采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响 的控释药物组合物 【发明领域】
本发明涉及具有耐乙醇影响的控释药物组合物的技术领域。技术背景 US 2003/0118641A1 描述了用于降低包含可提取的阿片类物质的口服药物形式 的滥用误用可能的方法。在该方法中， 应当特别地阻碍通过常规家用溶剂手段的活性化 合物提取， 所述溶剂如异丙基醇、 伏特加酒、 白葡萄酒醋、 热水或过氧化物、 稀释的醇中的 0.01HCl。建议以微粒化形式将活性化合物与基质 - 形成聚合物和离子交换材料例如苯乙 烯 - 二乙烯基苯聚合物配制。所述离子交换材料是提高阻碍活性化合物提取的功能的关 键。所述基质 - 形成聚合物显然用作为药芯的结构赋予剂。一长列可能的物质被明确用于 基质 - 形成聚合物， 尤其还包括聚甲基丙烯酸酯类。优选的基质 - 形成剂是 C 1-C6- 羟烷基 纤维素。
US 2004/0052731A1 描述了药物形式， 特别适于类阿片活性化合物， 其应当降低作 为不正当施用的结果的滥用误用可能。建议将亲脂活性化合物变体与水不溶性添加剂组 合， 例如脂肪酸或交联的水溶性多糖类。
US 2005/0163856A1 描述了用含有羟考酮的药物形式治疗遭受疼痛的患者的方 法， 所述药物形式具有降低作为在溶剂中溶解和之后不正当施用的结果的滥用误用可能。 在这方面， 所述活性化合物应当是用选自下组的基质 - 形成聚合物配制的 ： 羟丙基 - 纤维 素、 羟丙基甲基纤维素或羟乙基纤维素。
WO 2006/094083A1 描述了具有控释文拉法辛 (venlafaxine) 特性的药物形式。 为 了降低通过添加乙醇的滥用误用可能， 所述活性化合物被整合入凝胶化的交联聚合物 ( 例 如黄原胶 ) 的基质。进一步可以加入疏水性聚合物作为添加剂， 尤其是聚甲基丙烯酸酯。
WO 1994/022431A1 描述了用于施用的含有治疗有效量的吗啡的口服药物制剂。 其 由至少 50 个各具有 0.7 至 1.4mm 范围内的粒径的颗粒组成。每个颗粒具有包含有阻隔层 包衣的吗啡盐的芯。 所述阻隔层包含至少一种选自下组的水不溶性组分 ： 乙基纤维素、 由丙 烯酸或甲基丙烯酸的酯合成的共聚物和天然蜡， 和增塑剂， 通过基本上与 1.0 至 7.0 范围的 pH 无关的包衣阻隔层用以提供药物释放。在施用所述制剂的单剂量后至少 12 小时内所获 得的吗啡血清浓度是最大血清浓度的至少 50％。
US 2007/053698 揭示了持续释放施用阿片类物质的方法， 所述阿片类物质包括但 不限于氢吗啡酮 (hydromorphone) 和羟考酮 (oxycodone)， 该方法就与含水醇的共消化而 言呈现改良的性质。
问题和解决方案
以可重现释放特征的方式设计释放活性成分的药物组合物。 这应当导致可希望和 可靠的血中浓度特征， 其应当提供最佳的治疗效果。 如果血中浓度水平太低， 所述活性成分 不引起足够的治疗效果。如果血中浓度水平太高， 这可引起毒性效应。在这两种情况中活
性成分的非最佳血中浓度水平对于患者而言可能是危险的并因此应当是被避免的。 存在的 问题是， 在设计药物组合物期间针对活性成分的释放所假设的理想比率会通过患者与乙醇 或含乙醇的饮料相关的一般生活习惯、 无意识或通过成瘾行为而被改变。 在这些情况下， 实 际上仅为含水介质设计的所述药物形式被额外地暴露于或强或弱的含乙醇的介质。 既然健 康权威机构如 the Food and Drug Administration(FDA) 愈来愈多地关注乙醇问题， 在不 久的将来耐乙醇性可能是重要的注册要求。
既然不是所有患者知道同时摄入控释药物形式和含乙醇的饮料的风险或者不遵 循或不能遵循适当的警示、 忠告或建议， 任务是设计控释药物组合物以使它们的作用模式 尽可能小地受乙醇存在的影响。
或包衣或无包衣的常规药物组合物通常根本不耐乙醇。 本发明的问题是提供耐乙 醇的影响的控释药物组合物。 所采用的手段对于所存在的控释药物组合物应当是通用的并 且是可实施的而不实质性改变它们的已经最佳化的释放特征。 所采用的手段对于新控释药 物组合物的设计还应当是通用的和可实施的并且可适用于宽范围的药物活性成分。
所述问题和主题是通过以下控释药物组合物解决的， 所述控释药物组合物包含 ：
含有 ( 一种或多种 ) 药物活性成分的芯， 其中所述芯被赋予耐乙醇性的包衣层包衣， 所述包衣层具有赋予药物活性成分的 如下释放特征的效果， 所述释放特征在根据 USP 于缓冲介质中 pH 1.2 和 / 或于 pH 6.8 的 添加有 40％ (v/v) 乙醇的体外条件下耐乙醇的影响。
其中耐乙醇的影响表示与无乙醇的相同介质中所确定的释放特性相比， 在含有 40％乙醇的介质的影响下释放特性加速不超过 20％且延缓不超过 20％。
其中赋予耐乙醇性的包衣层包含至少 70 重量％的聚合物部分 a) 与赋形剂部分 b) 的混合物， 其中所述聚合物部分 a) 基于芯的重量计算以至少 3.0、 至少 3.2、 至少 3.5 重 量％的量存在， 其中
所述聚合物部分 a) 由聚合物 a1) 和 a2) 的混合物组成， 其中
a1) 基于聚合物混合物的干重， 60 至 99 重量％的水不溶性、 基本中性的乙烯基聚 合物或乙烯基共聚物， 和
a2) 基于聚合物混合物的干重， 1 至 40 重量％的氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物， 其 在经缓冲的含水介质中直至 pH 4.0 是可溶的且至少在 pH 5.0 之上是不溶的和
赋形剂部分 b) 由如下赋形剂组成 ：
b1)60 至 250 重量％的非多孔型惰性润滑剂，
b2)0.1 至 25 重量％的乳化剂和附加或可替代于 b2) 的，
b3)0.1 至 30 重量％的增塑剂和
任选地
b4)1-35 重量％的纤维素化合物，
其中赋形剂部分 b) 的赋形剂分别基于聚合物部分 a) 的干重计算。
从具有特定活性成分和希望释放特征的给定的芯出发， 技术人员能够使用所述聚 合物部分 a) 和赋形剂部分 b) 的组分来调节在具有乙醇的介质中介于加速和延缓的平衡以 使得在有乙醇和无乙醇的介质中尽可能地接近所希望的释放特征。作为进一步的调节工 具， 技术人员还可以应用赋予耐乙醇性的包衣层的厚度。
药物组合物
根据本发明的术语药物组合物应当作广义理解。 该术语包括需要应对健康权威机 构审批的高标准的药物组合物以及具有较低的审批要求或根本不需要具有特定审批的药 物组合物， 例如所谓的医疗装置或营养制品。
控释药物组合物
控释药物组合物表示包含与制药可接受的膜形成聚合物和任选地与制药可接受 的赋形剂配制的活性药物成分的药物组合物， 其中药物组合物显示 pH 依赖性或非 pH 依赖 性的可重现的释放特征。控释药物组合物的实例是即刻释放的药物组合物、 肠包衣药物组 合物、 脉冲释放的药物组合物或持续释放的药物组合物。
药物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分类
本发明涉及根据在此引用的 USP 药典参照表药物活性成分在水中或在乙醇中的 溶解性分类 ：
分类 极易溶的 易溶的 可溶的 略溶的 微溶的 极微溶的 实质上不溶的
一份溶质需要的溶剂份 ( 介于 15℃和 25℃ ) 少于 1 1 至 10 多于 10 至 30 多于 30 至 100 多于 100 至 1000 多于 1000 至 10000 多于 10000实例 ：根据本发明的控释药物组合物用于在乙醇中的溶解性分类为微溶的药物活性成 分， 如阿片类物质， 例如吗啡硫酸盐， 或类阿片拮抗剂， 例如纳洛酮。 其水中的溶解性优选地
分类为可溶的但可在微溶至极微溶的范围内。
根据本发明的控释药物组合物用于在乙醇中的溶解性分类为略溶的药物活性成 分， 如地尔硫 (diltiazem)、 美托洛尔或茶碱。其水中的溶解性在该情况下可在易溶至微 溶的范围内。
根据本发明的控释药物组合物用于在乙醇中的溶解性分类为的药物活性成分实 质上不溶的， 如美沙拉秦 (mesalazine)。其水中的溶解性在该情况下为极微溶的但可在可 溶至极微溶的范围内。
活性物质
根据本发明的多层剂型理论上适于任何活性物质。 关于常规医药制品的信息可以 在参考书如 German Red List 或 Merck Index 中找到。
在本发明的范围内使用的药物是意图用于人或动物体表或体内以
1. 治愈、 减轻、 预防或检测病、 疾病、 身体损伤或病患 ；
2. 鉴定病症、 身体状态或功能或精神状态 ；
3. 替代产于人体或动物体的活性物质或体液 ；
4. 避免、 消除或中和病原体、 寄生虫或外源物质 ； 或者 5. 影响病症、 身体状态或功能或精神状态。
根据本发明的配制剂适合， 原则上， 用于施用优选地能够作为多颗粒剂型、 包含丸 粒的片剂、 微片剂、 胶囊、 囊剂、 泡腾片剂或用于口服悬浮液的干粉剂的成分的任何活性药 用物质或生物活性物质。
治疗分类
这些药物活性物质可属于一种或多种活性物质分类， 如减体重剂 ( 食欲抑制剂、 减肥剂 )、 抗酸剂 (anti-acidosis agents)、 回苏药 ( 抗缺氧药 )、 镇痛药 ( 抗风湿药 )、 抗蠕 虫药、 抗过敏药、 抗贫血药、 抗心律失常剂， 抗生素类 ( 抗感染药 )、 抗痴呆药剂 ( 促智药 )、 抗糖尿病药、 解毒剂、 止吐药 ( 抗眩晕试剂 )、 抗癫痫药、 抗出血药试剂 ( 抗纤维蛋白溶解药 和其它止血剂 )、 抗高血压药、 抗低血糖药剂、 抗低血压药剂、 抗凝药、 抗真菌药、 抗寄生虫 药剂、 抗炎药、 止咳药 ( 祛痰药 )、 抗动脉硬化剂、 浴疗剂和热疗剂、 β- 受体阻断剂、 钙通道 阻断剂和肾素 - 血管紧张素 - 醛甾酮体系抑制剂， 支气管药 ( 止喘药 )、 利胆药和胆道治疗 剂、 胆碱能药物、 肾上腺皮质激素类、 皮肤药、 消毒剂 ( 抗菌药 )、 饮食剂 ( 营养剂 )、 诊断剂 和准备诊断的药剂、 利尿药、 促进血液循环的药剂、 脱瘾剂 ( 用于治疗成瘾的药剂 )、 酶抑制 剂、 用于酶缺陷的制剂、 转运蛋白、 纤溶剂、 老年病药、 抗痛风制剂、 感冒和流感药和咳嗽和 喷嚏药、 妇科药、 痔疮药 ( 直肠药 )、 肝脏药、 催眠药 ( 镇静药 )、 脑下垂体激素类、 下丘脑激 素类和其它调节性肽及其抑制剂、 免疫调节剂、 输注和标准注射液、 器官灌流液、 心脏药、 防 龋剂、 牙周变性药和其它牙科制剂、 冠脉制剂、 轻泻药、 降脂药、 局部麻醉药 ( 神经治疗剂 )、 胃肠药、 偏头痛药物、 矿物质制剂、 口服和咽喉药、 肌肉松弛药、 麻醉药、 神经病制剂和其它 亲神经性药剂、 眼药、 抗骨质疏松剂 ( 钙 - 和骨代谢调节剂 )、 耳科药剂、 抗帕金森药剂和其 它用于锥体外束障碍的药、 精神病药物、 鼻科药物 ( 窦药剂 )、 强壮药 ( 补药 )、 甲状腺制剂、 血清、 免疫球蛋白和疫苗、 性激素类及其抑制剂、 解痉药 ( 抗胆碱能药 )、 血小板凝集抑制 剂、 结核药、 情绪改变药剂、 泌尿药、 用于静脉病症的药剂、 维生素类、 创伤和疤痕治疗剂、 细 胞生长抑制剂和其它抗肿瘤药剂和保护剂、 生物材料、 医药合成剂。
活性物质
