可摄入事件标记器的高产量生产 相关申请的交叉引用
本申请要求提交于 2009 年 1 月 6 日的名称为″ High-Throughput Production of Ingestible Event Markers″的美国临时专利申请 No.61/142,849 的优先权， 为了所有目 的上述内容经引用并入本申请。
背景技术 可摄入事件标记器包括当与目标体内生理部位接触时发射可检测信号的一次性 装置。 尽管可摄入事件标记器的构造可改变， 但在某些示例中， 可摄入事件标记器包括与诸 如片剂或胶囊等载体稳定结合的一个或多个可摄入事件标记器。可摄入事件标记器可改 变， 在某些示例中包括集成电路元件和诸如两个电极等两种不同的材料。其它元件包括例 如电流路径延伸装置 (extender) 和 / 或各种其它元件， 这些其它元件在某些示例中可以与 框架结合。当可摄入事件标记器 ( 有时在本文某些方面中称为 “可摄入事件标记识别器” 或 “识别器” ) 在体内目标部位接触诸如胃液等流体时， 形成电源， 该电源对集成电路元件供电 以提供通信。
可摄入事件标记器在多种不同应用中的使用具有很大的前景。 一种受到关注的应 用是监控患者如何遵守规定的药物治疗方案。在这些应用中， 可摄入事件标记器为治疗方 案的药物附加成分 (pharmaceutical dosage)， 其中标记器的载体元件可根据期望而包括 受关注的活性药物成分或安慰剂。通过监控通信， 例如与可摄入事件标记器关联的电流路 径， 可以获得有关患者遵守规定的药物治疗方案的准确信息。对于已接受被认可的药物处 方的患者和参与临床试验的患者来说， 用可摄入事件标记器获知的患者遵守情况的数据带 来很大希望。
可摄入事件标记器在不涉及施用药用活性剂的方案中也具有前景。例如， 可摄入 事件标记器可用于监测所关注的发生事件， 如用餐时间、 症状等。就此来说， 可使用可摄入 事件标记器的应用包括饮食、 监测患者所关注的生理症状等。
发明内容
本发明提供高产量的可摄入事件标记器制造系统。 该系统包括被构造成将可摄入 事件标记器与载体稳定结合以生产产品的组装单元。还提供了用于生产产品的制造方法。 附图说明 图 1A 至 1B 提供根据本发明一方面具有信号放大元件的可摄入事件标记器的多种 视图。图 1C 至 1G 提供包括保护涂覆层的可摄入事件标记器的多个视图。
图 2 提供根据本发明的一个方面的片剂组装单元的示意图。
图 3 提供根据本发明另一方面的片剂组装单元的示意图。
图 4 提供根据本发明一方面的构造成使用片剂前体粉末的片剂组装单元的示意 图。
图 5A 至 5C 提供根据本发明由预制片剂前体生产的片剂构造的视图。
图 6 提供根据本发明一方面包括冲压器的片剂组装单元的示意图。
图 7 提供可摄入事件标记器的截面视图， 包括存在于多纳圈形片剂中的可摄入事 件标记器。
图 8 提供根据本发明一方面的胶囊组装单元的示意图。
图 9A 提供夹在两个共形 (conformal) 胶囊半部之间的可摄入事件标记器的视图。
图 9B 提供通过弹性带与胶囊外表面稳定结合的可摄入事件标记器的视图。
图 10 提供各种可摄入事件标记器构造的视图。
图 11 提供片剂生产过程各方面的简图。
图 12 提供用于生产可摄入事件标记器的工艺流程图， 其中包括位于预制片剂表 面上的可摄入事件标记器。
图 13 提供用于生产可摄入事件标记器的工艺流程图， 其中包括位于片剂内部的 可摄入事件标记器。
图 14 提供用于生产可摄入事件标记器的工艺流程图， 其中包括位于胶囊内部的 可摄入事件标记器。
图 15 提供根据本发明一方面的可摄入事件标记器生产系统的示意图。
图 16 提供用于生产可摄入事件标记器的系统的工艺流程图， 其中具有可摄入事 件标记器检查功能。
图 17 提供用于生产具有可摄入事件标记器编程功能的可摄入事件标记器的系统 的工艺流程图。 具体实施方式
本发明提供高产量的可摄入事件标记器制造系统。 该系统包括构造成将可摄入事 件标记器 ( 也称为离子发射模块或识别器， 简称 “IEM” ) 与载体稳定结合以生产能够产生唯 一电流识别标志的产品的组装单元。 还提供了使用本发明系统生产可摄入事件标记器的方 法。
如上概述， 提供了用于高产量生产可摄入事件标记器的自动化系统。所谓 “高产 量” 意指该系统被构造成每小时生产 100 或更多个可摄入事件标记器， 如每小时生产 500 或 更多个可摄入事件标记器， 包括每小时生产 1000 或更多个可摄入事件标记器， 在某些方面 每小时生产 50,000 或更多个、 100,000 或更多个、 250,000 或更多个、 400,000 或更多个可摄 入事件标记器。 与人工控制下的操作相对比， 由于所述系统是自动化的， 则系统的至少一些 单元即子部分是自动操作的。 因此， 与人工操作或控制相对比， 所述系统的一个或多个单元 是自动化操作或控制的。所述系统可以采取任何便利类型的自动化控制， 如电子 ( 例如， 如 通过计算机实施的 ) 控制。本发明系统的各方面包括生产可摄入事件标记器， 其中可摄入 事件标记器的结合不影响药品的效力， 使得药理性能处于所需参数范围以内。 此外， 患者对 由本发明系统生产的可摄入事件标记器产品的接受度情况良好， 因为它们使用方便， 患者 对其颇具青睐。 本发明的高产量系统包括可提供低成本生产可摄入事件标记器的工业规模 系统。由本发明系统生产的可摄入事件标记器显示出高检测率和高产量形式的理想性能。 如果需要的话， 本发明的系统具有集成的可摄入事件标记器检查及编程功能。生产的可摄入事件标记器具有合适的保存期限。
