一种氨甲环酸的制备方法.pdf

上传人:bo****18 文档编号:5323349 上传时间:2019-01-05 格式:PDF 页数:7 大小:402.49KB
返回 下载 相关 举报
摘要
申请专利号:

CN201110437525.8

申请日:

2011.12.23

公开号:

CN103172528A

公开日:

2013.06.26

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

专利权人的姓名或者名称、地址的变更IPC(主分类):C07C 229/46变更事项:专利权人变更前:烟台万润精细化工股份有限公司变更后:中节能万润股份有限公司变更事项:地址变更前:264006 山东省烟台市经济技术开发区五指山路11号变更后:264006 山东省烟台市经济技术开发区五指山路11号|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07C 229/46申请日:20111223|||公开

IPC分类号:

C07C229/46; C07C227/18; C07C227/20; C07C227/40

主分类号:

C07C229/46

申请人:

烟台万润精细化工股份有限公司

发明人:

孙宝佳; 孟凡民; 艾文; 吴宪; 于璐; 杨光; 鲁旭童

地址:

264006 山东省烟台市经济技术开发区五指山路11号

优先权:

专利代理机构:

北京轻创知识产权代理有限公司 11212

代理人:

杨立

PDF下载: PDF下载
内容摘要

本发明涉及一种氨甲环酸的高效生产方法:以4-(乙酰氨甲基)苯甲酸为起始原料,进行氢化还原,氢化液过滤除去催化剂后,蒸馏至反应液固化,加热烘烤转型。加水溶解,酸调节反应液至中性,加入对甲苯磺酸成盐,过滤,再与弱碱性阴离子交换树脂进行树脂交换,洗脱液蒸馏至大量固体析出,加入适量乙醇结晶,冷却过滤,洗涤,干燥,得氨甲环酸。此法生产的氨甲环酸,其顺式体含量低于0.05%。质量完全符合国内外药典标准,且高于国内现有报道的产品质量。本发明生产路线具有步骤少、操作简单、收率高、节能、环保等优点。

权利要求书

权利要求书
1.   一种氨甲环酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸在碱存在的条件下进行催化氢化反应,反应结束后,降温至室温,然后过滤除去催化剂,得到4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液,
其中,所述4‑(乙酰基氨甲基)苯甲酸与所述碱的摩尔比为1:1~5;
2)将所述4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液加入反应釜中,在氮气保护下加入碱,常压蒸馏至无馏分蒸出,再进行加热、烘烤,得到干燥固体,降温至室温后再加入水溶解,并用浓盐酸调pH值,得到对氨甲基环己烷羧酸反式体,
其中所述4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为1:2~5;
3)在所述对氨甲基环己烷羧酸反式体中加入对甲苯磺酸,搅拌后,再进行过滤、水洗,得到氨甲环酸对甲苯磺酸盐,
其中所述对氨甲基环己烷羧酸反式体与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.0~1.5;
4)在所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐中加入弱碱性阴离子交换树脂,先搅拌,再过一树脂柱,然后进行淋洗,得到流出液,再对所述流出液浓缩至有固体析出,再加入有机溶剂进行过滤,干燥,即得所述氨甲环酸,
其中,所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐、弱碱性阴离子交换树脂及有机溶剂的重量比为1:2~3:3~5。

2.   根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述催化剂为雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Ru/C、Pd/C、RuO2中的任意一种。

3.   根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述催化剂为雷尼镍。

4.   根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱为无机碱。

5.   根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠。

6.   根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为丙酮或乙醇。

7.   根据权利要求1至6任一项所述的制备方法,其特征在于,所述催化还原反应的工艺条件为:反应在水介质中,以压力为6.0~15.0MPa,温度为100~180℃的条件下进行。

8.   根据权利要求1至6任一项所述的制备方法,其特征在于,在步骤2)中,所述常压蒸馏的温度为130~150℃;所述加热至温度为200~280℃;所述烘烤的时间为16~24小时;用浓盐酸调pH值时的温度为30~40℃,pH值为3.8~4.2。

9.   根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,在步骤2)中,所述4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为1:3;所述常压蒸馏的温度为130℃;所述加热至温度为230℃;所述烘烤的时间为18小时;所述pH值为4.0。

