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1、(10)申请公布号 CN 103172528 A (43)申请公布日 2013.06.26 CN 103172528 A *CN103172528A* (21)申请号 201110437525.8 (22)申请日 2011.12.23 C07C 229/46(2006.01) C07C 227/18(2006.01) C07C 227/20(2006.01) C07C 227/40(2006.01) (71)申请人 烟台万润精细化工股份有限公司 地址 264006 山东省烟台市经济技术开发区 五指山路 11 号 (72)发明人 孙宝佳 孟凡民 艾文 吴宪 于璐 杨光 鲁旭童 (74)专利代理机。
2、构 北京轻创知识产权代理有限 公司 11212 代理人 杨立 (54) 发明名称 一种氨甲环酸的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种氨甲环酸的高效生产方法 : 以 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸为起始原料, 进行氢 化还原, 氢化液过滤除去催化剂后, 蒸馏至反应液 固化, 加热烘烤转型。加水溶解, 酸调节反应液至 中性, 加入对甲苯磺酸成盐, 过滤, 再与弱碱性阴 离子交换树脂进行树脂交换, 洗脱液蒸馏至大量 固体析出, 加入适量乙醇结晶, 冷却过滤, 洗涤, 干 燥, 得氨甲环酸。此法生产的氨甲环酸, 其顺式体 含量低于 0.05%。质量完全符合国内外药典标准, 且高于国内现有报道的产品质量。
3、。本发明生产路 线具有步骤少、 操作简单、 收率高、 节能、 环保等优 点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103172528 A CN 103172528 A *CN103172528A* 1/1 页 2 1. 一种氨甲环酸的制备方法, 其特征在于, 包括以下步骤 : 1) 将 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸在碱存在的条件下进行催化氢化反应, 反应结束后, 降温 至室温, 然后过滤除去催化剂, 得到 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液, 其中, 所述 。
4、4-(乙酰基氨甲基) 苯甲酸与所述碱的摩尔比为 1 : 1 5 ; 2) 将所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液加入反应釜中, 在氮气保护下加入碱, 常 压蒸馏至无馏分蒸出, 再进行加热、 烘烤, 得到干燥固体, 降温至室温后再加入水溶解, 并用 浓盐酸调 pH 值, 得到对氨甲基环己烷羧酸反式体, 其中所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为 1 : 2 5 ; 3) 在所述对氨甲基环己烷羧酸反式体中加入对甲苯磺酸, 搅拌后, 再进行过滤、 水洗, 得到氨甲环酸对甲苯磺酸盐, 其中所述对氨甲基环己烷羧酸反式体与对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1.0 1.5 ; 4) 在所。
5、述氨甲环酸对甲苯磺酸盐中加入弱碱性阴离子交换树脂, 先搅拌, 再过一树脂 柱, 然后进行淋洗, 得到流出液, 再对所述流出液浓缩至有固体析出, 再加入有机溶剂进行 过滤, 干燥, 即得所述氨甲环酸, 其中, 所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐、 弱碱性阴离子交换树脂及有机溶剂的重量比为 1:2 3 : 3 5。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述催化剂为雷尼镍、 Pt/C、 Rh/C、 Ru/C、 Pd/C、 RuO2中的任意一种。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法, 其特征在于, 所述催化剂为雷尼镍。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述碱为无机。
6、碱。 5. 根据权利要求 4 所述的制备方法, 其特征在于, 所述碱为氢氧化钾或氢氧化钠。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法, 其特征在于, 所述有机溶剂为丙酮或乙醇。 7.根据权利要求1至6任一项所述的制备方法, 其特征在于, 所述催化还原反应的工艺 条件为 : 反应在水介质中, 以压力为 6.0 15.0MPa, 温度为 100 180的条件下进行。 8. 根据权利要求 1 至 6 任一项所述的制备方法, 其特征在于, 在步骤 2) 中, 所述常压蒸 馏的温度为 130 150 ; 所述加热至温度为 200 280 ; 所述烘烤的时间为 16 24 小 时 ; 用浓盐酸调 pH 值时。
7、的温度为 30 40, pH 值为 3.8 4.2。 9. 根据权利要求 8 所述的制备方法, 其特征在于, 在步骤 2) 中, 所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为 1 : 3 ; 所述常压蒸馏的温度为 130; 所述加热至温 度为 230 ; 所述烘烤的时间为 18 小时 ; 所述 pH 值为 4.0。 10. 根据权利要求 1 至 6 任一项所述的制备方法, 其特征在于, 在步骤 4) 中, 所述搅拌 的温度为 30 40; 所述树脂柱中树脂的重量为氨甲环酸对甲苯磺酸盐重量的 2 3 倍 ; 所述树脂为弱碱性阴离子交换树脂 ; 所述淋洗是用去离子水淋洗。 权 利 。
