 反应浓度增大， 2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛为醛类化 合物， 强碱条件下会发生康尼查罗副反应， 副反应增加， 影响目标品的纯度和收率。在这个 范围下， 可以尽量使滴加进去的 2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛在过量的甲酰乙酸 乙酯钠条件下充分的反应完毕。 0025 室温下， 将甲酰乙酸乙酯钠的有机溶液缓慢滴加到 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹 啉 -3- 甲醛的有机溶液中。本发明中， 甲酰乙酸乙酯钠的醇溶液的。

17、滴加速率为每 3-5 秒 / 滴， 滴加速率过大， 副反应增加 ； 过小， 整个生产程序时间太长， 浪费时间， 间接的增加了生 产成本。由于 2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛与甲酰乙酸乙酯钠反应整个过程是发 生的亲核加成消去反应， 机理如下 ： 0026 说 明 书 CN 103145613 A 5 4/7 页 6 0027 0028 亲核加成过程反应激烈， 因此步骤 （3） 中首先室温下搅拌 0.5-0.7h， 待亲核加成 反应完全后再升温至回流， 反应 2.5-3.5h， 使其发生消去反应。 0029 反应完毕， 选用 20% 的稀盐酸淬灭掉过量的甲酰乙酸乙酯钠， 盐酸。

18、浓度过大， 产品 在酸性条件下有一定的溶解度， 会造成产品的损失 ； 稀盐酸浓度过小， 所用的稀盐酸量就会 增加， 既浪费又增加了生产成本。为保证体系中过量的甲酰乙酸乙酯钠全部被淬灭， 用 20% 的稀盐酸将体系 pH 值调为 5-6 即可， 因为 pH 值过大， 目标品为醛类化合物， 在碱性条件下 发生缩合， 副反应增加 ； pH 值过小， 体系中会有未反应完的甲酰乙酸乙酯钠， 影响产品的纯 度。 反应淬灭后对整个体系进行萃取、 饱和食盐水洗至pH值为7， 干燥， 过滤， 将滤液浓缩至 体系刚出现浑浊， 加入石油醚析出白色固体， 过滤， 干燥得目标产品。 0030 本发明在合成过程中采用液相。

19、色谱进行跟踪监测， 所得产品采用核磁、 红外、 气相 色谱进行表征及检测纯度。 0031 由于甲酰乙酸乙酯钠盐极易吸潮水解变质， 因此本发明中甲酰乙酸乙酯钠盐采用 自制的方法， 现制现用， 以达到高效反应的目的。 本发明中甲酰乙酸乙酯钠的合成在现有技 术 （CanadianJournalofChemistry,65(1),26-30;1987） 的基础上通过不断地实验摸索获得 的， 其具体步骤为 ： 0032 （1） 将氢化钠固体粉末加入乙醚中， 降温至 -15， 向其中滴入甲酸乙酯和乙酸乙 酯的混合液， 滴加完毕， 升温至室温， 保温反应 1h ； 0033 （2） 反应完成后将体系冷却至 。

20、-5， 氮气保护下过滤， 乙醚洗涤， 干燥， 制得甲酰乙 酸乙酯钠。 0034 其中， 以纯物质的摩尔比计， 氢化钠 ： 甲酸乙酯 ： 乙酸乙酯 =1 ： 1 ： 1 ； 比例过大或者 过小会有自身缩合的副反应出现， 影响收率和纯度 ； 本发明反应溶剂只采用乙醚， 简化了生 产操作， 所述乙醚与氢化钠的质量比为 9.5-10.5 ： 1。乙醚用量过多造成浪费， 增加了生成 成本 ； 用量过小， 反应浓度增大， 导致强碱条件下酯类化合物自身缩合， 副反应增加， 影响目 标品的纯度和收率 ； 所述甲酸乙酯和乙酸乙酯的混合液的滴加速率均为每2秒1滴， 因为滴 加速率过大， 相对短的时间内来不及反应，。