10.   根据权利要求1至6任一项所述的制备方法,其特征在于,在步骤4)中,所述搅拌的温度为30~40℃;所述树脂柱中树脂的重量为氨甲环酸对甲苯磺酸盐重量的2~3倍;所述树脂为弱碱性阴离子交换树脂;所述淋洗是用去离子水淋洗。

说明书

说明书一种氨甲环酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法。
背景技术
氨甲环酸化学名为反式‑对‑氨甲基环己烷甲酸(简称trans‑AMCA或AMCA),具有显著的抗纤维蛋白溶解活性, 能稳定纤维蛋白,对凝血因子、血小板、血管因子及组织因子失调所致的出血, 是有效的止血剂,国内已广泛用于临床,并为新版中国药典所收载。止血作用只有反式物有效,顺式物(cis‑AMCA)则几乎无效,前者较后者强约50倍。
目前国外内报道的关于氨甲环酸的合成方法很多,一种方法是以氨甲基苯甲酸为起始物料,经过氢化还原,转型,精制得到氨甲环酸产品。此方法由于氨甲苯酸直接催化氢化,生成的脱氨杂质较多,纯化困难,生产效率低,需要采用高毒性的的氢氧化钡进行生产,生成的硫酸钡处理困难,进而限制了产品的经济效益。
新编药物合成手册(朱保全等编)P1379~1384,以4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸为起始原料,用 Raney Ni氢化后,加热脱乙酰基,再用对甲苯磺酸成盐分离,树脂交换制得产品。此方法由于没有转型步骤,总收率只有14%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种生产路线操作简单、收率高的氨甲环酸的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:一种氨甲环酸的制备方法,其工艺步骤为:1)催化氢化;2)一步法脱乙酰基转型;3)对甲苯磺酸成盐;4)树脂交换精制,具体步骤如下:
1)催化氢化
将4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸在碱存在的条件下进行催化氢化反应,反应结束后,再降温至室温,然后过滤除去催化剂,得到4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液,
其中,所述4‑(乙酰基氨甲基)苯甲酸与所述碱的摩尔比为1:1~5;
2)一步法脱乙酰基转型
将所述4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液加入反应釜中,在氮气保护下加入碱,常压蒸馏至无馏分(水)蒸出,再进行加热、烘烤,得到干燥固体,降温至室温后再加入水溶解,并用浓盐酸调pH值,得到对氨甲基环己烷羧酸反式体,对氨甲基环己烷羧酸反式体含量可达到90~95%。
其中所述4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为1:2~5;
3)对甲苯磺酸成盐
对所述对氨甲基环己烷羧酸反式体过滤除去不溶物,再加入对甲苯磺酸,搅拌后,搅拌成盐有大量片状固体析出,过滤,水洗得氨甲环酸对甲苯磺酸盐(AMCA‑PTS),收率80%以上。
其中所述对氨甲基环己烷羧酸反式体与对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.0~1.5;
4)树脂交换精制
在所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐中加入弱碱性阴离子交换树脂,先搅拌,再过一树脂柱,然后进行淋洗得到流出液,再对所述流出液浓缩至有固体析出,再加入有机溶剂进行过滤,干燥,即得所述氨甲环酸。
其中,所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐、弱碱性阴离子交换树脂及有机溶剂的重量比为1:2~3:3~5。
反应方程式如下:

在上述技术方案的基础上,本发明还可以做如下改进。
进一步,所述催化剂为雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Ru/C、Pd/C、RuO2等,优选为雷尼镍。
进一步,所述碱为无机碱,优选为氢氧化钾或氢氧化钠。
进一步,所述有机溶剂为丙酮,乙醇。
进一步,所述催化还原反应的工艺条件为:反应在水介质中,以压力为6.0~15.0MPa,温度为100~180℃的条件下进行。
进一步,在步骤2)中,所述常压蒸馏的温度为130~150℃;所述加热至温度为200~280℃;所述烘烤的时间为16~24小时;用浓盐酸调pH值时的温度为30~40℃,pH值为3.8~4.2。
优选为所述4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为1:3;所述常压蒸馏的温度为130℃;所述加热至温度为230℃;所述烘烤的时间为18小时;所述pH值为4.0。
进一步,在步骤4)中,所述搅拌的温度为30~40℃;所述树脂柱中树脂的重量为氨甲环酸对甲苯磺酸盐重量的2~3倍;所述树脂为弱碱性阴离子交换树脂;所述淋洗是用去离子水淋洗。
本发明的有益效果是:
本发明的制备方法操作简单、收率高、安全、环保、易于工业化生产。利用本方法生产的氨甲环酸,其顺式体含量低于0.05%,基本无其它杂质存在。同时,能够有效的减少脱乙酰基转型操作,大大提高反式体和顺式体比例,进而提高单位产率,减少原材料消耗。
另外,脱除乙酰基保护基与转型反应一步进行,减少操作步骤,且采用固相法转型,转型效果好。转型反应结束后,反式体含量可达到90~95%,其他杂质含量低,简化了提纯操作,提高了单位产率。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1
1.催化氢化
在2L高压釜中,加入234g 4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸,1000mL去离子水,50.9gNaOH,23g雷尼镍,N2置换,氢气置换,于100℃,6MPa的条件下,反应至无压降,再反应3h。降温至室温,除尽余氢,用抽滤瓶取出,过滤,除去催化剂,用水淋洗催化剂,得4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液。
2.脱保护转型成盐
在4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液中,加入97.0g NaOH,搅拌溶解,通N2,于130℃蒸水至基本无馏分,加热升温至油浴200℃,反应液逐渐固化干燥,继续于此温度烘烤16h,得干燥固体。降温至室温加入1600mL水,搅拌溶解,温度升为30℃,用浓盐酸调pH=3.8,过滤除去不溶物,加入230g对甲苯磺酸,快速搅拌,析出大量结晶,降温至0℃,过滤,用去离子水淋洗,得白色固体(AMCA‑PTS),烘干,得320g,收率80.2%。
3.树脂交换
AMCA‑PTS与水混合,加入2倍量(重量比)弱碱性阴离子交换树脂,加热至内温为40℃,白色固体消失,继续搅拌保温1h。过滤,滤液过装有2倍量树脂的柱子,收集流出液,去离子水淋洗树脂。收集流出液,蒸水至有固体析出,再加入理论产量4倍量丙酮(质量比),降温至0℃,保温搅拌1.5h,抽滤,丙酮洗涤。滤饼烘干,得到产品氨甲环酸,单步收率95 %以上。
实施例2
1.催化氢化
在2L高压釜中,加入234g 4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸,1000mL去离子水,50.9gNaOH,23g雷尼镍,N2置换,氢气置换,于180℃,15MPa的条件下,反应至无压降,再反应3h。降温至室温,除尽余氢,用抽滤瓶取出,过滤,除去催化剂,用水淋洗催化剂,得4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液。
2.脱保护转型成盐
在4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液中,加入97.0g NaOH,搅拌溶解,通N2,于150℃蒸水至基本无馏分,加热升温至油浴280℃,反应液逐渐固化干燥,继续于此温度烘烤24h,得干燥固体。降温至室温加入1600mL水,搅拌溶解,温度升为40℃,用浓盐酸调pH=4.2,过滤除去不溶物,加入230g对甲苯磺酸,快速搅拌,析出大量结晶,降温至5℃,过滤,用去离子水淋洗,得白色固体(AMCA‑PTS),烘干,得320g,收率80.2%。
3.树脂交换
AMCA‑PTS与水混合,加入2倍量(重量比)弱碱性阴离子交换树脂,加热至内温为30℃,白色固体消失,继续搅拌保温1h。过滤,滤液过装有2倍量树脂的柱子,收集流出液,去离子水淋洗树脂。收集流出液,蒸水至有固体析出,再加入理论产量3倍量丙酮(质量比),降温至5℃,保温搅拌1.5h,抽滤,丙酮洗涤。滤饼烘干,得到产品氨甲环酸,单步收率95 %以上。