适 宜 活 性 物 质 的 实 例 包 括 5- 氨 基 水 杨 酸 (salicylic acid)、 阿巴卡韦 (abacavir)、 阿巴瑞克 (abarelix)、 阿巴西普 (abatacept)、 阿坎酸 (acamprosate)、 阿卡波 糖 (acarbose)、 醋 氯 芬 酸 (aceclofenac)、 乙 酰 水 杨 酸、 阿 维 A(acitretin)、 阿柔比星 (aclarubicin)、放 线 菌 素 (actinomycin)、阿 昔 洛 韦 (acyclovir)、阿 达 木 单 抗 (adalimumab)、 阿德福韦 (adefovir)、 阿德福韦二匹伏酯 (adefovir dipivoxil)、 腺苷、 腺 苷 甲 硫 氨 酸 (adenosyl methionine)、 肾上 腺素、 阿 霉素 (adriacin)、 α- 半 乳糖苷酶、 β- 阿 加 西 酶、 阿 地 白 介 素 (aldesleukin)、 阿 来 西 普 (alefacept)、 阿仑珠单抗 (alemtuzumab)、 阿 仑 膦 酸 盐 (alendronate)、 阿 法 骨 化 醇 (alfacalcidol)、 阿夫唑嗪 (alfuzosin)、 阿葡糖苷酶 α(alglucosidase alfa)、 阿利吉仑 (aliskiren)、 阿利维 A 酸 (alitretinoin)、别 嘌 醇 (allopurinol)、阿 莫 曲 坦 (almotriptan)、阿 洛 司 琼 (alosetron)、 阿来西普 (alefacept)、 阿普唑仑 (alprazolam)、 前列地尔 (alprostadil)、 金 刚 烷 胺 (amantadine)、安 立 生 坦 (ambrisentan)、氨 溴 索 (ambroxol)、氨 磷 汀 (amifostin)、 胺 碘 酮 (amiodarone)、 氨 磺 必 利 (amisulpride)、 阿 米 替 林 (amitriptyline)、氨 氯 地 平 (amlodipine)、阿 莫 西 林 (amoxicillin)、两 性 霉 素 B(amphotericin B)、 氨 普 那 韦 (amprenavir)、 阿 那 格 雷 (anagrelide)、 阿那白滞素 (anakinra)、 阿 那 曲 唑 (anastrozole)、 雄 性 激 素、 硫 胺 (thiamin， aneurin)、 阿尼芬净 (anidulafungin)、阿 扑 吗 啡 (apomorphine)、阿 瑞 吡 坦 (aprepitant)、抑 肽 酶 (aprotinin)、 阿 加 曲 班 (argatroban)、 阿 立 哌 唑 (aripiprazole)、 三 氧 化 砷、 蒿甲醚 (artemether)、 抗 坏 血 酸、 阿 扎 那 韦 (atazanavir)、 阿 替 洛 尔 (atenolol)、 阿托西汀 (atomoxetine)、 阿托伐他汀 (atorvastatin)、 阿托西班 (atosiban)、 抗干眼醇、 硫唑嘌呤 (azathioprine)、 壬 二 酸、 阿 奇 霉 素 (azithromycin)、 氨 曲 南 (aztreonam)、 巴柳氮 (balsalazide)、 巴 比 土 酸 衍 生 物、 巴 利 昔 单 抗 (basiliximab)、 beclapermin、 倍氯米松 (beclometasone)、 bemiparin、 贝那普利 (benazepril)、 贝尼地平 (benidipine)、 苯二氮 卓、 倍他司汀 (betahistin)、 倍他米松 (betamethasone)、 贝伐珠单抗 (bevacizumab)、 贝沙 罗 汀 (bexarotene)、 苯 扎 贝 特 (bezafibrate)、 比 卡 鲁 胺 (bicalutamide)、 比马前列素 (bimatoprost)、 生 物 素、 比 索 洛 尔 (bisoprolol)、 比 伐 卢 定 (bivalirud in)、 硼替佐米 (bortezomib)、波 生 坦 (bosentan)、肉 毒 毒 素 (botulinum toxin)、溴 莫 尼 定 (brimonidine)、布 林 唑 胺 (brinzolamide)、布 西 拉 明 (bucillamine)、布 地 奈 德 (budesonide)、 布地品 (budipine)、 丁苯羟酸 (bufexamac)、 布美他尼 (bumetanide)、 丁丙 诺啡 (buprenorphine)、 安非他酮 (bupropion)、 butizine、 降钙素 (calcitonin)、 钙、 钙拮 抗剂、 坎地沙坦 (candesartan)、 卡培他滨 (capecitabine)、 卡托普利 (captopril)、 卡马西 平 (carbamazepine)、卡 贝 缩 宫 素 (carbetocin)、卡 比 多 巴 (carbidopa)、卡 铂 (carboplatin)、卡 谷 氨 酸 (carglumic acid)、卡 维 地 洛 (carvedilol)、卡 泊 芬 净 (caspofungin)、 头孢克洛 (cefaclor)、 头孢羟氨苄 (cefadroxil)、 头孢氨苄 (cefalexin)、 头 孢 菌 素 (cephalosporin)、 头 孢 地 尼 (cefdinir)、 头 孢 托 仑 (cefditoren)、 头孢吡肟 (cefepime)、 头孢克肟 (cefixime)、 头孢替安 (cefotiam)、 头孢唑兰 (cefozopran)、 头孢丙 烯 (cefprozil)、 头孢曲松 (ceftriaxon)、 头孢呋辛 (cefuroxime)、 塞来考昔 (celecoxib)、 cepecitabine、西 立 伐 他 汀 (cerivastatin)、西 替 利 嗪 (cetirizine)、西 曲 瑞 克(cetrorelix)、西 妥 昔 单 抗 (cetuximab)、西 维 美 林 (cevimeline)、鹅 去 氧 胆 酸 (chenodeoxycholic acid)、 绒促性素 (choriogonadotropin)、 环索奈德 (ciclesonide)、 环 胞 素 (cyclosporine)、 西 多 福 韦 (cidofovir)、 西 司 他 丁 (cilastatin)、 西洛他唑 (cilostazol)、西 咪 替 丁 (cimetidine)、西 那 卡 塞 特 (cinacalcet)、环 丙 沙 星 (ciprofloxacin)、 顺铂 (cisplatin)、 西酞普兰 (citalopram)、 克拉屈滨 (cladribine)、 克 拉霉素 (clarithromycin)、 克拉维酸 (clavulanic acid)、 克林霉素 (clindamycin)、 氯倍 他 索 (clobetasol)、氯 丁 替 诺 (clobutinol)、氯 法 拉 滨 (clofarabine)、可 乐 定 (clonidine)、 氯吡格雷 (clopidogrel)、 钴胺素、 可待因 (codeine)、 咖啡因 (caffeine)、 考 来维仑 (colesevelam)、 考来烯胺 (cholestyramine)、 复方新诺明 (cotrimoxazole)、 色甘 酸 (cromoglicic acid)、 色甘酸 (cromolyn)、 香豆素 (coumarin)、 环磷酰胺 (cyclophos phamide)、 环胞素 (cyclosporine)、 环丙孕酮 (cyproterone)、 半胱胺 (cysteamine)、 半胱 氨酸 (cysteine)、 阿糖胞苷 (cytarabine)、 达比加群酯 (dabigatranetexilate)、 达克珠单 抗 (daclizumab)、达 福 普 汀 (dalfopristine)、达 那 肝 素 (danaparoid)、达 哌 唑 (dapiprazole)、达 托 霉 素 (daptomycin)、达 贝 泊 汀 (darbepoetin)、达 非 那 新 (darifenacin)、 达芦那韦 (darunavir)、 达沙替尼 (dasatinib)、 去铁酮 (deferiprone)、 地 拉 罗 司 (deferasirox)、 地 昔 帕 明 (desipramine)、 地 西 卢 定 (desirudin)、 地洛他定 (desloratadine)、 去 氨 加 压 素 (desmopressine)、 去 氧 孕 烯 (desogestrel)、 地奈德 (desonide)、右 布 洛 芬 (dexibuprofen)、右 酮 洛 芬 (dexketoprofen)、右 雷 佐 生 (dexrazoxane)、地 西 泮 (diazepam)、代 勃 特 明 α(dibotermin alfa)、双 氯 芬 酸 (diclofenac)、去 羟 肌 苷 (didanosine)、双 肼 屈 嗪 (dihydralazine)、地 尔 硫 (diltiazem)、 茶 苯 海 明 (dimenhydrinate)、 二 甲 亚 砜 ( 二 甲 基 sulfoxide)、 二甲硅油 (dimethicone)、 特戊酰氧甲基 (dipivoxil)、 双嘧达莫 (dipyridamole)、 disoproxil、 丙吡 胺 (disopyramide)、 divalproex、 多 西 他 赛 (docetaxel)、 二 十 二 烷 -1- 醇、 多拉司琼 (dolasetron)、 多潘立酮 (domperidone)、 多奈哌齐 (donepezil)、 多巴胺 (dopamine)、 阿法 链 道 酶 (dornase alfa)、 多 佐 胺 (dorzolamide)、 多 沙 唑 嗪 (doxazosine)、 度骨化醇 (doxercalciferol)、 去氧氟尿苷 (doxifluridine)、 多柔比星 (doxorubicine)、 多西拉敏 (doxylamine)、 屈大麻酚 (dronabinol)、 氟哌利多 (droperidol)、 屈螺酮 (drospirenone)、 屈曲克凝 α(drotrecogin alpha)、 度洛西汀 (duloxetine)、 度他雄胺 (dutasteride)、 依 巴斯汀 (ebastine)、 依卡倍特 (ecabet)、 益康唑 (econazole)、 依库珠单抗 (eculizumab)、 依法珠单抗 (efalizumab)、 依法韦仑 (efavirenz)、 依氟鸟氨酸 (eflornithine)、 依来曲普 坦 (eletriptan)、依 美 斯 汀 (emedastine)、恩 曲 他 滨 (emtricitabine)、依 那 普 利 (enalapril)、 encepur、 enfurvirtide、 依诺肝素 (enoxaparin)、 恩他卡朋 (entacapone)、 恩 替 卡 韦 (entecavir)、依 帕 司 他 (epalrestat)、麻 黄 碱 (ephedrine)、依 匹 斯 汀 (epinastine)、肾 上 腺 素 (epinephrine)、表 柔 比 星 (epirubicine)、依 普 利 酮 (eplerenone)、 依 泊 汀 (epoetin)、 依 普 洛 沙 坦 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(heparin)、 强心苷 (cardiac glycosides)、 透明质酸、 肼屈嗪 (hydralazine)、 氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)、 羟基奥美拉唑 (hydroxy omeprazole)、 羟嗪 (hydroxyzine)、 下 丘脑激素类、 伊班膦酸 (ibandronic acid)、 ibritumomab、 布洛芬 (ibuprofen)、 伊达比星 (idarubicin)、 艾度硫酸酯酶 (idursulfase)、 ifliximab、 异环磷酰胺 (ifosfamide)、 伊洛 前 列 素 (iloprost)、伊 马 替 尼 (imatinib)、咪 达 普 利 (imidapril)、伊 米 苷 酶 (imiglucerase)、 亚胺培南 (imipenem)、 丙米嗪 (imipramine)、 咪喹莫特 (imiquimod)、 茚 地 那 韦 (indinavir)、 吲 哚 美 辛 (indometacin)、 吲 