21、 而酯类化合物在强碱条件下已发生酯缩合， 此时 副反应增加 ； 过小， 整个生产程序时间太长， 浪费时间， 间接的增加了生产成本。该过程中， 在强碱氢化钠条件下， 滴加的原料乙酸乙酯， 由于具有活泼氢， 呈酸性， 当其遇到强碱， 反应 放热， 为了防止反应剧烈， 本发明的反应滴加温度均控制在 -15， 在该温度下， 不仅危险系 数降低， 而且确保了反应的进行。 0035 反应完成后， 为保证产品充分析出， 降温至 -5， 氮气保护下过滤， 乙醚洗涤， 干 燥， 制得甲酰乙酸乙酯钠， 应用于所述反应中。 0036 综上所述， 本发明的优点是 ： 0037 1） 采用自制的甲酰乙酸乙酯钠盐， 高效。

22、反应， 安全方便快速的合成了纯度较高的 说 明 书 CN 103145613 A 6 5/7 页 7 中间体 ； 0038 2） 反应过程中采用混合溶剂体系并对其比例进行控制， 不仅避免康尼查罗副反应 的发生， 而且降低了毒性溶剂的使用量 ； 0039 3） 制备方法简单实用、 效率高、 安全方便、 后处理工艺简单， 产品纯度高、 收率高 ； 0040 4） 合成中采用的试剂毒性低、 经济性高且副反应少 ； 0041 5） 对甲酰乙酸乙酯钠盐的制备过程进行了改进， 使操作简化， 危险系数大大降低， 经济性好， 可商业化大规模生产， 满足当前不断增长的市场需求。 具体实施方式 0042 实施例 。

23、1 0043 一种 (E)-3-(2- 环丙基 -4- （4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成方法， 步骤如下 ： 0044 1） 将 17.6g2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛溶于 400ml 甲苯中， 制得 2- 环 丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛的甲苯溶液 ； 0045 2） 将甲酰乙酸乙酯钠 14.0g 溶于 33ml 乙醇中， 制得甲酰乙酸乙酯钠的乙醇溶液 ； 0046 3）室温下， 将甲酰乙酸乙酯钠的甲苯溶液滴加到 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹 啉 -3- 甲醛的乙醇溶液中， 室温下搅拌反应 0.5h， 升温至回流， 反应 3.。

24、5h ； 0047 4） 反应完成后， 用质量分数为 20% 的盐酸水溶液将体系 pH 值调为 5.5， 萃取、 饱和 食盐水水洗至 pH 值为 7， 干燥， 过滤， 将滤液浓缩至体系刚出现浑浊， 加入石油醚至白色固 体析出完全， 过滤， 干燥得目标产品 (E)-3-(2- 环丙基 -4-（4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛， 收率 98.5%， 纯度 96%。 0048 其中， 所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为 ： 0049 （1） 将 4.8g 氢化钠固体粉末加入 45.8g 乙醚中， 降温至 -15并向其中滴入 14.8g 甲酸乙酯和 17.6g 乙酸乙酯的混合液， 滴加完毕，。

25、 升温至室温， 保温反应 1h ； 0050 （2） 反应完成后将体系冷却至 -5， 氮气保护下过滤， 乙醚洗涤， 干燥， 制得甲酰乙 酸乙酯钠， 收率 92%。 0051 (E)-3-(2- 环 丙 基 -4-（4- 氟 苯 基） ) 喹 啉 -2- 丙 烯 醛 的 核 磁 参 数 如 下 ： 1HNMR(CDCl3)， 环丙基上的氢 ： 1.12(m,2H,CH2),1.47(m,2H,CH2),2.38(m,1H,CH1) ； 氟 苯环上的氢 ： 7.25(m,4H,Ar-H) ； 喹啉环上的氢 ： 7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02 (d,1H,A。

26、r-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=CH);9.53(d,1H,CHO-H)。 0052 实施例 2 0053 一种 (E)-3-(2- 环丙基 -4- （4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成方法， 步骤如下 ： 0054 1） 将 17.6g2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛溶于 400ml 四氯化碳中， 制得 2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛的四氯化碳溶液 ； 0055 2） 将甲酰乙酸乙酯钠 19.0g 溶于 31ml 乙醇中， 制得甲酰乙酸乙酯钠的乙醇溶液 ； 0056 3） 室温下， 将甲酰乙酸乙酯钠。

27、的四氯化碳溶液滴加到 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹 啉 -3- 甲醛的乙醇溶液中， 室温下搅拌反应 0.6h， 升温至回流， 反应 2.5h ； 0057 4） 反应完成后， 用质量分数为 20% 的盐酸水溶液将体系 pH 值调为 6， 萃取、 饱和食 盐水水洗至 pH 值为 7， 干燥， 过滤， 将滤液浓缩至体系刚出现浑浊， 加入石油醚至白色固体 析出完全， 过滤， 干燥得目标产品 (E)-3-(2- 环丙基 -4-（4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛， 收 说 明 书 CN 103145613 A 7 6/7 页 8 率 95%， 纯度 93%。 0058 其中， 所述的甲。

