一种离子液体催化的环合反应方法 【技术领域】
本发明属于药物化学和有机合成领域，具体指一种沙坦类药物中间体联苯四氮唑的合成方法。
背景技术
沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、作用时间长、患者耐受性好。
沙坦类药物多含有联苯四氮唑，联苯四氮唑的合成是沙坦类药物合成的关键，对总收率影响最大。采用三烷基叠氮化锡与氰基在高温下反应生成联苯四氮唑收率较高，但三烷基叠氮化锡价格高、毒性大。专利CN1317485对联苯四氮唑合成方法进行了改进，采用叠氮化钠为原料，以三烷基叠氮化锡和端羟基被硅烷化地聚乙二醇为催化剂，该方法虽然减少了三烷基叠氮化锡的用量，但对产品质量仍有一定影响。专利CN101402630A对洛沙坦的合成中完全使用叠氮化钠和三乙胺盐酸盐来合成联苯四氮唑，但存在反应时间长(40h)、效率低等问题。原因是反应在两相中进行，反应物之间传质速度较慢。
【发明内容】
本发明涉及一种沙坦类药物的合成方法，具体指一种离子液体催化的环合反应方法制备联苯四氮唑。离子液体的加入充当了相转移催化的作用的，从而提高了反应的速度。该发明具有反应时间短，效率高等优点，适用于沙坦类药物的合成，主要涉及沙坦类药物中间体联苯四氮唑的制备。
本发明可用于缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦药物关键中间体联苯四氮唑的制备，反应通式为：
R为缬沙坦、洛沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦相应的取代基。
本发明涉及一种离子液体催化的环合反应方法，其特征在于离子液体催化联苯腈前体与叠氮化物和盐酸盐在芳香烃溶剂中反应制备沙坦类药物的联苯四氮唑中间体；催化剂用量为联苯腈的0.1％～10％mol；叠氮化物和盐酸盐用量均在1～3倍摩尔当量联苯腈之间选择；反应温度为80～140℃；反应时间10～30h；
催化剂选自离子液体(1)～(3)中一种：
上式中R1，R2，R3，R4为离子液体(1)、(2)中阳离子的四个取代基，选用碳数在1～14的烷烃或芳烃；离子液体(3)中碳数n取值为1～12；X为离子液体(1)～(3)的阴离子，选自Cl、Br、I、BF4、PF6中的一种。
【具体实施方式】
本发明用以下实施例说明，但本发明并不限于下述实施例，在不脱离前后所述宗旨的范围下，变化实施都包含在本发明的技术范围内。
实施例1
实施方法：将联苯腈(1a)：74mmol，干燥的叠氮化钠：222mmol，干燥的三乙胺盐酸盐：222mmol，四丁基溴化铵：1.5mmol，二甲苯：100mL，加入到250mL反应瓶中，升高温度并控制在108℃，反应20h后停止反应。取样分析，转化率约95％，收率为86％。
实施例2
同实施例1，所用催化剂为四苯基溴化铵，其他不变，得转化率为80％，收率约72％。
实施例3
同实施例1，所用催化剂为十二烷基三苯基碘化铵，其他不变，得转化率为76％，收率为65％。
实施例4
同实施例1，所用催化剂为1-甲基-3-丁基咪唑氯盐，其他不变，得转化率为86％，收率为70％。
实施例5
同实施例1，所用催化剂为1-甲基-3-十二烷基咪唑四氟硼酸盐，其他不变，得转化率为84％，收率为64％
实施例6
同实施例1，所用催化剂为四苯基溴化鏻，其他条件不变，得到转化率86％，收率为67％。
实施例7
同实施例1，所用催化剂为四丁基氯化鏻，其他条件不变，得到转化率88％，收率为68％。
实施例8
同实施例1，所用催化剂为十二烷基三苯基碘化鏻，其他条件不变，得到转化率84％，收率为64％。
实施例9
同实施例1，反应时间为30h，其他条件不变，得转化率为99％，收率为90％。
实施例10
同实施例1，反应时间为10h，其他条件不变，得转化率为69％，收率为65％。
实施例11
同实施例1，所用反应温度为100℃，其他条件不变，得转化率为58％，收率为48％。
实施例12
同实施例1，所用反应温度为140℃，其他条件不变，得转化率为99％，收率为80％。
实施例13
同实施例1，所用的干燥叠氮化锂为222mmol，其他条件不变，得转化率为88％，收率为75％。
实施例14
同实施例1，所用地干燥叠氮化镁为222mmol，其他条件不变，得转化率为85％，收率为77％。
实施例15
同实施例1，所用的干燥三甲胺盐酸盐为222mmol，其他条件不变，得转化率为90％，收率为85％。
实施例16
同实施例1，所用的干燥三乙胺盐酸盐为74mmol，其他条件不变，得转化率为70％，收率为65％。
实施例17
同实施例1，所用的干燥叠氮化钠为74mmol，其他条件不变，得转化率为65％，收率为60％。
实施例18
同实施例1，所用溶剂为甲苯，其他条件不变，得转化率为85％，收率为69％。
实施例19
同实施例1，所用的联苯腈为(1b)，其他条件不变，得转化率为86％，收率为80％。
实施例20
同实施例1，所用的联苯腈为(1c)，其他条件不变，得转化率为76％，收率为71％。
实施例21
同实施例1，所用的联苯腈为(1d)，其他条件不变，得转化率为84％，收率为75％。