哚 拉 明 (indoramin)、 英利昔单抗 (infliximab)、甘 精 胰 岛 素 制 剂 (insulin glargin)、胰 岛 素 (insulin)、干 扰 素 (interferon)、 白细胞介素、 碘海醇 (iohexol)、 碘帕醇 (iopamidol)、 碘普胺 (iopromide)、 碘沙考 (iosarcol)、 异丙托溴铵 (ipratropium bromide)、 厄贝沙坦 (irbesartan)、 伊立替 康 (irinotecan)、 异 康 唑 (isoconazole)、 异 丙 肾 上 腺 素 (isoprenaline)、 异山梨醇 (isosorbide)、 伊曲康唑 (itraconazole)、 伊伐布雷定 (ivabradine)、 碘、 小连翘属植物、 钾 盐、 酮 康 唑 (ketoconazole)、 酮 洛 芬 (ketoprofen)、 酮 替 芬 (ketotifen)、 拉西地平 (lacidipine)、 拉米夫定 (lamivudine)、 拉莫三嗪 (lamotrigine)、 兰瑞酞 (lanreotide)、兰 索 拉 唑 (lansoprazole)、 镧 碳 酸 盐 ( 酯 )、 拉 罗 尼 酶 (laronidase)、 拉坦前列素 (latanoprost)、来 氟 米 特 (leflunomide)、来 那 度 胺 (lenalidomide)、来 匹 卢 定 (lepirudin)、 乐卡地平 (lercanidipine)、 来普立宁 (leteprinim)、 来曲唑 (letrozole)、 亮丙立德 (leuprolide)、 左醋美沙朵 (levacetylmethadol)、 左氧氟沙星 (levafloxacin)、 左 乙 拉 西 坦 (levetiracetam)、左 布 比 卡 因 (levobupivacaine)、左 卡 巴 斯 汀 (levocabastin)、 左 西 替 利 嗪 (levocetirizine)、 左 旋 多 巴 (levodopa)、 左羟丙哌嗪 (levodropropizine)、 左氧氟沙星 (levofloxazine)、 左美沙酮 (levomethadone)、 左炔诺 孕酮 (levonorgestrel)、 左甲状腺素 (levothyroxine)、 利考非隆 (licofelone)、 利多卡因 (lidocaine)、利 马 前 列 素 (limaprost)、利 奈 唑 胺 (linezolid)、碘 塞 罗 宁 (liothyronine)、 脂 酮 酸、 赖 诺 普 利 (lisinopril)、 利 舒 脲 (lisuride)、 洛度沙胺 (lodoxamide)、洛 非 帕 明 (lofepramine)、洛 美 沙 星 (lomefloxacin)、洛 莫 司 汀 (lomustine)、 洛哌丁胺 (loperamide)、 洛匹那韦 (lopinavir)、 氯雷他定 (loratadine)、 氯 诺昔康 (lornoxicam)、 氯沙坦 (losartan)、 氯替泼诺依碳酸酯 (loteprednol etabonate)、 洛 伐 他 汀 (lovastatin)、 洛 索 洛 芬 (loxoprofen)、 本 芴 醇 (lumefantrine)、 芦米考昔 (lumiracoxib)、 促 黄 体 素 (lutropin)、 镁、 大 环 内 酯 (macrolide) 抗 生 素 类、 锰福地吡 (mangafodipir)、马 尼 地 平 (manidipine)、马 普 替 林 (maprotiline)、马 拉 韦 罗 (maraviroc)、马 沙 骨 化 醇 (maxacalcitol)、甲 苯 达 唑 (mebendazole)、美 贝 维 林 (mebeverine)、 美 卡 舍 明 (mecasermin)、 美 克 洛 嗪 (meclozine)、 甲 芬 那 酸 (mefenamic acid)、 甲 氟 喹 (mefloquine)、 褪 黑 激 素 (melatonin)、 美 洛 昔 康 (meloxicam)、 美法仑 (melphalan)、 美金刚 (memantine)、 甲萘醌 (menaquinone)、 甲萘醌 (menadione)、 甲吲洛尔 (mepindolol)、甲 丙 氨 酯 (meprobamate)、美 罗 培 南 (meropenem)、 5- 氨 基 水 杨 酸 (mesalamine)、 美沙拉秦 (mesalazine)、 甲琥胺 (mesuximide)、 安乃近 (metamizole)、 美他 沙 酮 (metaxalone)、二 甲 双 胍 (metformin)、美 沙 酮 (methadone)、甲 氨 喋 呤 (methotrexate)、 甲氧基 - 聚乙二醇 - 倍他依泊汀 (epoetin beta)、 甲基 -(5- 氨基 -4- 氧 代 戊 酸 酯 )、 甲 基 -(5- 氨 基 -4- 氧 代 戊 酸 酯 ) 甲 基 纳 洛 酮 (naloxone)、 甲基纳曲酮 (methylnaltrexone)、 哌甲酯 (methylphenidate)、 甲泼尼龙 (methylprednisolone)、 美噻 吨 (metixen)、 甲氧氯普胺 (metoclopramide)、 美托洛尔、 甲硝唑 (metronidazole)、 米安色 林 (mianserin)、米 贝 拉 地 尔 (mibefradil)、米 卡 芬 净 (micafungin)、咪 康 唑 (miconazole)、 米非司酮 (mifepristone)、 米格列醇 (miglitol)、 麦格司他 (miglustat)、 米 诺 环 素 (minocycline)、 米 诺 地 尔 (minoxidil)、 米 氮 平 (mirtazapine)、 米索前列醇 (misoprostol)、丝 裂 霉 素 (mitomycin)、米 托 蒽 醌 (mitoxantrone)、咪 唑 斯 汀 (mizolastine)、 莫达非尼 (modaf inil)、 莫昔普利 (moexipril)、 莫米松 (mometasone) 糠 酸盐 ( 酯 )、 孟鲁司特 (montelukast)、 莫罗凝血素 α(moroctocog alfa)、 吗啡、 莫沙必利 (mosapride)、莫 西 沙 星 (moxifloxacin)、麦 角 (ergot) 生 物 碱、麦 考 酚 酸 酯 (mycophenolate mofetil)、那 氟 沙 星 (nadifloxacin)、那 屈 肝 素 钙 (nadroparine calcium)、 萘 呋 胺 (naftidrofuryl)、 纳 布 啡 (nalbuphine)、 纳 洛 酮 (naloxone)、 萘普生 (naproxen)、 那拉曲坦 (naratriptan)、 那可丁 (narcotine)、 那他珠单抗 (natalizumab)、 那他霉素 (natamycin)、 那格列奈 (nateglinide)、 苯基丁酸钠、 奈必洛尔 (nebivolol)、 奈 法 唑 酮 (nefazodone)、奈 拉 滨 (nelarabine)、奈 非 那 韦 (nelfinavir)、新 斯 的 明(neostigmine)、奈 拉 美 生 (neramexane)、奈 西 立 肽 (nesiritide)、奈 韦 拉 平 (neyirapine)、 烟酸 (niacin)、 尼卡地平 (nicardipine)、 尼麦角林 (nicergoline)、 尼可刹 米 (nikethamide)、 尼 可 地 尔 (nicorandil)、 烟 酸、 硝 苯 地 平 (nifedipine)、 尼氟酸 (niflumic acid)、尼 洛 替 尼 (nilotinib)、尼 伐 地 平 (nilvadipine)、尼 莫 地 平 (nimodipine)、 尼莫唑 (nimorazole)、 尼莫司汀 (nimustine)、 尼索地平 (nisoldipine)、 尼 替西农 (nitisinone)、 诺孕曲敏 (norelgestromin)、 诺氟沙星 (norfloxacin)、 诺斯卡品 (noscapin)、 安乃近 (novaminsulfon)、 制霉菌素 (nystatin)、 奥曲肽 (octreotide)、 氧氟 沙星 (ofloxacin)、 奥曲肽 (octreotride)、 奥氮平 (olanzapine)、 奥美沙坦 (olmesartan)、 奥洛他定 (olopatadine)、 奥沙拉秦 (olsalazine)、 奥马珠单抗 (omalizumab)、 奥美拉唑 (omeprazole)、 奥莫康唑 (omoconazole)、 昂丹司琼 (ondansetron)、 奥利司他 (orlistat)、 奥 塞 米 韦 (oseltamivir)、 氧 头 孢 烯 (oxacephem)、 奥 沙 西 罗 (oxaceprol)、 苯唑西林 (oxacillin)、奥 沙 利 铂 (oxaliplatin)、奥 沙 普 秦 (oxaprozin)、奥 卡 西 平 (oxcarbazepine)、奥 昔 康 唑 (oxiconazole)、羟 考 酮 (oxycodone)、羟 甲 唑 啉 (oxymetazoline)、紫 杉 醇 (paclitaxel)、帕 利 夫 明 (palifermin)、帕 潘 立 酮 (paliperidone)、 帕 利 珠 单 抗 (palivizumab)、 帕 洛 诺 司 琼 (palonosetron)、 帕尼培南 (panipenem)、 帕尼单抗 (panitumumab)、 泮托拉唑 (pantoprazole)、 泛酸、 对乙酰氨基酚 (Paracetamol)、 副甲状腺激素、 帕瑞考昔 (parecoxib)、 帕立骨化醇 (paricalcitol)、 帕罗 西汀 (paroxetine)、 培加他尼 (pegaptanib)、 培门冬酶 (pegaspargase)、 pegfilgrastrim、 聚乙二醇化干扰素 (peginterferon)、 培美曲塞 (pemetrexed)、 喷昔洛韦 (penciclovir)、 青 霉 素 ( 口 服 )、 喷 他 佐 辛 (pentazoc ine)、 喷 替 茶 碱 (pentifylline)、 己酮可可碱 (pentoxifylline)、 肽抗生素类、 全氟丙烷 (perflutren)、 培哚普利 (perindopril)、 奋乃 静 (perphenazine)、 哌替啶 (pethidine)、 植物提取物、 安替比林 (phenazone)、 非尼拉敏 (pheniramine)、 吩 噻 嗪 (phenothiazines)、 芬 赛 林 (phenserine)、 保 泰 松 (phenylbutazone)、 苯基丁酸、 苯妥英 (phenytoin)、 叶绿醌、 吡西卡尼 (pilsicainide)、 吡 美 莫 司 (pimecrolimus)、匹 莫 齐 特 (pimozide)、吲 哚 洛 尔 (pindolol)、吡 格 列 酮 (pioglitazone)、 哌 拉 西 林 (piperacillin)、 哌 嗪、 吡 拉 西 坦 (piracetam)、 哌仑西平 (pirenzepine)、 吡贝地尔 (piribedil)、 吡吲哚 (pirlindole)、 吡罗昔康 (pifoxicam)、 卟 吩 姆 (porfimer)、 泊 沙 康 唑 (posaconazole)、 普 拉 克 索 (pramipexole)、 普兰林肽 (pramlintide)、 普仑司特 (pranlukast)、 普伐他汀 (pravastatin)、 哌唑嗪 (prazosin)、 普 瑞巴林 (pregabalin)、 普鲁卡因 (procaine)、 丙嗪 (promazine)、 丙酸衍生物、 丙哌维林 (propiverine)、丙 泊 酚 (propofol)、普 萘 洛 尔 (propranolol)、异 丙 安 替 比 林 (propyphenazone)、 前列腺素、 丙硫异烟胺 (protionamide)、 丙羟茶碱 (proxyphylline)、 吡哆醇、 喹硫平 (quetiapine)、 喹那普利 (quinapril)、 奎奴普丁 (quinupristin)、 雷贝拉 唑 (rabeprazole)、 消 旋 卡 多 曲 (racecadotril)、 雷 洛 昔 芬 (raloxifene)、 拉替拉韦 (raltegravir)、 雷米普利 (ramipril)、 雷珠单抗 (ranibizumab)、 雷尼替丁 (ranitidine)、 雷 诺 嗪 (ranolazine)、 雷 沙 吉 兰 (rasagiline)、 拉 布 立 酶 (rasburicase)、 瑞波西汀 (reboxetine)、 瑞格列奈 (repaglinide)、 瑞普特罗 (reproterol)、 利舍平 (reserpine)、 瑞 他莫林 (retapamulin)、 视黄醇、 revofloxacin、 利巴韦林 (ribavirin)、 核黄素、 利福平 (rifampicin)、 利福昔明 (rifaximin)、 利鲁唑 (riluzole)、 利美索龙 (rimexolone)、 利莫纳 班 (rimonabant)、 利 塞 膦 酸 盐 (risedronate)、 利 培 酮 (risperidone)、 利托那韦 (ritonavir)、 利 妥 昔 单 抗 (rituximab)、 利 凡 斯 的 明 (rivastigmine)、 利扎曲普坦 (rizatriptan)、罗 非 考 昔 (rofecoxib)、罗 匹 尼 罗 (ropinirole)、罗 哌 卡 因 (ropivacaine)、 罗 格 列 酮 (rosiglitazone)、 罗 苏 伐 他 汀 (rosuvastatin)、 罗替伐汀 (rotigotine)、罗 沙 替 丁 (roxatidine)、罗 红 霉 素 (roxithromycin)、卢 非 酰 胺 (rufinamide)、 螺可吉宁 (ruscogenin)、 芦丁 (rutoside)、 沙巴草 (sabadilla)、 沙丁胺醇 (salbutamol)、 水 杨 酸 (salicylic acid)、 沙 美 特 罗 (salmeterol)、 沙 康 唑 (saperconazole)、 沙格司亭 (sargramostim)、 甲状腺激素类、 东莨菪碱 (scopolamine)、 司 来 吉 兰 (selegiline)、舍 他 康 唑 (sertaconazole)、舍 吲 哚 (sertindol)、舍 曲 林 (sertraline)、 司维拉姆 (sevelamer)、 七氟烷 (sevofluran)、 西布曲明 (sibutramine)、 sildenafil、 硅 酸 盐、 辛 伐 他 汀 (simvastatin)、 西 罗 莫 司 (sirolimus)、 西格列汀 (sitagliptine)、西 他 生 坦 (sitaxentan)、谷 甾 醇 (sitosterol)、西 维 来 司 他 (sivelestat)、 索利那新 (solifenacin)、 生长激素 (somatropin)、 索拉非尼 (sorafenib)、 索他洛尔 (sotalol)、 司谷氨酸 (spagluminic acid)、 司氟沙星 (sparfloxacin)、 大观霉素 (spectinomycin)、 螺 旋 霉 素 (spiramycin)、 螺 普 利 (spirapril)、 螺 内 酯 (spironolactone)、司 他 夫 定 (stavudine)、司 替 戊 醇 (stiripentol)、链 霉 素 (streptomycin)、 雷 尼 酸 锶 (strontium ranelate)、 硫 糖 铝 (sucralfate)、 舒芬太尼 (sufentanil)、 舒 巴 坦 (sulbactam)、 柳 氮 磺 吡 啶 (sulfasalazine)、 磺 酰 胺、 舒必利 (sulpiride)、 舒他西林 (sultamicillin)、 舒噻美 (sultiame)、 舒马普坦 (sumatriptan)、 舒尼替尼 (sunitinib)、 氯琥珀胆碱 (suxamethonium chloride)、 他克林 (tacrine)、 他克 莫司 (tacrolimus)、 他达拉非 (tadalafil)、 他氟前列素 (tafluprost)、 taliolol、 他沙利 定 (talsaclidine)、他 莫 昔 芬 (tamoxifen)、坦 洛 新 (tamsulosin)、坦 度 螺 酮 (tandospirone)、他 索 纳 明 (tasonermin)、他 扎 罗 汀 (tazarotene)、三 唑 巴 坦 (tazobactam)、 替加氟 (tegafur)、 替加色罗 (tegaserod)、 替比夫定 (telbivudine)、 泰利 霉 素 (telithromycin)、 替 米 沙 坦 (telmisartan)、 替 莫 普 利 (temocapril)、 替莫泊芬 (temoporfin)、替 莫 唑 胺 (temozolomide)、坦 罗 莫 司 (temsirolimus)、替 那 拉 唑 (tenatoprazole)、替 奈 普 酶 (tenecteplase)、替 尼 泊 苷 (teniposide)、替 诺 福 韦 (tenofovir)、 替诺昔康 (tenoxicam)、 特拉唑嗪 (terazosin)、 特比萘芬 (terbinafine)、 特 布他林 (terbutaline)、 特非那定 (terfenadine)、 特立帕肽 (teriparatide)、 特利加压素 (terlipressin)、 特 他 洛 尔 (tertatolol)、 睾 酮 (testosterone)、 丁 苯 那 嗪 (tetrabenazine)、四 环 素 (tetracycline)、四 氢 唑 林 (tetryzoline)、替 唑 生 坦 (tezosentan)、 可可碱 (theobromine)、 茶碱 (theophylline)、 甲巯咪唑 (thiamazole)、 硫 胺、 塞替派 (thiotepa)、 凝血酶 (thrombin)、 促甲状腺素 α(thyrotropin alfa)、 甲状腺素 (thyroxine)、 噻 加 宾 (tiagabine)、 硫 必 利 (tiapride)、 替 勃 龙 (tibolone)、 噻氯匹定 (ticlopidine)、 替吉环素 (tigecycline)、 替利定 (tilidine)、 噻吗洛尔 (timolol)、 替硝 唑 (tinidazole)、 噻康唑 (tioconazole)、 硫鸟嘌呤 (tioguanine)、 tiotropium、 噻克索酮 (thioxolone)、 替拉那韦 (tipranavir)、 替罗非班 (tirofiban)、 替罗拉胺 (tiropramide)、 替 扎 尼 定 (tizanidine)、 妥 布 霉 素 (tobramycin)、 生 育 酚 α/β/γ/δ、 妥拉唑林 (tolazoline)、 甲苯磺丁脲 (tolbutamide)、 托卡朋 (tolcapone)、 托萘酯 (tolnaftate)、 托哌 酮 (tolperisone)、托 特 罗 定 (tolterodine)、托 吡 酯 (topiramate)、托 泊 替 康 (topotecan)、 托拉塞米 (torasemide)、 曲贝替定 (trabectedin)、 曲马朵 (tramadol)、 曲马 唑啉 (tramazoline)、 群多普利 (trandolapril)、 反苯环丙胺 (tranylcypromine)、 曲匹地 尔 (trapidil)、曲 妥 珠 单 抗 (trastuzumab)、曲 伏 前 列 素 (travoprost)、曲 唑 酮 (trazodone)、 trepostinil、 曲安西龙 (triamcinolone)、 氨苯喋啶 (triamterene)、 三氟哌 多 (trifluperidol)、 曲 氟 尿 苷 (trifluridine)、 曲 磷 胺 (trofosfamide)、 曲美他嗪 (trimetazidine)、 甲 氧 苄 啶 (trimethoprim)、 曲 米 帕 明 (trimipramine)、 曲吡那敏 (tripelennamine)、曲 普 利 啶 (triprolidine)、替 罗 非 班 (tirofiban)、曲 金 刚 胺 (tromantadine)、 氨丁三醇 (trometamol)、 托烷 (tropalpin)、 曲伐沙星 (trovafloxacin)、 曲克芦丁 (troxerutin)、 胰蛋白酶 (trypsin)、 妥洛特罗 (tulobuterol)、 酪胺、 短杆菌素 (tyrothricin)、 乌拉地尔 (urapidil)、 熊去氧胆酸 (ursodeoxycholic acid)、 熊去氧胆酸 (ursodiol)、伐 昔 洛 韦 (valaciclovir)、伐 地 考 昔 (valdecoxib)、缬 更 昔 洛 韦 (valganciclovir)、丙 戊 酸 (valproic acid)、缬 沙 坦 (valsartan)、万 古 霉 素 (vancomycin)、 伐地那非 (vardenafil)、 伐尼克兰 (vareniclin)、 维库氯铵 (vecuronium chloride)、 文拉法辛 (venlafaxine)、 维拉帕米 (verapamil)、 维替泊芬 (verteporfin)、 阿 糖 腺 苷 (vidarab ine)、 氨 己 烯 酸 (vigabatrin)、 维 格 列 汀 (vildagliptin)、 维洛沙秦 (viloxazine)、 长春碱 (vinblastine)、 长春胺 (vincamin)、 长春新碱 (vincristine)、 长春 地 辛 (vindesine)、 长 春 瑞 滨 (vinorelbine)、 长 春 西 丁 (vinpocetine)、 维喹地尔 (viquidil)、 伏格列波糖 (voglibose)、 伏立康唑 (voriconazole)、 华法林 (warfarin)、 尼 克占替诺 (xantinol nicotinate)、 希美加群 (ximelagatran)、 希帕胺 (xipamide)、 扎鲁司 特 (zafirlukast)、扎 西 他 滨 (zalcitabine)、扎 来 普 隆 (zaleplon)、扎 那 米 韦 (zanamivir)、 齐考诺肽 (ziconotide)、 齐多夫定 (zidovudine)、 齐拉西酮 (ziprasidon)、 唑 来 膦 酸 (zoledronic acid)、 佐 米 曲 (zolmitriptan)、 唑 吡 坦 (zolpidem)、 唑尼沙胺 (zonisamide)、 佐匹克隆 (zopiclone)、 佐替平 (zotepine) 等。
如果希望， 活性物质还可以它们的药物使用盐或具有可比 ( 如果必要， 略微改变 的作用谱 ) 的化学衍生物的形式使用， 并且在手性活性物质的情况下， 旋光异构体和外消 旋混合物或非对映异构的混合物都是可以使用的。如果希望， 本发明的化合物还可以包括 两种或更多种活性药用物质。
赋予耐乙醇性的包衣层