8、要 求 书 CN 103172528 A 2 1/5 页 3 一种氨甲环酸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法。 背景技术 0002 氨甲环酸化学名为反式 - 对 - 氨甲基环己烷甲酸 ( 简称 trans-AMCA 或 AMCA), 具 有显著的抗纤维蛋白溶解活性 , 能稳定纤维蛋白 , 对凝血因子、 血小板、 血管因子及组织 因子失调所致的出血 , 是有效的止血剂 , 国内已广泛用于临床 , 并为新版中国药典所收 载。止血作用只有反式物有效, 顺式物 (cis-AMCA) 则几乎无效, 前者较后者强约 50 倍。 0003 目前国外内报道的关于氨甲环酸的合成方法。
9、很多, 一种方法是以氨甲基苯甲酸为 起始物料, 经过氢化还原, 转型, 精制得到氨甲环酸产品。此方法由于氨甲苯酸直接催化氢 化, 生成的脱氨杂质较多, 纯化困难, 生产效率低, 需要采用高毒性的的氢氧化钡进行生产, 生成的硫酸钡处理困难, 进而限制了产品的经济效益。 0004 新编药物合成手册 (朱保全等编) P1379 1384, 以 4- (乙酰氨甲基) 苯甲酸为起始 原料, 用 Raney Ni 氢化后, 加热脱乙酰基, 再用对甲苯磺酸成盐分离, 树脂交换制得产品。 此方法由于没有转型步骤, 总收率只有 14%。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题是提供一种生产路线操作简单、 。
10、收率高的氨甲环酸的 制备方法。 0006 本发明解决上述技术问题的技术方案如下 : 一种氨甲环酸的制备方法, 其工艺步 骤为 : 1) 催化氢化 ; 2) 一步法脱乙酰基转型 ; 3) 对甲苯磺酸成盐 ; 4) 树脂交换精制, 具体步 骤如下 : 1) 催化氢化 将 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸在碱存在的条件下进行催化氢化反应, 反应结束后, 再降温 至室温, 然后过滤除去催化剂, 得到 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液, 其中, 所述 4-(乙酰基氨甲基) 苯甲酸与所述碱的摩尔比为 1 : 1 5 ; 2) 一步法脱乙酰基转型 将所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液加入反应釜中, 在。
11、氮气保护下加入碱, 常压 蒸馏至无馏分 (水) 蒸出, 再进行加热、 烘烤, 得到干燥固体, 降温至室温后再加入水溶解, 并 用浓盐酸调 pH 值, 得到对氨甲基环己烷羧酸反式体, 对氨甲基环己烷羧酸反式体含量可达 到 90 95%。 0007 其中所述 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液与所述碱的摩尔比为 1 : 2 5 ; 3) 对甲苯磺酸成盐 对所述对氨甲基环己烷羧酸反式体过滤除去不溶物, 再加入对甲苯磺酸, 搅拌后, 搅拌 成盐有大量片状固体析出, 过滤, 水洗得氨甲环酸对甲苯磺酸盐 (AMCA-PTS) , 收率 80% 以 上。 说 明 书 CN 103172528 A 3 2/。
12、5 页 4 0008 其中所述对氨甲基环己烷羧酸反式体与对甲苯磺酸的摩尔比为 1:1.0 1.5 ; 4) 树脂交换精制 在所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐中加入弱碱性阴离子交换树脂, 先搅拌, 再过一树脂柱, 然后进行淋洗得到流出液, 再对所述流出液浓缩至有固体析出, 再加入有机溶剂进行过滤, 干燥, 即得所述氨甲环酸。 0009 其中, 所述氨甲环酸对甲苯磺酸盐、 弱碱性阴离子交换树脂及有机溶剂的重量比 为 1:2 3 : 3 5。 0010 反应方程式如下 : 在上述技术方案的基础上, 本发明还可以做如下改进。 0011 进一步, 所述催化剂为雷尼镍、 Pt/C、 Rh/C、 Ru/C、 Pd/。
13、C、 RuO2等, 优选为雷尼镍。 0012 进一步, 所述碱为无机碱, 优选为氢氧化钾或氢氧化钠。 0013 进一步, 所述有机溶剂为丙酮, 乙醇。 0014 进一步, 所述催化还原反应的工艺条件为 : 反应在水介质中, 以压力为 6.0 15.0MPa, 温度为 100 180的条件下进行。 0015 进一步, 在步骤 2) 中, 所述常压蒸馏的温度为 130 150 ; 所述加热至温度为 200 280 ; 所述烘烤的时间为 16 24 小时 ; 用浓盐酸调 pH 值时的温度为 30 40, pH 值为 3.8 4.2。 0016 优选为所述 4- (乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液与所述。
14、碱的摩尔比为 1 : 3 ; 所述常 压蒸馏的温度为 130 ; 所述加热至温度为 230 ; 所述烘烤的时间为 18 小时 ; 所述 pH 值 为 4.0。 0017 进一步, 在步骤 4) 中, 所述搅拌的温度为 30 40; 所述树脂柱中树脂的重量为 氨甲环酸对甲苯磺酸盐重量的 2 3 倍 ; 所述树脂为弱碱性阴离子交换树脂 ; 所述淋洗是 用去离子水淋洗。 0018 本发明的有益效果是 : 本发明的制备方法操作简单、 收率高、 安全、 环保、 易于工业化生产。 利用本方法生产的 氨甲环酸, 其顺式体含量低于0.05%, 基本无其它杂质存在。 同时, 能够有效的减少脱乙酰基 转型操作, 。
15、大大提高反式体和顺式体比例, 进而提高单位产率, 减少原材料消耗。 0019 另外, 脱除乙酰基保护基与转型反应一步进行, 减少操作步骤, 且采用固相法转 型, 转型效果好。 转型反应结束后, 反式体含量可达到9095%, 其他杂质含量低, 简化了提 说 明 书 CN 103172528 A 4 3/5 页 5 纯操作, 提高了单位产率。 具体实施方式 0020 以下对本发明的原理和特征进行描述, 所举实例只用于解释本发明, 并非用于限 定本发明的范围。 0021 实施例 1 1催化氢化 在 2L 高压釜中, 加入 234g 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 50.9gN。