实施例3
1.氢化
2L高压釜,加入234g4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸,1000mL去离子水,61gNaOH,25g雷尼镍,N2置换,氢气置换,于150℃,12MPa,反应至无压降,再反应3h。降温至室温,除尽余氢,用抽滤瓶取出,过滤,除去催化剂,用水淋洗催化剂,得4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液。
2.脱保护转型成盐(最佳)
在4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液中,加入83g NaOH,搅拌溶解,通N2,于130℃蒸水至基本无馏分,加热升温至油浴230℃,反应液逐渐固化干燥,继续于此温度烘烤18h,得干燥固体。降温至室温加入1600mL水,搅拌溶解,温度升为35℃,用浓盐酸调pH=4,过滤除去不溶物,加入200g对甲苯磺酸,快速搅拌,析出大量结晶,降温至2℃,过滤,用去离子水淋洗,得白色固体(AMCA‑PTS),烘干,得330g,收率83%。
3.树脂交换:
AMCA‑PTS与水混合,加入2倍量(重量比)弱碱性阴离子交换树脂,加热至内温为40℃,白色固体消失,继续搅拌保温1h。过滤,滤液过装有2倍量树脂的柱子,收集流出液,去离子水淋洗树脂。收集流出液,蒸水至有固体析出,再加入理论产量4倍量乙醇(质量比),降温至2℃,保温搅拌1.5h,抽滤,乙醇洗涤。滤饼烘干,得到产品氨甲环酸,单步收率98%。
实施例4
1.氢化
2L高压釜,加入234g4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸,1000mL去离子水,67.9gNaOH,25g干基5%Ru/C,N2置换,氢气置换,于120℃,8MPa,反应至无压降,再反应3hr。降温至室温,除尽余氢,用抽滤瓶取出,过滤,除去催化剂,用水淋洗催化剂,得4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液。
2.脱保护转型成盐
在4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液中,加入130g NaOH,搅拌溶解,通N2,于140℃蒸水至基本无馏分,加热升温至油浴220℃,反应液逐渐固化干燥,继续于此温度烘烤6h,油泵真空烘烤12h,得干燥固体。降温至室温加入1600mL水,搅拌溶解,温度升为40℃,用浓盐酸调pH=4,过滤除去不溶物,加入260g对甲苯磺酸,快速搅拌,析出大量结晶,降温至3℃,过滤,用去离子水淋洗,得白色固体(AMCA‑PTS),烘干,得325g,收率81.5%。
3.树脂交换:
AMCA‑PTS与水混合,加入3倍量(重量比)弱碱性阴离子交换树脂,加热至内温为40℃,白色固体消失,继续搅拌保温1h。过滤,滤液过装有2倍量树脂的柱子,收集流出液,去离子水淋洗树脂。收集流出液,蒸水至有固体析出,再加入理论产量5倍量乙醇(质量比),降温至3℃,保温搅拌1.5h,抽滤,少量乙醇洗涤。滤饼烘干,得到产品氨甲环酸,单步收率97%。
实施例5
1.氢化
2L高压釜,加入234g 4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸,1000mL去离子水,67.9gNaOH,25g干基5% Pd/C,N2置换,氢气置换,于150℃,12MPa,反应至无压降,再反应3h。降温至室温,除尽余氢,用抽滤瓶取出,过滤,除去催化剂,用水淋洗催化剂,得4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液。
2.脱保护转型成盐
在4‑(乙酰氨甲基)苯甲酸顺反混合液中,加入130g NaOH,搅拌溶解,通N2,于135℃蒸水至基本无馏分,加热升温至油浴260℃,反应液逐渐固化干燥,继续于此温度烘烤5h,油泵真空烘烤11h,得干燥固体。降温至室温加入1600mL水,搅拌溶解,温度升为30℃,用浓盐酸调pH=4.1,过滤除去不溶物,加入260g对甲苯磺酸,快速搅拌,析出大量结晶,降温至4℃,过滤,用去离子水淋洗,得白色固体(AMCA‑PTS),烘干,得325g,收率81.5%。
3.树脂交换:
AMCA‑PTS与水混合,加入3倍量(重量比)弱碱性阴离子交换树脂,加热至内温为40℃,白色固体消失,继续搅拌保温1h。过滤,滤液过装有2倍量树脂的柱子,收集流出液,去离子水淋洗树脂。收集流出液,蒸水至有固体析出,再加入理论产量5倍量乙醇(质量比),降温至4℃,保温搅拌1.5h,抽滤,少量乙醇洗涤。滤饼烘干,得到产品氨甲环酸,单步收率97%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