术语赋予耐乙醇性的包衣层表示芯上的包衣， 其中所述包衣包含至少 70、 至少 80、 至少 90、 至少 95、 至少 99 或 100 重量％的聚合物部分 a) 和赋形剂部分 b) 的混合物， 其 中所述聚合物部分 a) 基于芯的重量计算以至少 3.0、 至少 3.2、 至少 3.5 重量％的量存在和 其中
所述聚合物部分 a) 由聚合物 a1) 和 a2) 的混合物组成， 其中
a1) 基于聚合物混合物的干重 60 至 99、 75 至 98、 80 至 95 或 85 至 95 重量％的水 不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物， 和
a2) 基于聚合物混合物的干重， 1 至 40、 2 至 25、 5 至 20 或 5 至 15 重量％的氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物， 其在经缓冲的含水介质中直至 pH 4.0 是可溶的且至少在 pH 5.0 之上是不溶的， 和赋形剂部分 b) 由如下赋形剂组成 ： b1)60 至 250、 90 至 240、 110 至 230 或 140 至 220 重量％的非多孔型惰性润滑剂， b2)0.1 至 25、 0.8 至 20、 1 至 15 或 5 至 12 重量％的乳化剂和附加或可替代于 b2)的， b 3)0.1 至 30、 1 至 25、 2 至 22 或 5 至 15 重量％的增塑剂和
任选地
b4)1 至 35、 2 至 30、 5 至 28 或 15 至 25 重量％的纤维素化合物，
其中赋形剂部分 b) 的赋形剂分别基于聚合物部分 a) 的干重计算。所述聚合物部 分 a) 和赋形剂部分 b) 是彼此均匀混合的。
针对乙醇影响的耐性
耐乙醇性药物配制剂是具有不受乙醇的存在显著影响的释放动力学的配制剂。 在 不久的将来耐乙醇性可能是重要的注册要求。 包衣或无包衣的常规药物组合物针对醇通常 是根本不耐的。 令人惊奇地发现如果将根据本发明的包含赋予耐乙醇性的包衣层的包衣施 涂至即刻释放的药物组合物、 持续释放的药物组合物、 肠包衣药物组合物或脉冲释放的药 物组合物的芯， 这些包衣提供可接受的耐醇性。耐乙醇性配制剂有时也称为 rugged 配制 剂。
针对乙醇影响的耐性 ( 耐乙醇性药物配制剂 ) 定义为在添加有 40％ (v/v) 乙醇的 根据 USP 的缓冲介质中于 pH 1.2 和 / 或于 pH 6.8 的体外条件下测定的释放特征， 与无乙醇 的相同介质中所确定的释放特性相比， 在含有 40％乙醇的介质的影响下加速不超过 20％， 优选不超过 10％， 且延缓不超过 20％， 优选不超过 10％。 一般而言， 释放特征的加速比延缓 更危险。因此， 释放特征加速的上限优选不超过 10％， 更优选不超过 5％， 甚至更优选根本 没有释放特征的加速。
取决于特定的药物组合物， USP 测试的可应用条件会变化， 例如如果不得不用桨式 或篮式法或者搅拌不得不在 50、 100 或 150rpm。 对于耐乙醇性的测定， 只要针对特定药物组 合物的相关测试和有无乙醇的测试条件是相同的， 将何种 USP 测试应用于特定药物组合物 是无关紧要的。
在本发明的意义中， 针对乙醇影响的耐性应当在活性成分释放的可期待有意义的 结果的相关时段内测定。所述有意义的选择的时段从或介于 10 至 80％的在无乙醇的介质 中释放的总剂量。在该时段， 针对乙醇影响的耐性应当以 n 的数目为至少 n ＝ 3， 但优选地 多于 3， 例如 n ＝ 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11 或 12 均匀分布的测试点进行测定。有意义的所选择 的测试点的数目取决于从或介于 10 至 80％的总剂量释放的释放特征的总的时段。时段越 长可有意义地选择的均匀分布的测试点越多。 第一个测试点应当是在 10％的释放点之时或 之后的第一个完整小时或半小时的时间点。 最后的测试点应当是在 80％释放点之时或之前 的最后一个完整小时或半小时的时间点。其它测试点应当是在 10 和 80％释放相或之内的 中间 (n ＝ 3) 或均匀分布的 (n ＞ 3) 的整小时或半小时的时间点。加速或延缓的百分比通 过 n 值的算术平均值 ( 算术平均 ) 以获得算术平均值释放。
“于 pH 1.2 和 / 或于 pH 6.8 的体外条件下” 中的术语 “和 / 或” 表示对于不同的 药物组合物会有不同的有意义的条件。 针对乙醇影响的耐性应当仅在活性成分释放的相关 时段内测定。
例如即刻释放的药物组合物将通常在少于 2 小时的短时段内释放活性成分。在该 情况下， 模拟胃液的于 pH 1.2 的体外条件足以用于测试。通常无需测试于 pH6.8。
另一方面， 持续释放的药物组合物具有例如 6 至 12 小时或甚至更多的小时的活性 成分释放， 通常在前两个小时内释放超过 10％。在该情况下于 pH 1.2 和于 pH 6.8 的体外 条件下的测试是有意义的。
肠包衣药物组合物被定义为于 pH 1.2 前两个小时内几乎没有活性成分的释放或 少于 10％的释放。在该情况下有意义的测试要求额外地在有和无 40％乙醇的介质中 2 小 时后于 pH 1.2 相末测试耐乙醇性。如果于 pH 1.2 在具有 40％乙醇的介质中 2 小时后的释 放不超过 10％的总剂量， 该测试可以于 pH 6.8 在 10％至 80％释放相中如上所述地继续进 行。如果于 pH 1.2 在具有 40％乙醇的介质中 2 小时后应当已经释放超过了 10％， 该肠药 物组合物被认为不耐乙醇的影响且不需要于 pH 6.8 再进行测试。脉冲释放的药物组合物 被定义为于 pH 6.8 在活性成分于脉冲相中相对短的时段 ( 可以是 1 或 2 小时 ) 内释放之 前显示几乎没有活性成分释放或少于 10％释放的经定义的数小时 ( 可以是 4、 5、 或 6 小时 ) 的滞后时间。在该情况下有意义的测试要求额外地在具有 40％乙醇的介质中于滞后状态 末测试耐乙醇性。如果于 pH 6.8 在具有 40％乙醇的介质中于滞后状态末释放不超过 10％ 的总剂量， 该测试可以于 pH 6.8 在 10％至 80％释放相中如上所述地继续进行。如果于 pH 6.8 在具有 40％乙醇的介质中于滞后状态末应当已经释放了超过总剂量的 10％， 该脉冲药 物组合物被认为是不耐乙醇的影响且不需要于 pH 6.8 再进行测试。
在 40％含乙醇的介质的影响下加速或延缓的百分比通过相应的单释放值与它们 所计算的算术平均的减法来计算。取自具有乙醇的介质的 n 释放值与取自无乙醇的介质的 相应 n 释放值相减并且计算差值的算术平均。正结果表示释放的加速 ； 负结果表示延缓释 放。
满足这些条件的控释药物组合物可被考虑为在与乙醇或含乙醇的饮料的使用相 关的患者无意或瘾行为时阻碍危险的加速释放或延缓活性化合物。 该情形基本与同时或相 续地摄入控释药物形式一起饮用酒精饮料， 以致药物形式在胃或肠中暴露于高的含乙醇的 介质。
然而， 本发明的目的明确地不是刺激、 促进或使得与延缓 - 释放药物形式一起消 费含乙醇的饮料成为可能， 而是缓和或避免故意的或无意的误用或滥用的可能的致命结 果。
计算实例 1 ：
如果由在具有乙醇的介质和无乙醇的介质中的活性成分释放计算的算术平均为 8％ ( ＝正 8％ )， 则由乙醇的影响引起 8％的加速。 在该情况下控释药物组合物被认为是耐 乙醇影响的， 因为在不超过 20％加速的限度内。
计算实例 2 ：
如果由在具有乙醇的介质和无乙醇的介质中的活性成分释放计算的算术平均为 负 23％， 则由乙醇的影响引起 23％的延缓。在该情况下控释药物组合物不被认为是耐乙醇 影响的， 因为在不超过 20％延缓的限度外。
测量方法
释放的活性成分的百分比量的测量可以通过在线 UV 光谱于适于各活性化合物的波长进行。HPLC 测定也是可能的。所述方法对于本领域技术人员是熟悉的。
活性成分的释放可根据 USP 测定， 特别是 USP 32-NF27， General Chapter<711>， Dissolution， Apparatus 2( 篮 法 )， Method<724>“Delayed Release(Enteric Coated) Articles-General， General Drug Release Standard” ， 方法 B(100rpm， 37℃ )， I 型篮， 具 有以下变动 ： 将上述药物形式于 pH 1.2 用 0.1N HCl 介质或者于 pH 6.8 用相应于人造肠介 质的磷酸盐缓冲剂 ( 欧洲药典 (EP)) 测试前 2 小时。使用介质中的 40％乙醇 (v/v) 进行在 含乙醇的含水介质中的测试。如果适当的或对于特定的控释药物组合物所需要的， 取决于 所包括的活性成分和释放形式的类型和大小 ( 小或大的丸粒或小或大的片剂 )， 与篮法不 同桨法可以采用 50、 100 或 150rpm。
芯
根据本发明的控释药物组合物包含含有药物活性成分的芯且其可以是无包衣的 丸粒或经包衣的丸粒。术语丸粒应当就此包括可以被理解为大尺寸丸粒的颗粒和片。
无包衣的丸粒作为芯
所 述 芯 可 包 含 无 包 衣 的 中 性 载 体 丸 粒， 例如糖球或中性空白丸芯 (non-pareilles)， 其上活性成分被粘结在粘合剂中， 如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。所述芯可 备选地， 包含以无包衣的其中结合活性成分的聚合物基质的形式的无包衣的丸粒。所述芯 可包含由结晶化的活性成分构成的无包衣的丸粒。
在芯为无包衣的丸粒的情况下， 所述具有赋予耐乙醇性的包衣层的包衣具有首先 为药物组合物提供所希望的释放性质的功能和其次针对乙醇的影响提供耐性的功能。
包衣丸粒作为芯
所述芯可包含含有药物活性成分的包衣丸粒。 所述包衣丸粒可以是易于配制的或 商购可得的药物组合物， 其应当被赋予耐乙醇性的包衣层包衣以致赋予所包含的药物活性 成分的释放特性耐乙醇的影响。所述包衣丸粒可以是即刻释放的药物配制剂。所述包衣丸 粒可以是持续释放的药物配制剂。所述包衣丸粒可以是肠包衣药物配制剂。
在芯为包衣丸粒的情况下， 所述具有赋予耐乙醇性的包衣层的包衣具有提供抵消 乙醇的影响以致保持原有的释放特征在可接受的加速或延缓的经定义的限度内实际上没 有改变的功能。
包衣或无包衣的片作为芯
所述芯可以是包衣或无包衣的片， 优选地在一个方向上具有 1 ～ 50 或 10 ～ 25mm 的尺寸或长度。所述片可例如具有球、 球体、 盘或鱼雷形。优选肠包衣 ( 耐胃性 ) 片可用作 芯。
包衣工艺
本发明揭示了通过喷雾工艺优选流化床喷雾包衣用赋予耐乙醇性的包衣层包衣 含有活性成分的无包衣或经包衣的芯用于制备控释药物组合物的方法。
无包衣的丸粒的芯的丸粒化
无包衣的丸粒的芯可以在丸粒化工艺中制造。整圆的、 具有或不具有中性载体的 包含活性成分的丸粒被制造出来。整圆的、 具有或不具有中性载体的包含活性成分的底物 被制造出来。在流化床处理器方法的情况下， 液体可施涂于安慰剂丸粒或其它适宜的载体 材料， 溶剂或抗沉降剂被蒸发。根据制备工艺， 可添加干燥步骤。喷雾步骤和随后的干燥可重复数次直至完全施涂了所意图的药物活性成分的量。备选地， 湿法挤出、 熔融挤出、 喷雾 干燥、 熔融造粒或湿法造粒可用于制造无包衣的丸粒。
所述活性成分原则上被带入有机溶剂或水并混合。 为了保证混合物的可喷雾性的 满意度， 通常有必要配制具有相对低粘度的混合物。添加清洁剂， 例如 Tween， 以 0.1 至 20、 优选 0.5 至 10 重量％的浓度， 可有利于表面张力的降低。
在活性成分之外所述喷雾悬浮液可包含其它药物赋形剂 ： 粘合剂如乳糖、 聚乙烯 吡咯烷酮 (PVP)， 保湿剂， 崩解助剂， 崩解剂， 淀粉及其衍生物， 糖增溶剂或其它。
适 当 的 施 涂 工 艺 例 如 已 知 于 Bauer， Lehmann， Osterwald， Rothgang ″