16、aOH, 23g 雷尼镍, N2置换, 氢气置换, 于 100 ,6MPa 的条件下, 反应至无压降, 再反应 3h。降温至室 温, 除尽余氢, 用抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基) 苯甲 酸顺反混合液。 0022 2脱保护转型成盐 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 97.0g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 130 蒸水至基本无馏分, 加热升温至油浴 200, 反应液逐渐固化干燥, 继续于此温度烘烤 16h, 得干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 30, 用浓盐酸调 pH=3.8, 过 滤除去。
17、不溶物, 加入 230g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量结晶, 降温至 0, 过滤, 用去离 子水淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 320g, 收率 80.2%。 0023 3树脂交换 AMCA-PTS 与水混合, 加入 2 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 40, 白色固体消失, 继续搅拌保温 1h。过滤, 滤液过装有 2 倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离 子水淋洗树脂。收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 4 倍量丙酮 (质量比) , 降 温至 0, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 丙酮洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单。
18、步收率 95 % 以 上。 0024 实施例 2 1催化氢化 在 2L 高压釜中, 加入 234g 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 50.9gNaOH, 23g 雷尼镍, N2置换, 氢气置换, 于 180 ,15MPa 的条件下, 反应至无压降, 再反应 3h。降温至室 温, 除尽余氢, 用抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基) 苯甲 酸顺反混合液。 0025 2脱保护转型成盐 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 97.0g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 150 蒸水至基本无馏分, 加热升温至油浴 280。
19、, 反应液逐渐固化干燥, 继续于此温度烘烤 24h, 得干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 40, 用浓盐酸调 pH=4.2, 过 滤除去不溶物, 加入 230g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量结晶, 降温至 5, 过滤, 用去离 子水淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 320g, 收率 80.2%。 0026 3树脂交换 AMCA-PTS 与水混合, 加入 2 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 30, 白色固体消失, 继续搅拌保温 1h。过滤, 滤液过装有 2 倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离 子水淋洗树脂。。
20、收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 3 倍量丙酮 (质量比) , 降 说 明 书 CN 103172528 A 5 4/5 页 6 温至 5, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 丙酮洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单步收率 95 % 以 上。 0027 实施例 3 1氢化 2L 高压釜, 加入 234g4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 61gNaOH, 25g 雷尼镍, N2置换, 氢气置换, 于 150 ,12MPa, 反应至无压降, 再反应 3h。降温至室温, 除尽余氢, 用 抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基)。