28、酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为 ： 0059 （1） 将 4.8g 氢化钠固体粉末加入 48g 乙醚中， 降温至 -15并向其中滴入 14.8g 甲酸乙酯和 17.6g 乙酸乙酯的混合液， 滴加完毕， 升温至室温， 保温反应 1h ； 0060 （2） 反应完成后将体系冷却至 -5， 氮气保护下过滤， 乙醚洗涤， 干燥， 制得甲酰乙 酸乙酯钠， 收率 93.2%。 0061 (E)-3-(2- 环 丙 基 -4-（4- 氟 苯 基） ) 喹 啉 -2- 丙 烯 醛 的 核 磁 参 数 如 下 ： 1HNMR(CDCl 3)， 环丙基上的氢 ： 1.12(m,2H,CH2),1.47(m,2H,C。

29、H2),2.38(m,1H,CH1) ； 氟 苯环上的氢 ： 7.25(m,4H,Ar-H) ； 喹啉环上的氢 ： 7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02 (d,1H,Ar-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=CH);9.53(d,1H,CHO-H)。 0062 实施例 3 0063 一种 (E)-3-(2- 环丙基 -4- （4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成方法， 步骤如下 ： 0064 1） 将 17.6g2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛溶于 400ml 苯中， 制得 2- 环丙 基 -（4。

30、- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛的苯溶液 ； 0065 2） 将甲酰乙酸乙酯钠16.6g溶于32ml异丙醇中， 制得甲酰乙酸乙酯钠的异丙醇溶 液 ； 0066 3） 室温下， 将甲酰乙酸乙酯钠的苯溶液滴加到2-环丙基-(4-氟苯基)喹啉-3-甲 醛的异丙醇溶液中， 室温下搅拌反应 0.7h， 升温至回流， 反应 3h ； 0067 4） 反应完成后， 用质量分数为 20% 的盐酸水溶液将体系 pH 值调为 5， 萃取、 饱和食 盐水水洗至 pH 值为 7， 干燥， 过滤， 将滤液浓缩至体系刚出现浑浊， 加入石油醚至白色固体 析出完全， 过滤， 干燥得目标产品 (E)-3-(2- 环丙基 -4-。

31、（4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛， 收 率 94.3%， 纯度 91%。 0068 其中， 所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为 ： 0069 （1） 将 4.8g 氢化钠固体粉末加入 50.4g 乙醚中， 降温至 -15并向其中滴入 14.8g 甲酸乙酯和 17.6g 乙酸乙酯的混合液， 滴加完毕， 升温至室温， 保温反应 1h ； 0070 （2） 反应完成后将体系冷却至 -5， 氮气保护下过滤， 乙醚洗涤， 干燥， 制得甲酰乙 酸乙酯钠， 收率 93.6%。 0071 (E)-3-(2- 环 丙 基 -4-（4- 氟 苯 基） ) 喹 啉 -2- 丙 烯 醛 的 核 磁 参 数。

32、 如 下 ： 1HNMR(CDCl 3)， 环丙基上的氢 ： 1.12(m,2H,CH2),1.47(m,2H,CH2),2.38(m,1H,CH1) ； 氟苯 环上的氢 ： 7.25(m,4H,Ar-H) ； 喹啉环上的氢 ： 7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02(d ,1H,Ar-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=CH);9.53(d,1H,CHO-H)。 0072 实施例 4 0073 一种 (E)-3-(2- 环丙基 -4- （4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成方法， 步骤如下 ： 0074 1） 将 1。

33、7.6g2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛溶于 400ml 氯仿中， 制得 2- 环 丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛的氯仿溶液 ； 0075 2） 将甲酰乙酸乙酯钠 14.9g 溶于 32.8ml 甲醇中， 制得甲酰乙酸乙酯钠的甲醇溶 液 ； 0076 3）室温下， 将甲酰乙酸乙酯钠的氯仿溶液滴加到 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹 啉 -3- 甲醛的甲醇溶液中， 室温下搅拌反应 0.5h， 升温至回流， 反应 2.7h ； 说 明 书 CN 103145613 A 8 7/7 页 9 0077 4） 反应完成后， 用质量分数为 20% 的盐酸水溶液将体系。