Arzneiformen ″ [ 经 包 衣 药 物 形 式 ]WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH Stuttgart， Chap.7， pp.165-196。 从教科书中本领域技术人员已知更多的细节。参见， 例如 ：
-Voigt， R.(1984) ： Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie[ 制药学工艺 教科书 ] ； Verlag Chemie Weinheim-Beerfield Beach/Florida-Basle。
-Sucker， H.， Fuchs， P.， Speiser， P. ： Pharmazeutische Technologie[ 制药学工 艺 ]， George Thieme Verlag Stuttgart(1991)， 特别是 15 和 16 章， pp.626-642。
-Gennaro， A.， R.(Edi tor)， Remington ′ s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Co.， Easton Pennsylvania(1985)， Chapter 88， pp.1567-1573。
-List， P.H.(1982) ： Arzneiformenlehre[ 药 物 形 式 理 论 ]， Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH， Stuttgart。
丸粒芯可通过如转子凝聚、 沉淀或喷雾工艺的方法整圆。特别是超声涡喷雾工艺 可被应用以获得尚无包衣的丸粒芯的定义大小， 例如 50-2500μm。这具有全部芯体积可用 于负载活性成分的优点。活性成分的负载相对于具有惰性芯的实例可由此再度被提高。直 接压缩的工艺可用于制造微片芯。在药物活性成分之外， 无包衣的丸粒芯可包含其它药物 赋形剂 ： 粘合剂如乳糖、 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)， 保湿剂， 崩解助剂， 崩解剂， 淀粉及其衍生 物， 糖增溶剂或其它。
包衣丸粒剂
根据本发明的控释药物组合物， 其特征在于赋予耐乙醇性的包衣层基于芯的重量 计算以至少 2、 至少 3、 至少 4、 至少 5、 优选地 10 至 500 重量％的量存在。
所述控释药物组合物可优选地以具有总体平均直径 100-5000μm、 优选 100 至 2000、 最优选 300 至 1000μm 的包衣丸粒 ( 芯 )、 微片的形式存在。
根据本发明的控释药物组合物以具有总体介于 100 至 700μm 的范围内的平均直 径、 优选超过 200μm 或超过 500μm 或者在介于 250 和 400μm 的范围内的包衣丸粒 ( 芯 ) 剂的形式存在。
根据本发明的控释药物组合物以具有总体平均直径介于 1400 至 5000μm、 优选地 1500 至 4000、 最优选地 1800 至 3500μm 的范围内的微片剂或片剂的形式存在。
当包衣丸粒 ( 芯 ) 具有介于 100 至 700μm 范围内、 优选超过 200μm 或超过 500μm 或在介于 250 和 400μm 范围内的总体平均直径， 赋予耐乙醇性的包衣层基于芯的重量计算 可以至少 20、 至少 30、 至少 50、 至少 100 重量％的量存在。
当包衣丸粒 ( 芯 ) 具有介于 1400 至 5000μm 范围内、 优选超过 2000μm 或超过2500μm 或者介于 2500 和 3500μm 范围内的总体平均直径， 包衣层应当基于芯的重量计算 以至少 10、 至少 20、 至少 30 重量％的量存在。
微片剂
在实现本发明时可以提供微片剂， 例如以 1 至 5mm 的尺寸， 具有赋予耐乙醇性的包 衣层。
片剂
在实现本发明时可以提供片剂， 例如以 1 至 50mm 的尺寸， 具有赋予耐乙醇性的包 衣层。
聚合物部分 a)
所述聚合物部分 a) 由一种或多种水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基 共聚物 a1) 与一种或多种氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物 a2) 的混合物组成， 其中 a1) 和 a2) 加在一起至 100％。优选地所述聚合物部分 a) 基于芯的重量计算以至少 3.0、 至少 3.2、 至 少 3.5、 至少 9、 至少 15、 至少 25、 至少 35 重量％的量存在。
a1) 水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物
赋予耐乙醇性的包衣层的所述聚合物部分 a) 由聚合物 a1) 和 a2) 的混合物组成， 其中 a1) 是水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或共聚物。
术语水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或共聚物无须表示一种聚合物或共聚物 a1)。术语水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或共聚物表示一种或多种聚合物或共聚物 a1) 的意义。
术语水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或共聚物表示囊括在 1 至 14 的全部 pH 范围内水不溶的或仅在水中可溶胀的那些聚合物或共聚物。
乙烯基聚合物源自具有乙烯基基团的单体诸如 ( 甲基 ) 丙烯酸单体的聚合反应。
所述水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物 a1) 基于所述聚合物部分 a) 的干重以 60 至 99、 75 至 98、 80 至 95 或 85 至 95 重量％的量存在于所述聚合物部分 a) 中。
基本中性表示其中如果根本上可包含仅小量离子基团的聚合物。 即使存在小量的 离子基团， 此种聚合物的物理 - 化学行为与没有任何离子基团的聚合物的物理 - 化学行为 几乎相同。基本中性特别表示其中包含少于 5、 少于 4、 少于 3、 少于 2 或少于 1 重量％的单 体残基具有阴离子型或阳离子型侧基团的聚合物。 优选地水不溶性中性乙烯基聚合物或共 聚物不包含任何阳离子型基团。最优选地水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或共聚物根 本不包含任何离子基团并因此是中性的水不溶性乙烯基聚合物 (100％中性 )。
由 5 或 10 重量％的含阳离子型季铵基团的单体残基构成的水不溶性 ( 甲基 ) 丙 烯酸聚合物， 例如类型 RS 或 RL， 不适于本发明的目的， 因为所获 得的药物组合物不足以耐 40％乙醇的影响。 因此包含至少 1 重量％、 至少 2％、 至少 3％、 至 少 4％或至少 5 重量％的单体残基具有阳离子型季铵基团的水不溶性 ( 甲基 ) 丙烯酸聚合 物可排除于本发明的范围。
一般而言， 只有一种或一类水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或共聚物存在于 药物组合物中。然而， 还可能的是， 如果适当地， 两种或更多种水不溶性聚合物或共聚物或 者类型的此种聚合物或共聚物彼此相邻或在混合物中存在。
聚乙酸乙烯酯型水不溶性聚合物适宜的水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或共聚物 a1) 可以是聚乙酸乙烯酯聚 合物类或衍生自其的共聚物。
水 不 溶 性 聚 乙 酸 乙 烯 酯 类 聚 合 物 或 共 聚 物 的 实 例 是 聚 乙 酸 乙 烯 酯 (PVAc， Kollicoat)、 乙烯乙酸酯 - 乙烯吡咯烷酮 - 共聚物 ( VA64)。
水不溶性 ( 甲基 ) 丙烯酸系共聚物
适宜的水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物或共聚物 a1) 可以最优选 ( 甲基 ) 丙 烯酸系共聚物类。
中性 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物 (NE 型 )中性或基本中性甲基丙烯酸酯共聚物由至少多于 95 重量％程度的、 特别是至少 98 重量％程度的、 优选至少 99 重量％程度的、 更优选 100 重量％程度的 ( 甲基 ) 丙烯酸酯 单体具有中性残基， 特别是 C1- 至 C4- 烷基残基。
适宜的具有中性残基的 ( 甲基 ) 丙烯酸酯单体是， 例如甲基丙烯酸甲酯、 甲基丙烯 酸乙酯、 甲基丙烯酸丁酯、 丙烯酸甲酯、 丙烯酸乙酯、 丙烯酸丁酯。优选是甲基丙烯酸甲酯、 丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
具有离子残基的甲基丙烯酸酯单体， 例如丙烯酸和 / 或甲基丙烯酸， 可以以少于 5 重量％、 优选不超过 2 重量％、 更优选不超过 1 或 0.05 至 1 重量％的小量存在。 适宜的实例是由 20 至 40 重量％的丙烯酸乙酯、 60 至 80 重量％的甲基丙烯酸甲酯 和 0 至少于 5 重量％、 优选地 0 至 2 或 0.05 至 1 重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸构成的中性 或实际上中性的 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物 ( NE 型 )。
NE 和NM 是由 30 重量％的丙烯酸乙酯和 70 重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元构成的共聚物。
适宜的水不溶性聚合物是由多于 95 直至 100 重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1- 至 C4- 烷基酯和少于 5 重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物。
a2) 氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物
赋予耐乙醇性的包衣层的所述聚合物部分 a) 聚合物 a1) 和 a2) 的混合物组成， 其 中 a2) 为氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物， 其在缓冲含水介质中直至 pH 4.0 是可溶的且至少 在 pH 5.0 之上是不溶的。
术语氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物或共聚物无须表示一种氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯 共聚物 a2)。术语氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物表示一种或多种氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共 聚物 a2)。
所述氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物 a2) 基于所述聚合物部分 a) 的干重以 1 至 40、 2 至 25、 5 至 20 或 5 至 15 重量％的量存在于所述聚合物部分 a) 中。
E型所述氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物 a2) 可以部分地或全部地由在烷基残基中具有 叔氨基基团的丙烯酸烷基酯和 / 或甲基丙烯酸烷基酯构成。适宜的 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚 物例如已知于 EP 0 058 765B1。