一种氨甲环酸的制备方法.pdf_第1页
第1页 / 共7页
一种氨甲环酸的制备方法.pdf_第2页
第2页 / 共7页
一种氨甲环酸的制备方法.pdf_第3页
第3页 / 共7页
点击查看更多>>
资源描述

《一种氨甲环酸的制备方法.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《一种氨甲环酸的制备方法.pdf(7页珍藏版)》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 103172528 A (43)申请公布日 2013.06.26 CN 103172528 A *CN103172528A* (21)申请号 201110437525.8 (22)申请日 2011.12.23 C07C 229/46(2006.01) C07C 227/18(2006.01) C07C 227/20(2006.01) C07C 227/40(2006.01) (71)申请人 烟台万润精细化工股份有限公司 地址 264006 山东省烟台市经济技术开发区 五指山路 11 号 (72)发明人 孙宝佳 孟凡民 艾文 吴宪 于璐 杨光 鲁旭童 (74)专利代理机。

2、构 北京轻创知识产权代理有限 公司 11212 代理人 杨立 (54) 发明名称 一种氨甲环酸的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种氨甲环酸的高效生产方法 : 以 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸为起始原料, 进行氢 化还原, 氢化液过滤除去催化剂后, 蒸馏至反应液 固化, 加热烘烤转型。加水溶解, 酸调节反应液至 中性, 加入对甲苯磺酸成盐, 过滤, 再与弱碱性阴 离子交换树脂进行树脂交换, 洗脱液蒸馏至大量 固体析出, 加入适量乙醇结晶, 冷却过滤, 洗涤, 干 燥, 得氨甲环酸。此法生产的氨甲环酸, 其顺式体 含量低于 0.05%。质量完全符合国内外药典标准, 且高于国内现有报道的产品质量。

3、。本发明生产路 线具有步骤少、 操作简单、 收率高、 节能、 环保等优 点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103172528 A CN 103172528 A *CN103172528A* 1/1 页 2 1. 一种氨甲环酸的制备方法, 其特征在于, 包括以下步骤 : 1) 将 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸在碱存在的条件下进行催化氢化反应, 反应结束后, 降温 至室温, 然后过滤除去催化剂, 得到 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液, 其中, 所述 。

4、4-(乙酰基氨甲基) 苯甲酸与所述碱的摩尔比为 1 : 1 5 ; 2) 将所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液加入反应釜中, 在氮气保护下加入碱, 常 压蒸馏至无馏分蒸出, 再进行加热、 烘烤, 得到干燥固体, 降温至室温后再加入水溶解, 并用 浓盐酸调 pH 值, 得到对氨甲基环己烷羧酸反式体, 其中所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为 1 : 2 5 ; 3) 在所述对氨甲基环己烷羧酸反式体中加入对甲苯磺酸, 搅拌后, 再进行过滤、 水洗, 得到氨甲环酸对甲苯磺酸盐, 其中所述对氨甲基环己烷羧酸反式体与对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1.0 1.5 ; 4) 在所。

5、述氨甲环酸对甲苯磺酸盐中加入弱碱性阴离子交换树脂, 先搅拌, 再过一树脂 柱, 然后进行淋洗, 得到流出液, 再对所述流出液浓缩至有固体析出, 再加入有机溶剂进行 过滤, 干燥, 即得所述氨甲环酸, 其中, 所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐、 弱碱性阴离子交换树脂及有机溶剂的重量比为 1:2 3 : 3 5。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述催化剂为雷尼镍、 Pt/C、 Rh/C、 Ru/C、 Pd/C、 RuO2中的任意一种。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法, 其特征在于, 所述催化剂为雷尼镍。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述碱为无机。

6、碱。 5. 根据权利要求 4 所述的制备方法, 其特征在于, 所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述有机溶剂为丙酮或乙醇。 7.根据权利要求1至6任一项所述的制备方法, 其特征在于, 所述催化还原反应的工艺 条件为 : 反应在水介质中, 以压力为 6.0 15.0MPa, 温度为 100 180的条件下进行。 8. 根据权利要求 1 至 6 任一项所述的制备方法, 其特征在于, 在步骤 2) 中, 所述常压蒸 馏的温度为 130 150 ; 所述加热至温度为 200 280 ; 所述烘烤的时间为 16 24 小 时 ; 用浓盐酸调 pH 值时。