34、 pH 值调为 6， 萃取、 饱和食 盐水水洗至 pH 值为 7， 干燥， 过滤， 将滤液浓缩至体系刚出现浑浊， 加入石油醚至白色固体 析出完全， 过滤， 干燥得目标产品 (E)-3-(2- 环丙基 -4-（4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛， 收 率 94.2%， 纯度 91.3%。 0078 其中， 所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为 ： 0079 （1） 将 4.8g 氢化钠固体粉末加入 46.6g 乙醚中， 降温至 -15并向其中滴入 14.8g 甲酸乙酯和 17.6g 乙酸乙酯的混合液， 滴加完毕， 升温至室温， 保温反应 1h ； 0080 （2） 反应完成后将体系冷却至 。

35、-5， 氮气保护下过滤， 乙醚洗涤， 干燥， 制得甲酰乙 酸乙酯钠， 收率 94.1%。 0081 (E)-3-(2- 环 丙 基 -4-（4- 氟 苯 基） ) 喹 啉 -2- 丙 烯 醛 的 核 磁 参 数 如 下 ： 1HNMR(CDCl 3)， 环丙基上的氢 ： 1.12(m,2H,CH2),1.47(m,2H,CH2),2.38(m,1H,CH1) ； 氟苯 环上的氢 ： 7.25(m,4H,Ar-H) ； 喹啉环上的氢 ： 7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02(d ,1H,Ar-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=。

36、CH);9.53(d,1H,CHO-H)。 0082 实施例 5 0083 一种 (E)-3-(2- 环丙基 -4- （4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛的合成方法， 步骤如下 ： 0084 1） 将 17.6g2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛溶于 400ml 二氯甲烷中， 制得 2- 环丙基 -（4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醛的二氯甲烷溶液 ； 0085 2） 将甲酰乙酸乙酯钠 18.2g 溶于 31.5ml 乙醇中， 制得甲酰乙酸乙酯钠的乙醇溶 液 ； 0086 3） 室温下， 将甲酰乙酸乙酯钠的二氯甲烷溶液滴加到 2- 环丙基 -(4- 氟苯基 ) 喹 啉 。

37、-3- 甲醛的乙醇溶液中， 室温下搅拌反应 0.7h， 升温至回流， 反应 3.2h ； 0087 4） 反应完成后， 用质量分数为 20% 的盐酸水溶液将体系 pH 值调为 5， 萃取、 饱和食 盐水水洗至 pH 值为 7， 干燥， 过滤， 将滤液浓缩至体系刚出现浑浊， 加入石油醚至白色固体 析出完全， 过滤， 干燥得目标产品 (E)-3-(2- 环丙基 -4-（4- 氟苯基） ) 喹啉 -2- 丙烯醛， 收 率 90.3%， 纯度 92%。 0088 其中， 所述的甲酰乙酸乙酯钠的具体制备步骤为 ： 0089 （1） 将 4.8g 氢化钠固体粉末加入 48.9g 乙醚中， 降温至 -15并。

38、向其中滴入 14.8g 甲酸乙酯和 17.6g 乙酸乙酯的混合液， 滴加完毕， 升温至室温， 保温反应 1h ； 0090 （2） 反应完成后将体系冷却至 -5， 氮气保护下过滤， 乙醚洗涤， 干燥， 制得甲酰乙 酸乙酯钠， 收率 93.3%。 0091 (E)-3-(2- 环 丙 基 -4-（4- 氟 苯 基） ) 喹 啉 -2- 丙 烯 醛 的 核 磁 参 数 如 下 ： 1HNMR(CDCl 3)， 环丙基上的氢 ： 1.12(m,2H,CH2),1.47(m,2H,CH2),2.38(m,1H,CH1) ； 氟苯 环上的氢 ： 7.25(m,4H,Ar-H) ； 喹啉环上的氢 ： 7.41(m,2H,Ar-H),7.70(m,1H,Ar-H),8.02(d ,1H,Ar-H);6.49(dd,1H,CH=CH),7.58(d,1H,CH=CH);9.53(d,1H,CHO-H)。 说 明 书 CN 103145613 A 9 。