所述氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物可以由例如 30 至 80 重量％的自由基聚合的丙 烯酸或甲基丙烯酸的 C1- 至 C4- 烷基酯和 70 至 20 重量％在烷基残基中具有叔氨基基团的 ( 甲基 ) 丙烯酸酯单体构成。具有功能团叔氨基基团的适宜单体详见 US 4 705 695， 栏 3 行 64 至栏 4 行 13。 应当提及的特别是丙烯酸二甲基氨基乙酯、 丙烯酸 2- 二甲基氨基丙基酯、 甲基丙烯酸二甲 基氨基丙基酯、 丙烯酸二甲基氨基苄基酯、 甲基丙烯酸二甲基氨基苄基酯、 丙烯酸 (3- 二甲 基氨基 -2， 2- 二甲基 ) 丙基酯、 甲基丙烯酸 ( 二甲基氨基 -2， 2- 二甲基 ) 丙基酯， 丙烯酸 (3- 二乙基氨基 -2， 2- 二甲基 ) 丙基酯、 甲基丙烯酸 ( 二乙基氨基 -2， 2- 二甲基 ) 丙基酯和 甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。特别优选的是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。
在共聚物中具有叔氨基基团的单体的量可有利地介于 20 和 70 重量％、 优选地介 于 40 和 60 重量％之间。丙烯酸或甲基丙烯酸的 C1- 至 C4- 烷基酯的比例是 70-30 重量％。 应当提及的是甲基丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸乙酯、 甲基丙烯酸丁酯、 丙烯酸甲酯、 丙烯酸乙 酯和丙烯酸丁酯。
适宜的氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物可以由例如 20-30 重量％的甲基丙烯酸甲 酯、 20-30 重量％的甲基丙烯酸丁酯和 60-40 重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯聚合而 得。
特别适宜的商购氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物是， 例如， 由 25 重量％的甲基丙 烯酸甲酯， 25 重量％的甲基丙烯酸丁酯和 50 重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯形成 ( E100 或 E PO( 粉末形式 ))。 E100 和 E PO 低于约 pH 5.0 是水溶性的并因此还是胃液 - 可溶的。
赋形剂部分 b)
所述赋予耐乙醇性的包衣层还包含由如下赋形剂组成的赋形剂部分 b) ：
b1)60 至 250 重量％的 ( 一种或多种 ) 非多孔型惰性润滑剂，
b2)0.1 至 25 重量％的 ( 一种或多种 ) 乳化剂和附加或可替代于 b2) 的，
b3)0.1 至 30 重量％的 ( 一种或多种 ) 增塑剂和
任选地
b4)1-35 重量％的纤维素化合物，
其中赋形剂部分 b) 的赋形剂分别基于聚合物部分 a) 的干重计算。
如果不存在组分 b4) ：
所述赋形剂部分 b) 可由赋形剂 b1)、 b2) 和 b3) 组成。
所述赋形剂部分 b) 可由赋形剂 b1) 和 b2) 组成。
所述赋形剂部分 b) 可由赋形剂 b1) 和 b3) 组成。
如果存在组分 b4) ：
所述赋形剂部分 b) 可由赋形剂 b1)、 b2)、 b 3) 和 b4) 组成。
所述赋形剂部分 b) 还可由赋形剂 b1)、 b2) 和 b4) 组成。
所述赋形剂部分 b) 还可由赋形剂 b1)、 b3) 和 b4) 组成。
在所有情况下所引用的赋形剂加至 100％。
惰性非多孔型润滑剂 b1)
赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分 b) 基于所述聚合物部分 a) 的干重计算 包含 60 至 250、 90 至 240、 110 至 230 或 140 至 220 重量％的非多孔型惰性润滑剂。
润滑剂 ( 有时也称为助流剂 ) 是制药可接受的物质， 其有助于防止经聚合物包衣 的芯在包衣工艺期间凝集。多孔润滑剂如硅土粉末不适于本发明的目的。 多孔结构可能引起毛细作用效果以 致促进含水的含醇 ( 乙醇 ) 介质对包衣的增强渗透。
惰性表示润滑剂通常不与其它物质发生化学作用并且是不溶或仅微溶于水和 / 或乙醇。不溶或仅微溶表示 1 重量份溶质需要多于 10 重量份的溶剂。此外， 惰性非多孔型 润滑剂基本不影响包衣的聚合物混合物的玻璃化转变温度。
不能以足够的量施用于包衣层以实现针对含乙醇的含水介质的耐性的润滑剂如 单硬脂酸甘油酯 (GMS) 本身是不适于在本发明的意义中的。因此单硬脂酸甘油酯 (GMS) 在 本发明的意义中是非惰性的并因此排除。
所述非多孔型惰性润滑剂可以是分层的硅土组分、 颜料或硬脂酸盐化合物。
惰性润滑剂可以是 Ca- 或 Mg- 硬脂酸盐。惰性润滑剂可以是 TiO2。
最优选的是惰性非多孔型润滑剂滑石粉。
乳化剂 b2)
赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分 b) 基于所述聚合物部分 a) 的干重计算 可包含 0.1 至 25、 0.8 至 20、 1 至 15 或 5 至 12 重量％的乳化剂， 优选非离子型乳化剂。
发明人发现在包衣中添加一种或多种看来会间接改良药物组合物的耐性。 推测在 喷雾悬浮液中存在的清洁剂促进膜形成过程变得更完善。 更完善的膜看来会比在包衣中不 存在特定量的乳化剂所形成的膜更耐乙醇的影响。 在包衣中不存在特定量的乳化剂所形成 膜据推测比存在乳化剂所形成的膜具有稍多的孔隙。 因此乳化剂在膜形成过程中的作用尽 管不能完全被理解但可能相似于但不一致于施于包衣丸粒的固化过程。 进一步令人惊奇的 是无论乙醇是否存在于介质中看来对释放特征本身没有负面影响或变化。
优选地乳化剂是失水山梨糖醇酯或失水山梨糖醇醚的聚氧化乙烯衍生物。
最优选地， 所述清洁剂是聚氧化乙烯失水山梨糖醇单油酸酯 ( 聚乙二醇失水山梨 糖醇单油酸酯 CAS 注册号 9005-65-6， 例如 80)。
增塑剂 b3)
赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分 b) 基于所述聚合物部分 a) 的干重计算 可包含 0.1 至 30、 1 至 25、 2 至 22 或 5 至 15 重量％的 ( 一种或多种 ) 增塑剂。
增塑剂可部分或全部地替代乳化剂组分 b2)。技术效果可能与乳化剂所产生的相 似。增塑剂取决于类型 ( 亲脂型或亲水型 ) 和添加量， 增塑剂可影响赋予耐乙醇性的包衣 层的功能性。取决于所添加的量， 增塑剂通过与所述聚合物混合物的聚合物的相互物理作 用实现玻璃化转变温度的降低和促进膜形成。适宜的物质通常具有介于 100 和 20000 的分 子量并在分子中包含一个或多个亲水基团， 例如羟基、 酯或氨基基团。
适宜的增塑剂的实例是柠檬酸烷酯， 甘油酯类， 邻苯二甲酸烷酯， 癸二酸烷酯， 蔗 糖酯类， 失水山梨糖醇酯类， 癸二酸二乙酯， 癸二酸二丁酯和聚乙二醇 200 至 12000。 优选的 增塑剂是柠檬酸三乙酯 (TEC)， 乙酰基柠檬酸三乙酯 (ATEC)， 癸二酸二乙酯和癸二酸二丁 酯 (DBS)。 还应当提及的是于室温下通常为液态的酯， 如柠檬酸酯类， 邻苯二甲酸酯类， 癸二 酸酯类或蓖麻油。柠檬酸和癸二酸 (sebacinic acid) 的酯类是优选使用的。
将增塑剂添加至配制剂可以按已知的方式进行， 直接， 加至水溶液或在混合物的 热预处理之后。还可能的是采用增塑剂的混合物。
纤维素化合物 b4)任选地其它化合物 b4)， 其为纤维素化合物， 可以存在于赋形剂部分 b) 中。所述 纤维素化合物 b) 优选存在于芯是肠包衣药物配制剂的情况下。在该情况下通过使用组分 b1 和 b2)、 b1) 和 b3) 或 b1)、 b2) 和 b3) 单独可经常很好地在耐胃性 pH 1.2 相实现耐乙醇 性。然而于 pH 6.8 的活性成分释放相中经常延缓过多。该问题可在许多情况下通过添加 纤维素化合物 b4) 而解决， 其令人惊奇地减少于 pH 6.8 的活性成分释放相中的延缓。优选 的纤维素化合物是中性纤维素化合物， 最优选水溶性纤维素衍生物。所述纤维素化合物被 考虑用于保护赋予耐乙醇性的包衣层免于被乙醇侵入。 在乙醇的存在下可能发生一种封闭 包衣层中的孔的膨胀。
赋予耐乙醇性的包衣层的所述赋形剂部分 b) 基于所述聚合物部分 a) 的干重计算 ( 化合物 a1) 和 a2)) 可包含 1 至 35、 2 至 30、 5 至 28 或优选地 15 至 25 重量％的纤维素化 合物 b)， 优选中性纤维素化合物， 最优选水溶性纤维素化合物。 中性纤维素化合物可以是纤 维素的中性衍生物且可以优选纤维素的甲基醚、 乙基醚或丙基醚。最优选的中性纤维素化 合物是羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、 羟乙基纤维素 (HEC)、 钠 - 羧甲基纤维素 (Na-CMC) 或甲 基纤维素。
其它药物赋形剂
如果赋予耐乙醇性的包衣层包含少于 100 重量％ ( 可以是 70、 80、 90、 95 或 99 重 量％ ) 的所述聚合物部分 a) 和赋形剂部分 b)， 其可还包含直至 30、 直至 20、 直至 10、 直至 5 或直至 1 重量％ ( 可以是 30、 20、 10、 5 或 1 重量％ ) 的不同于聚合物部分 a) 的聚合物和 不同于赋形剂部分 b) 的赋形剂的其它药物赋形剂。因此术语其它药物赋形剂在本发明的 意义中不包括水不溶性、 基本中性的乙烯基聚合物， 氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物或乙烯基 共聚物， 非多孔型惰性润滑剂， 纤维素化合物， 乳化剂或增塑剂。所述赋予耐乙醇性的包衣 层和其它赋形剂加至 100％。所述其它赋形剂不实质性赋予或影响或与归因于聚合物部分 a) 和赋形剂部分 b) 的混合物的赋予耐乙醇性的效果反应。此种其它赋形剂可以是例如色 素。最优选在赋予耐乙醇性的包衣层不存在其它药物赋形剂。
在药学中常规的其它药物赋形剂有时也指常规添加剂， 优选在制备颗粒或粉末期 间被加入到本发明的配制剂。当然， 始终必要的是所有采用的赋形剂或常规添加剂是毒理 学可接受的和可用的， 特别是在药物中对于患者无风险的。
在以上提及的框架内所采用的量和在药学中用于药物包衣的其它药物赋形剂对 于技术人员是熟悉的。在药学中常规的可能的其它药物赋形剂的实例可以是例如抗氧化 剂、 孔形成剂、 光泽剂、 芳香物质或调味剂。它们可用作工艺助剂并意图确保可靠的且可重 现的制备过程和良好的长期贮存稳定性或者它们实现药物形式中其它有利的性质。 其它药 物赋形剂可以在通过喷雾工艺实施包衣之前添加至赋予耐乙醇性的包衣层制剂。
多颗粒药物形式
根据本发明的控释药物组合物可具有包含于多颗粒药物形式中的丸粒形式， 例如 以压片剂、 胶囊、 囊剂、 泡腾片剂或可重构的粉末的形式。
顶层包衣 (Top Coats) 和次层包衣 (Sub Coats)
根据本发明的控释药物组合物还用次层包衣和 / 或顶层包衣进行包衣。
次层包衣可位于芯和控制药物活性物质释放的包衣层 ( 控制层 ) 之间。次层包衣 可具有将芯的物质隔离于可以是彼此不兼容的控制层的物质的功能。所述次层包衣基本上不影响释放特性或耐乙醇性。次层包衣优选基本上是水溶性的， 例如其可由物质入羟丙 基甲基纤维素 (HPMC) 作为成膜剂组成。所述次层包衣层的平均厚度非常薄， 例如不超过 15μm、 优选不超过 10μm。