7、的温度为 30 40, pH 值为 3.8 4.2。 9. 根据权利要求 8 所述的制备方法, 其特征在于, 在步骤 2) 中, 所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为 1 : 3 ; 所述常压蒸馏的温度为 130; 所述加热至温 度为 230 ; 所述烘烤的时间为 18 小时 ; 所述 pH 值为 4.0。 10. 根据权利要求 1 至 6 任一项所述的制备方法, 其特征在于, 在步骤 4) 中, 所述搅拌 的温度为 30 40; 所述树脂柱中树脂的重量为氨甲环酸对甲苯磺酸盐重量的 2 3 倍 ; 所述树脂为弱碱性阴离子交换树脂 ; 所述淋洗是用去离子水淋洗。 权 利 。

8、要 求 书 CN 103172528 A 2 1/5 页 3 一种氨甲环酸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法。 背景技术 0002 氨甲环酸化学名为反式 - 对 - 氨甲基环己烷甲酸 ( 简称 trans-AMCA 或 AMCA), 具 有显著的抗纤维蛋白溶解活性 , 能稳定纤维蛋白 , 对凝血因子、 血小板、 血管因子及组织 因子失调所致的出血 , 是有效的止血剂 , 国内已广泛用于临床 , 并为新版中国药典所收 载。止血作用只有反式物有效, 顺式物 (cis-AMCA) 则几乎无效, 前者较后者强约 50 倍。 0003 目前国外内报道的关于氨甲环酸的合成方法。

9、很多, 一种方法是以氨甲基苯甲酸为 起始物料, 经过氢化还原, 转型, 精制得到氨甲环酸产品。此方法由于氨甲苯酸直接催化氢 化, 生成的脱氨杂质较多, 纯化困难, 生产效率低, 需要采用高毒性的的氢氧化钡进行生产, 生成的硫酸钡处理困难, 进而限制了产品的经济效益。 0004 新编药物合成手册 (朱保全等编) P1379 1384, 以 4- (乙酰氨甲基) 苯甲酸为起始 原料, 用 Raney Ni 氢化后, 加热脱乙酰基, 再用对甲苯磺酸成盐分离, 树脂交换制得产品。 此方法由于没有转型步骤, 总收率只有 14%。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题是提供一种生产路线操作简单、 。

10、收率高的氨甲环酸的 制备方法。 0006 本发明解决上述技术问题的技术方案如下 : 一种氨甲环酸的制备方法, 其工艺步 骤为 : 1) 催化氢化 ; 2) 一步法脱乙酰基转型 ; 3) 对甲苯磺酸成盐 ; 4) 树脂交换精制, 具体步 骤如下 : 1) 催化氢化 将 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸在碱存在的条件下进行催化氢化反应, 反应结束后, 再降温 至室温, 然后过滤除去催化剂, 得到 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液, 其中, 所述 4-(乙酰基氨甲基) 苯甲酸与所述碱的摩尔比为 1 : 1 5 ; 2) 一步法脱乙酰基转型 将所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液加入反应釜中, 在。

11、氮气保护下加入碱, 常压 蒸馏至无馏分 (水) 蒸出, 再进行加热、 烘烤, 得到干燥固体, 降温至室温后再加入水溶解, 并 用浓盐酸调 pH 值, 得到对氨甲基环己烷羧酸反式体, 对氨甲基环己烷羧酸反式体含量可达 到 90 95%。 0007 其中所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为 1 : 2 5 ; 3) 对甲苯磺酸成盐 对所述对氨甲基环己烷羧酸反式体过滤除去不溶物, 再加入对甲苯磺酸, 搅拌后, 搅拌 成盐有大量片状固体析出, 过滤, 水洗得氨甲环酸对甲苯磺酸盐 (AMCA-PTS) , 收率 80% 以 上。 说 明 书 CN 103172528 A 3 2/。

12、5 页 4 0008 其中所述对氨甲基环己烷羧酸反式体与对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1.0 1.5 ; 4) 树脂交换精制 在所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐中加入弱碱性阴离子交换树脂, 先搅拌, 再过一树脂柱, 然后进行淋洗得到流出液, 再对所述流出液浓缩至有固体析出, 再加入有机溶剂进行过滤, 干燥, 即得所述氨甲环酸。 0009 其中, 所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐、 弱碱性阴离子交换树脂及有机溶剂的重量比 为 1:2 3 : 3 5。 0010 反应方程式如下 : 在上述技术方案的基础上, 本发明还可以做如下改进。 0011 进一步, 所述催化剂为雷尼镍、 Pt/C、 Rh/C、 Ru/C、 Pd/。