21、 苯甲酸顺反混合液。 0028 2脱保护转型成盐 (最佳) 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 83g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 130蒸 水至基本无馏分, 加热升温至油浴 230, 反应液逐渐固化干燥, 继续于此温度烘烤 18h, 得 干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 35, 用浓盐酸调 pH=4, 过滤除 去不溶物, 加入 200g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量结晶, 降温至 2, 过滤, 用去离子水 淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 330g, 收率 83%。 0029 3树脂交换 : AMCA。
22、-PTS 与水混合, 加入 2 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 40, 白色固体消失, 继续搅拌保温1h。 过滤, 滤液过装有2倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离子 水淋洗树脂。收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 4 倍量乙醇 (质量比) , 降温 至 2, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 乙醇洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单步收率 98%。 0030 实施例 4 1氢化 2L 高压釜, 加入 234g4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 67.9gNaOH, 25g 干基 5%Ru/C, N2置换, 氢气置换, 于 120, 8。
23、MPa, 反应至无压降, 再反应 3hr。降温至室温, 除尽余 氢, 用抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混 合液。 0031 2脱保护转型成盐 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 130g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 140 蒸水至基本无馏分, 加热升温至油浴 220, 反应液逐渐固化干燥, 继续于此温度烘烤 6h, 油泵真空烘烤 12h, 得干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 40, 用 浓盐酸调 pH=4, 过滤除去不溶物, 加入 260g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量。
24、结晶, 降温至 3, 过滤, 用去离子水淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 325g, 收率 81.5%。 0032 3树脂交换 : AMCA-PTS 与水混合, 加入 3 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 40, 白色固体消失, 继续搅拌保温1h。 过滤, 滤液过装有2倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离子 水淋洗树脂。收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 5 倍量乙醇 (质量比) , 降温 至 3, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 少量乙醇洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单步收率 97%。 0033 实施例 5 1氢化 2L 高压。
25、釜, 加入 234g 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸, 1000mL 去离子水, 67.9gNaOH, 25g 干基 5% Pd/C, N2置换, 氢气置换, 于 150, 12MPa, 反应至无压降, 再反应 3h。降温至室温, 除尽 说 明 书 CN 103172528 A 6 5/5 页 7 余氢, 用抽滤瓶取出, 过滤, 除去催化剂, 用水淋洗催化剂, 得 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反 混合液。 0034 2脱保护转型成盐 在 4-(乙酰氨甲基) 苯甲酸顺反混合液中, 加入 130g NaOH, 搅拌溶解, 通 N2, 于 135 蒸水至基本无馏分, 加热升温至油浴 260, 反应液逐渐。
26、固化干燥, 继续于此温度烘烤 5h, 油泵真空烘烤 11h, 得干燥固体。降温至室温加入 1600mL 水, 搅拌溶解, 温度升为 30, 用 浓盐酸调 pH=4.1, 过滤除去不溶物, 加入 260g 对甲苯磺酸, 快速搅拌, 析出大量结晶, 降温 至 4, 过滤, 用去离子水淋洗, 得白色固体 (AMCA-PTS) , 烘干, 得 325g, 收率 81.5%。 0035 3树脂交换 : AMCA-PTS 与水混合, 加入 3 倍量 (重量比) 弱碱性阴离子交换树脂, 加热至内温为 40, 白色固体消失, 继续搅拌保温1h。 过滤, 滤液过装有2倍量树脂的柱子, 收集流出液, 去离子 水淋洗树脂。收集流出液, 蒸水至有固体析出, 再加入理论产量 5 倍量乙醇 (质量比) , 降温 至 4, 保温搅拌 1.5h, 抽滤, 少量乙醇洗涤。滤饼烘干, 得到产品氨甲环酸, 单步收率 97%。 0036 以上所述仅为本发明的较佳实施例, 并不用以限制本发明, 凡在本发明的精神和 原则之内, 所作的任何修改、 等同替换、 改进等, 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103172528 A 7 。