顶层包衣可以存在并优选基本上是水溶性的。 顶层包衣可具有染色药物形式或在 贮存期间避免环境例如湿气的影响。所述顶层包衣可以由粘合剂组成， 例如水溶性聚合物 如多糖或 HPMC， 或者糖化合物如蔗糖。所述顶层包衣可以小量进一步包含药物赋形剂如色 素或润滑剂。所述顶层包衣所述顶层包衣基本上不影响释放特性或耐乙醇性。
所述表达次层包衣和顶层包衣是本领域技术人员所熟知的。
顶层包衣中的色素
如已经说明的色素可以用于包衣层充当促进针对乙醇影响的耐性的非多孔型惰 性润滑剂的作用。如果色素是作为对本发明无贡献的赋形剂添加的， 它们可以被添加至包 衣层上的顶层包衣以获得一些颜色。 在包衣层中充当非多孔型惰性润滑剂作用或者作为对 本发明无贡献的赋形剂作用的所使用的色素通常当然是无毒性并适于药物目的的。与此 相关的， 还参见例如 ： Deutsche Forschungsgemeinschaft， Farbstoffefür Lebensmittel， Harald， Boldt Verlag KG， Boppard(1978) ； Deutsche Lebensmittelrundschau 74， No.4， p.156(1978) ； Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。
色素的实例是二氧化钛、 桔黄、 cochineal red lake、 基于矾土或偶氮染料染色的 色素、 磺酸染料、 桔黄 S(E110， C.I.15985， FD&C Yellow6)， 靛胭脂 (indigo carmine)(E132， C.I.73015， FD&C Blue 2)， 酒石黄 (E 102， C.I.19140， FD&C Yellow 5)， Ponceau 4R(E 125， C.I.16255， FD&C Cochineal Red A)， 喹啉黄 (E 104， C.I.47005， FD&C Yellow 10)， 赤 藓红 (E127， C.I.45430， FD&C Red 3)， 偶氮玉红 (E 122， C.I.14720， FD&C Carmoisine)， 苋 菜红 (E 123， C.I.16185， FD&C Red 2)， acid 亮绿 (E 142， C.I.44090， FD&C Green S)。
用 于 色 素 指 代 的 E 码 涉 及 EU 编 号。 与 此 相 关 地，还 参 见 “Deutsche Forschungsgemeinschaft ， Farbstoffe für Lebensmittel ， Harald Boldt Verlag KG ，Boppard(1978) ； Deutsche Lebensmittelrundschau74 ，No.4 ，p.156(1978) ； Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25.08.1980。FD&C 编 号 涉 及 美 国 食 品 和 药 物 机 构 (FDA) 的 食 品、 药 品 和 化 妆 品 审 批， 其描述于 ： U.S.Food and Drug Administration， Center for Food Safety and Applied Nutrition， Office of Cosmetics and Colors ： Code of Federal Regulations-Title 21Color Additive Regulations Part 82， Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications(CFR 21Part 82)。
制备根据本发明的药物形式的方法
根据本发明的控释药物组合物可以本身已知的方式通过药物常规工艺制备， 如直 接压制， 干、 湿或烧结颗粒的压制和相续的整圆， 湿法和熔融挤出， 湿法或干法造粒或者直 接丸粒化或者通过粘结粉末 ( 粉末层 ) 到无活性成分的小珠或中性芯 ( 空白丸芯 ) 上或到 包含活性成分的颗粒上或者通过在喷雾工艺中施涂聚合物包衣或者通过流化床造粒。
赋形剂 / 常规添加剂
在药物活性成分之外， 所述芯还可各自以本领域技术人员已知的方式包含赋形剂 或常规添加剂。所述其它赋形剂对本发明而言是不重要的。除聚合物混合物、 非多孔型惰性润滑剂、 中性纤维素化合物和乳化剂作为基础成 分之外， 所述包衣层还可各自以本领域技术人员已知的方式包含赋形剂或常规添加剂。然 而， 如果赋形剂被包含于包衣层中， 它们总是不同于所述基础成分 ( 聚合物混合物的聚合 物、 非多孔型惰性润滑剂、 中性纤维素化合物和乳化剂 )。与所述基础成分 ( 聚合物混合物 的聚合物、 非多孔型惰性润滑剂、 中性纤维素化合物和乳化剂 ) 相比， 所述其它赋形剂对本 发明而言是不重要的。所述其它赋形剂不赋予有益的发明效果。在包衣层中优选其它赋形 剂的量基于总包衣层的干重计算少于 5 重量％、 更优选少于 2 重量％。最优选在包衣层中 没有其它赋形剂。
赋予耐乙醇性的包衣层相对于芯的量
根据本发明的控释药物组合物， 其特征在于所述聚合物部分 a) 基于芯的重量计 算以至少 3.0、 至少 3.2、 至少 3.5 重量％的量存在。
根据本发明的控释药物组合物表征为所述芯可以是包衣或无包衣的具有平均直 径介于 100 至 5000μm 范围内的丸粒。所述芯也可以是包衣或无包衣的在至少一个方向上 具有 1 至 50 或 10 至 25mm 的尺寸的片剂。所述片可例如具有球、 球体、 盘或鱼雷形。
相对于大芯， 小芯具有大的表面。因此待喷雾到小芯的以重量％计的赋予耐乙醇 性的包衣层的量一般高于用于加大芯的量以赋予相同或相近的效果。 既然难以定义和测量 以 μm 计的包衣厚度， 发明人将具有不同平均直径的芯分类为三个类型用来以重量％定义 赋予耐乙醇性的包衣层的量的适宜范围。
根据本发明的控释药物组合物可以表征为所述芯具有介于 100 至 700μm 的范围 内的平均直径 ( 小芯 ) 和在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a) 的聚合物干物质的量 基于芯的重量计算为 15 至 200、 25 至 300 或 50 至 500 重量％。
根据本发明的控释药物组合物可以表征为所述芯具有超过 700 并直至 1400μm 的 范围内的平均直径 ( 中等尺寸的芯 ) 和在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a) 的聚合 物干物质的量基于芯的重量计算为 10 至 150、 15 至 200 或 25 至 300 重量％。
根据本发明的控释药物组合物可以表征为所述芯具有超过 1400 并直至 5000μm 的范围内的平均直径 ( 大芯 ) 和在赋予耐乙醇性的包衣层中聚合物部分 a) 的聚合物干物 质的量基于芯的重量计算为 5 至 100、 10 至 120 或 20 至 150 重量％。
使用
根据本发明的 pH 依赖性控释药物组合物可以可用于降低所包含的药物活性成分 在口服后被同时或相续的含乙醇饮料消费的消化的增强释放的风险 ( 误用 )。
实施例
药物活性成分
美沙拉秦用作为经包衣的丸粒 ( 经包衣的片剂 ) 芯的药物活性成分并就此配有 L100-55/L30D-55 分散液 ( 使用柠檬酸三乙酯 (TEC) 作为增塑剂由 50 重量％ 丙烯酸乙酯和 50 重量％甲基丙烯酸的自由基聚合单元构成的共聚物 ) 的肠包衣。溶解研 究
包衣丸粒被如下测试 ：
根据 USP 32-NF27， General Chapter<711>， Dissolution， 前两个小时在模拟胃液 pH 1.2 中和 / 或在缓冲的介质于 pH 6.8 中。溶解参数 ： 美沙拉秦 仪器 ： USP 类型 -II( 桨法 ) RPM ： 100/min。 温度 ： 37.5±0.5℃ 溶解量 ： 900ml。 检测模式 ： 在线 UV-VIS 溶解介质 1 ： 模拟的胃液 pH 1.2( 欧洲药典＝ EP) 溶解介质 2 ： 模拟的胃液 pH 1.2( 欧洲药典＝ EP) 含有 40％ (v/v) 乙醇 溶解介质 3 ： 磷酸盐缓冲的盐水 pH 6.8( 欧洲药典＝ EP) 溶解介质 4 ： 磷酸盐缓冲的盐水 pH 6.8( 欧洲药典＝ EP) 含有 40％ (v/v) 乙醇 聚合物部分 a) ： 水不溶性、 基本中性的乙烯基共聚物 a1) ： NE 用作为水不溶性、 基本中性的乙烯基共聚物 ( 聚合物部分 a))。 NE 由 30 重量％的丙烯酸乙酯和 70 重量％的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元构成。
氨基 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物 a2) ： E PO 为由 25 重量％的甲基丙烯酸甲酯、 25 重量％的甲基丙烯酸丁酯和 50 重量％的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的自由基聚合单元构成的共聚物。 赋形剂部分 b)
非多孔型惰性润滑剂 b1) ：
制药用滑石粉 ： 经激光衍射测定的具有平均粒径为 19.3μm( 经沉降法测定为 10μm) 的滑石粉
乳化剂 b2) ： Polysorbat 80， 月桂基硫酸钠
增塑剂 b3) ： 硬脂酸
纤维素化合物 b4) ： 羟丙基甲基纤维素 (HPMC)
美沙拉秦
17mm 长、 6.5mm 高和 720mg 重的包含 70 重量％美沙拉秦和 30 重量％填充赋形剂 的美沙拉秦片在完全打孔的鼓包衣机中包衣。
肠包衣悬浮液制剂 ：
应用高剪切力将滑石粉和增塑剂 (TEC) 分散于水中。在温和的搅拌下将所述滑石
粉和增塑剂 (TEC) 悬浮液浇入 程。
L30D-55 分散液中。继续搅拌贯穿整个包衣过用赋予耐乙醇性的包衣层包衣芯 ( 美沙拉秦片 )应用高剪切力将滑石粉、 polysorbate 80 和羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 溶于或分 散于水中。将硬脂酸、 月桂基硫酸钠和 EPO 按此顺序溶于水。由此过程获得 15 重量％ E PO 胶体溶液。随后将 NE 30D 分散液 (30 重量％ E PO 胶体溶液在适宜的容器中温和搅拌下进行混合。 将滑石 分散 粉、 polysorbate 80 和羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 悬浮液温和搅拌下浇入聚合物含量 ) 和液。继续搅拌贯穿整个包衣过程。
包衣过程 ：
在流化床设备中适当的条件下将肠包衣 5- 氨基水杨酸 (mesalamine) 片 ( 芯用不 同的包衣悬浮液包衣， 所述适当条件为喷雾速率约为 3-15g/min 包衣悬浮液每 kg 芯和床温 度约为 30-35℃。在直径为 1.2mm 的喷嘴处喷雾压为 0.8 至 1.2 巴。在将片进行包衣后在 循环空气室于 40℃处理 24 小时。
实施例讨论
进行实施例 C1 至 C3、 1 和 2 以证明赋予耐乙醇性的包衣层在肠包衣药物组合物上 的功能。 实施例 B 表示基础 (B)， 其为包含美沙拉秦肠但无赋予耐乙醇性的包衣层的包衣药 物组合物。对比实施例 C1、 C2 和 C3 显示素有赋予耐乙醇性的包衣层的特征但没有所述聚 合物部分 a) 所需要的以重量％的最小量。实施例 1 和 2 是本发明的显示耐乙醇性的实施 例。 结果显示于下表。标准 1 为 120min 于 pH 1.2 以确保肠包衣药物组合物的耐胃性 在具有乙醇的介质中仍有作用。如果标准 1 被发现是阳性 ( 有 )， 则在或介于 10 和 80％的 释放点 ( 标准 2) 进行耐乙醇性的测试。还参见之前 “针对乙醇影响的耐性” 所讨论的章节。 TEC ＝柠檬酸三乙酯 ； HPMC ＝羟丙基甲基纤维素 ； n/a ＝不可实施。
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