13、C、 RuO2等, 优选为雷尼镍。 0012 进一步, 所述碱为无机碱, 优选为氢氧化钾或氢氧化钠。 0013 进一步, 所述有机溶剂为丙酮, 乙醇。 0014 进一步, 所述催化还原反应的工艺条件为 : 反应在水介质中, 以压力为 6.0 15.0MPa, 温度为 100 180的条件下进行。 0015 进一步, 在步骤 2) 中, 所述常压蒸馏的温度为 130 150 ; 所述加热至温度为 200 280 ; 所述烘烤的时间为 16 24 小时 ; 用浓盐酸调 pH 值时的温度为 30 40, pH 值为 3.8 4.2。 0016 优选为所述 4- (乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液与所述。

14、碱的摩尔比为 1 : 3 ; 所述常 压蒸馏的温度为 130 ; 所述加热至温度为 230 ; 所述烘烤的时间为 18 小时 ; 所述 pH 值 为 4.0。 0017 进一步, 在步骤 4) 中, 所述搅拌的温度为 30 40; 所述树脂柱中树脂的重量为 氨甲环酸对甲苯磺酸盐重量的 2 3 倍 ; 所述树脂为弱碱性阴离子交换树脂 ; 所述淋洗是 用去离子水淋洗。 0018 本发明的有益效果是 : 本发明的制备方法操作简单、 收率高、 安全、 环保、 易于工业化生产。 利用本方法生产的 氨甲环酸, 其顺式体含量低于0.05%, 基本无其它杂质存在。 同时, 能够有效的减少脱乙酰基 转型操作, 。

15、大大提高反式体和顺式体比例, 进而提高单位产率, 减少原材料消耗。 0019 另外, 脱除乙酰基保护基与转型反应一步进行, 减少操作步骤, 且采用固相法转 型, 转型效果好。 转型反应结束后, 反式体含量可达到9095%, 其他杂质含量低, 简化了提 说 明 书 CN 103172528 A 4 3/5 页 5 纯操作, 提高了单位产率。 具体实施方式 0020 以下对本发明的原理和特征进行描述, 所举实例只用于解释本发明, 并非用于限 定本发明的范围。 0021 实施例 1 1催化氢化 在 2L 高压釜中, 加入 234g 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 50.9gN。

16、aOH, 23g 雷尼镍, N2置换, 氢气置换, 于 100 ,6MPa 的条件下, 反应至无压降, 再反应 3h。降温至室 温, 除尽余氢, 用抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基) 苯甲 酸顺反混合液。 0022 2脱保护转型成盐 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 97.0g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 130 蒸水至基本无馏分, 加热升温至油浴 200, 反应液逐渐固化干燥, 继续于此温度烘烤 16h, 得干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 30, 用浓盐酸调 pH=3.8, 过 滤除去。

17、不溶物, 加入 230g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量结晶, 降温至 0, 过滤, 用去离 子水淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 320g, 收率 80.2%。 0023 3树脂交换 AMCA-PTS 与水混合, 加入 2 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 40, 白色固体消失, 继续搅拌保温 1h。过滤, 滤液过装有 2 倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离 子水淋洗树脂。收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 4 倍量丙酮 (质量比) , 降 温至 0, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 丙酮洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单。

18、步收率 95 % 以 上。 0024 实施例 2 1催化氢化 在 2L 高压釜中, 加入 234g 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 50.9gNaOH, 23g 雷尼镍, N2置换, 氢气置换, 于 180 ,15MPa 的条件下, 反应至无压降, 再反应 3h。降温至室 温, 除尽余氢, 用抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基) 苯甲 酸顺反混合液。 0025 2脱保护转型成盐 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 97.0g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 150 蒸水至基本无馏分, 加热升温至油浴 280。

