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1、(10)申请公布号 CN 103159697 A (43)申请公布日 2013.06.19 CN 103159697 A *CN103159697A* (21)申请号 201310123475.5 (22)申请日 2013.04.10 C07D 277/58(2006.01) (71)申请人 安徽中升药业有限公司 地址 247260 安徽省池州市东至县香隅镇化 工园区 (72)发明人 王勇 王建 董泽新 余贵菊 程雪娇 焦小军 (74)专利代理机构 天津才智专利商标代理有限 公司 12108 代理人 陈昌娟 (54) 发明名称 硝唑尼特的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种硝唑尼特的制备。
2、方法 ： 在 50 70下， 用乙酰水杨酸与氯化亚砜进行反 应， 生成邻乙酰水杨酰氯， 然后利用 1， 4- 二氧六 环或 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 将邻乙酰水杨酰氯 配制成溶液， 继而将所制得邻乙酰水杨酰氯溶液 滴加到2-氨基-5-硝基噻唑、 三乙胺与1， 4-二氧 六环或 N,N- 二甲基甲酰胺的混合液中， 滴加完成 后， 在室温下继续搅拌2060min， 即制得硝唑尼 特。本发明反应条件温和， 成本低廉、 后处理方法 简单、 便于工业化大生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页。
3、 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103159697 A CN 103159697 A *CN103159697A* 1/1 页 2 1. 一种硝唑尼特的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： （1） 合成邻乙酰水杨酰氯 ： 在 50 70的条件下， 乙酰水杨酸与氯化亚砜进行酰氯化反应， 生成邻乙酰水杨酰 氯， 其反应方程式为 ： 然后， 将所制得的邻乙酰水杨酰氯配制成以 1， 4- 二氧六环或 N,N- 二甲基甲酰胺为溶 剂、 浓度为 20wt% 50wt% 的溶液。 （2） 制备硝唑尼特 ： 将 2- 氨基 -5- 硝基噻唑和催化剂三乙胺加入反应釜中， 再加入溶剂 1， 4- 二氧六。
4、环或 N,N- 二甲基甲酰胺， 然后在 -2 2下滴加步骤 （1） 所得溶液， 滴加完成后， 在 20 25下搅拌 20min 60min， 即制得硝唑尼特， 其反应方程式为 ： 在上述反应中， 邻乙酰水杨酰氯、 2- 氨基 -5- 硝基噻唑和三乙胺的摩尔比为 1 ： 0.7 1 ： 1 1.5 ； 所述溶剂体积与 2- 氨基 -5- 硝基噻唑的重量比为 5 10L ： 1KG。 （3） 提纯 ： 粗品用乙醇洗涤得到成品硝唑尼特。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在步骤 （1） 中， 乙酰水杨酸与氯化亚 砜的摩尔比为 1 ： 1 1.3。 3. 根据权利要求 1 所述。
5、的制备方法， 其特征在于 ： 在步骤 （1） 中， 乙酰水杨酸与氯化亚 砜的摩尔比为 1 ： 1.2。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在步骤 （2）中， 在滴加完成后， 在 20 25下搅拌 30min 40min。 权 利 要 求 书 CN 103159697 A 2 1/4 页 3 硝唑尼特的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种硝唑尼特的制备方法。 背景技术 0002 硝唑尼特是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物， 对于隐孢子虫、 肠贾第鞭毛虫、 肠寄生虫 具有活性， 应用领域广泛。关于硝唑尼特的制备， 文献报道的制备方法主要有以下三种 ： 0003 1、 专利 。
6、CN101007792A 中公开了一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法， 具体为 ： 向丙酮中加入摩尔比为 2 ： 1 的乙酰水杨酸和 2- 氨基 -5- 硝基噻唑， -2 -3下搅拌。继 而依次加入缩合剂 N,N- 二环己基碳二亚胺 （DCC） ， 三乙胺， 待反应完成后， 将反应物用布氏 漏斗过滤， 滤液用乙酸乙酯和水萃取， 乙酸乙脂层用无水硫酸钠干燥， 活性炭脱色。减压浓 缩， 浓缩液用异丙醇在 -2 -3搅拌析晶， 得到粗产品， 然后用二氯甲烷重结晶， 得到较纯 产品。反应方程式为 ： 0004 0005 这种方法的缺点在于 ： 用 DCC 作为缩合剂， 反应中会产生较难处理的 1,3-。
7、 二环己 基脲 （DCU） ， DCU 在用乙酸乙酯萃取后还会存在于有机相中， 重结晶时还会存在于成品中， 影响成品纯度。还用到大量的二氯甲烷重结晶， 导致生产成本的增加。 0006 2、 专利 CN101602744A 中公开了一种合成硝唑尼特的方法， 具体为 ： 将 2- 氨 基 -5- 硝基噻唑与无水丙酮混合均匀， 向所得的混合液中加入由无水丙酮与邻乙酰水杨酰 氯组成的溶液， 边搅拌边缓慢滴加催化剂无水三乙胺， 使反应物 2- 氨基 -5- 硝基噻唑和乙 酰水杨酰氯在恒温 25反应， 无水三乙胺滴加完毕后， 在 25条件下继续搅拌， 边搅拌边 将反应液倒入冰水中， 静置， 过滤， 干燥，。
8、 用乙醇重结晶， 即得成品。反应方程式为 ： 0007 说 明 书 CN 103159697 A 3 2/4 页 4 0008 这种方法的缺点在于 ： 单纯采用邻乙酰水杨酰氯会造成成本偏高， 同时 2- 氨 基 -5- 硝基噻唑在丙酮里溶解度不高， 只用 3-3.5 倍质量比的丙酮不能完全溶解 2- 氨 基 -5- 硝基噻唑， 即使后期滴加了吸收氯化氢用的三乙胺， 也会造成反应的不彻底。 0009 3、 专利 US3950351 公开了一种新的 2- 氨基 -5- 硝基苯杂噻唑的制备方法 （New derivatives of2-benzamido-5-nitro thiazoles） ， 其。
9、合成方法如下 ： 在一摩尔当量的邻 乙酰水杨酰氯中， 滴加入用 200ml 四氢呋喃溶解的一摩尔当量的 2- 氨基 -5- 硝基噻唑， 然 后滴加入一摩尔当量的三乙胺。搅拌 45min 后倾入 2L 水中， 过滤， 干燥。再用水洗一遍， 过 滤， 干燥， 甲醇重结晶。 0010 0011 这种方法的缺点在于 ： 原料邻乙酰水杨酰氯、 溶剂四氢呋喃价格偏贵， 生产成本较 高。 发明内容 0012 为了克服上述现有技术中存在的问题， 本发明提供了一种成本低廉、 后处理方法 简单、 易于大生产的硝唑尼特的制备方法。 0013 本发明采用的技术方案包括如下步骤 ： 0014 （1） 合成邻乙酰水杨酰氯。
10、 ： 0015 在 50 70的条件下， 乙酰水杨酸 （阿司匹林） 与氯化亚砜进行酰氯化反应， 生 成邻乙酰水杨酰氯， 其反应方程式为 ： 0016 说 明 书 CN 103159697 A 4 3/4 页 5 0017 然后， 将所制得的邻乙酰水杨酰氯配制成以 1， 4- 二氧六环或 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 为溶剂、 浓度为 20wt% 50wt% 的溶液。 0018 （2） 制备硝唑尼特 ： 0019 将 2- 氨基 -5- 硝基噻唑和催化剂三乙胺加入反应釜中， 再加入溶剂 1， 4- 二氧六 环或 DMF， 然后在 -2 2滴加步骤 （1） 所得溶液。滴加完成后， 在 20 。
11、25下搅拌 20min 60min， 即制得硝唑尼特。其反应方程式为 ： 0020 0021 在上述反应中， 邻乙酰水杨酰氯、 2- 氨基 -5- 硝基噻唑和三乙胺的摩尔比为 1 ： 0.7 1 ： 1 1.5 ； 溶剂体积 ： 2- 氨基 -5- 硝基噻唑重量 =5 10L ： 1KG。 0022 （3） 提纯 ： 粗品用乙醇洗涤得到成品硝唑尼特。 0023 优选的是， 在步骤 （1） 中， 乙酰水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为1 ： 11.3， 更优选的 是， 二者的摩尔比为 1 ： 1.2。 0024 优选的是， 在步骤 （2） 中， 在滴加完成后， 在 20 25下搅拌 30min 40mi。
12、n。 0025 本发明提供的硝唑尼特的制备方法， 自行合成邻乙酰水杨酰氯， 与现有技术相比， 降低了生产成本 20% 以上， 而且制备过程简单、 易于控制， 适用于大规模生产。 具体实施方式 0026 下面结合实施例对本发明作进一步说明。 0027 实施例 1 0028 硝唑尼特制备过程包括以下两步 ： 0029 （1） 邻乙酰水杨酰氯的合成 ： 0030 在50L反应釜中， 加入乙酰水杨酸8KG， 氯化亚砜6.34KG， 机械搅拌， 控制反应温度 在5060之间， 搅拌反应2h， 得到邻乙酰水杨酰氯。 减压浓缩掉多余的氯化亚砜， 然后 加入无水 1， 4- 二氧六环 16KG， 配制成邻乙酰。
13、水杨酰氯的溶液备用。 说 明 书 CN 103159697 A 5 4/4 页 6 0031 （2） 硝唑尼特的合成 ： 0032 于 100L 反应釜中， 加入无水 1， 4- 二氧六环 45L， 2- 氨基 -5- 硝基噻唑 5.37KG， 三 乙胺 3.74KG, 降温至 -2， 控温在 -2 2， 滴加入步骤 （1） 中得到的邻乙酰水杨酰氯溶 液， 滴加完毕升温至 20 25， 搅拌 30min 后过滤， 滤液用 20KG 水洗得到粗品。粗品用 10KG 乙醇洗涤得到成品硝唑尼特。用高效液相色谱 （HPLC） 检测产品纯度为 98%， 摩尔产率 为 85%。 0033 实施例 2 00。
14、34 硝唑尼特制备过程包括以下两步 ： 0035 （1） 邻乙酰水杨酰氯的合成 ： 0036 在100L反应釜中， 加入乙酰水杨酸16KG， 氯化亚砜10.6KG， 机械搅拌， 控制反应温 度在 65 70， 搅拌反应 2.5h， 得到邻乙酰水杨酰氯， 浓缩掉多余的氯化亚砜， 然后加入 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 32KG， 配制成邻乙酰水杨酰氯的溶液备用。 0037 （2） 硝唑尼特的合成 ： 0038 在200L反应釜中， 加入N,N-二甲基甲酰胺 （DMF） 46L， 2-氨基-5-硝基噻唑9.02KG 以及三乙胺 6.29KG， 降温至 -2， 控温在 -2 2， 滴加入步骤 （1） 中得到的邻乙酰水杨 酰氯溶液， 滴加完毕升温至2025， 搅拌60min后过滤， 滤液用40KG水洗得到粗品。 粗 品用 15KG 乙醇洗涤得到成品硝唑尼特。用高效液相色谱 （HPLC） 检测产品纯度为 98%， 摩尔 产率为 80%。 说 明 书 CN 103159697 A 6 。