19、, 反应液逐渐固化干燥, 继续于此温度烘烤 24h, 得干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 40, 用浓盐酸调 pH=4.2, 过 滤除去不溶物, 加入 230g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量结晶, 降温至 5, 过滤, 用去离 子水淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 320g, 收率 80.2%。 0026 3树脂交换 AMCA-PTS 与水混合, 加入 2 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 30, 白色固体消失, 继续搅拌保温 1h。过滤, 滤液过装有 2 倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离 子水淋洗树脂。。

20、收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 3 倍量丙酮 (质量比) , 降 说 明 书 CN 103172528 A 5 4/5 页 6 温至 5, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 丙酮洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单步收率 95 % 以 上。 0027 实施例 3 1氢化 2L 高压釜, 加入 234g4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 61gNaOH, 25g 雷尼镍, N2置换, 氢气置换, 于 150 ,12MPa, 反应至无压降, 再反应 3h。降温至室温, 除尽余氢, 用 抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基)。

21、 苯甲酸顺反混合液。 0028 2脱保护转型成盐 (最佳) 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 83g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 130蒸 水至基本无馏分, 加热升温至油浴 230, 反应液逐渐固化干燥, 继续于此温度烘烤 18h, 得 干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 35, 用浓盐酸调 pH=4, 过滤除 去不溶物, 加入 200g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量结晶, 降温至 2, 过滤, 用去离子水 淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 330g, 收率 83%。 0029 3树脂交换 : AMCA。

22、-PTS 与水混合, 加入 2 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 40, 白色固体消失, 继续搅拌保温1h。 过滤, 滤液过装有2倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离子 水淋洗树脂。收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 4 倍量乙醇 (质量比) , 降温 至 2, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 乙醇洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单步收率 98%。 0030 实施例 4 1氢化 2L 高压釜, 加入 234g4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 67.9gNaOH, 25g 干基 5%Ru/C, N2置换, 氢气置换, 于 120, 8。

23、MPa, 反应至无压降, 再反应 3hr。降温至室温, 除尽余 氢, 用抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混 合液。 0031 2脱保护转型成盐 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 130g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 140 蒸水至基本无馏分, 加热升温至油浴 220, 反应液逐渐固化干燥, 继续于此温度烘烤 6h, 油泵真空烘烤 12h, 得干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 40, 用 浓盐酸调 pH=4, 过滤除去不溶物, 加入 260g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量。

24、结晶, 降温至 3, 过滤, 用去离子水淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 325g, 收率 81.5%。 0032 3树脂交换 : AMCA-PTS 与水混合, 加入 3 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 40, 白色固体消失, 继续搅拌保温1h。 过滤, 滤液过装有2倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离子 水淋洗树脂。收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 5 倍量乙醇 (质量比) , 降温 至 3, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 少量乙醇洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单步收率 97%。 0033 实施例 5 1氢化 2L 高压。

25、釜, 加入 234g 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 67.9gNaOH, 25g 干基 5% Pd/C, N2置换, 氢气置换, 于 150, 12MPa, 反应至无压降, 再反应 3h。降温至室温, 除尽 说 明 书 CN 103172528 A 6 5/5 页 7 余氢, 用抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反 混合液。 0034 2脱保护转型成盐 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 130g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 135 蒸水至基本无馏分, 加热升温至油浴 260, 反应液逐渐。

26、固化干燥, 继续于此温度烘烤 5h, 油泵真空烘烤 11h, 得干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 30, 用 浓盐酸调 pH=4.1, 过滤除去不溶物, 加入 260g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量结晶, 降温 至 4, 过滤, 用去离子水淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 325g, 收率 81.5%。 0035 3树脂交换 : AMCA-PTS 与水混合, 加入 3 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 40, 白色固体消失, 继续搅拌保温1h。 过滤, 滤液过装有2倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离子 水淋洗树脂。收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 5 倍量乙醇 (质量比) , 降温 至 4, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 少量乙醇洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单步收率 97%。 0036 以上所述仅为本发明的较佳实施例, 并不用以限制本发明, 凡在本发明的精神和 原则之内, 所作的任何修改、 等同替换、 改进等, 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103172528 A 7 。

展开阅读全文
相关资源
猜你喜欢
相关搜索

当前位置:首页 > 化学;冶金 > 有机化学〔2〕


copyright@ 2017-2020 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备2021068784号-1