本发明系统的各方面包括被构造成将一个或多个可摄入事件标记器与诸如片剂 或胶囊等载体稳定结合以生产可摄入事件标记器的组装单元。 可摄入事件标记器可具有多 种不同的构造。所关注的构造包括但不限于图 10 中所示的那些构造， 图 10 中包括了多种 构造。
例如， 在 “片剂中的 IEM 识别器构造” 1002 中， 譬如通过在片剂施压期间结合或放 入由两个片剂半部提供的腔内的方式， 具有单元 1008( 例如， 两种不同的材料和控制装置 ) 和电流路径延伸装置 (“裙座” )1012 的 IEM 1006 存放于片剂 1004 内部。
在 “片剂上的 IEM 识别器构造” 1014 中， 具有单元 1008( 例如， 两种不同的材料和 控制装置 ) 和电流路径延伸装置 (“裙座” )1012 的 IEM 1006 以可连通的方式与片剂 1004 结合。 以部分形式显示的涂覆层 1016 部分或全部地覆盖 IEM 1006， 并且可以覆盖诸如片剂 1004 等载体的至少一部分。
在 “作为载体的 IEM 识别器构造” 1018 中， 具有单元 1008( 例如， 两种不同的材料 和控制装置 ) 和电流路径延伸装置 (“裙座” )1012 的 IEM 1006 以可连通的方式结合—— 例如插入——到胶囊 1020 内。 在 “双片剂构造” 1022 中， 具有单元 1008( 例如， 两种不同的材料和控制装置 ) 和 电流路径延伸装置 (“裙座” )1012 的 IEM 1006 以可连通的方式结合， 例如分别设置在两个 片剂半部 1004a 和 1004b 内。
在 “胶囊上构造” 1026 中， 具有单元 1008 的 IEM 1006 以可连通的方式结合， 例如 附接于胶囊 1020 的外部部分。
在 “作为载体的 IEM 识别器构造” 1028 中， IEM 1006 结构是片剂， 或者充当药物 存储基体。 为了加以说明， 可摄入事件标记器包括集成的载体结构， 其中电流路径延伸装置 (“裙座” ) 充当药物基体。所谓 “稳定结合” 是指在摄入前一个或多个标记器与可摄入事 件标记器的载体元件物理结合。 可以采用多种不同的方法使给定的可摄入事件标记器与诸 如片剂或胶囊等载体结合。例如， 可以使用生理上可接受的粘合剂， 如热固性、 溶剂蒸发型 或其它类型的粘合剂。替代地， 可以使用能够以高能量刺激因素 ( 如激光、 超声源等 ) 熔化 的诸如焊片或其它结构等焊接部件以将可摄入事件标记器与载体稳定地结合。替代地， 可 以在载体或其载体前体上， 以使可摄入事件标记器与载体稳定结合的方式， 制造可摄入事 件标记器的一个或多个元件 ( 如通过使用脉冲射流方案， 下文将更详细地描述 )。 还受关注 的是使用包括这样结构 ( 如弹性带、 压配结构等 ) 的可摄入事件标记器， 该结构被构造成与 载体相互机械作用， 从而提供期望的可摄入事件标记器与载体的稳定结合。这种结构是为 可摄入事件标记器与预制载体以机械方式提供稳定结合的部件。
所关注的可摄入事件标记器是产生指示事件发生的唯一电流识别标志的结构。 在 一个例子中， 当可摄入事件标记器经与目标生理部位接触时， 可摄入事件标记器发出可检 测的电流识别标志。 在另一示例中， 可摄入事件标记器包括设置在框架上的不同的材料， 使 得当诸如胃酸等传导性流体与所述不同的材料接触时， 产生电势差。上述电势差以及因此 电压， 用于对位于框架内的逻辑控制单元提供电力。 逻辑控制单元产生唯一电流识别标志。 可以包括的元件的其它例子有 ： 逻辑和 / 或记忆元件 ； 效应器 (effector) ； 延长电流路径 的非导电元件 ( 本文中有时称为 “裙座” )； 信号传输元件 ； 和无源元件， 例如电阻器或感应
器。 可摄入事件标记器可根据上述结构体 (composition) 的特定方面和预期应用而 改变， 只要它们当与诸如胃或小肠等目标生理位置接触时被激活 ( 开启 ) 即可。这样， 可摄 入事件标记器可以是当在目标部位被激活时， 例如当可摄入事件标记器接触目标身体部位 时， 就发出信号的结构。可摄入事件标记器可以是激活后能够提供可检测信号的任何元件 或装置。根据本发明各方面的可摄入事件标记器包括信号产生元件。可摄入事件标记器 可以被构造成一旦所述结构与生理目标部位发生接触就发出信号。根据该方面， 目标生理 部位或位置可改变， 其中所关注的代表性目标生理部位包括但不限于 ： 胃肠道中的位置， 如 口、 食道、 胃、 小肠、 大肠等。 可摄入事件标记器可以被构造成当与目标部位处的诸如胃液等 流体接触时被激活， 而无论目标部位的具体结构体如何。 如果需要的话， 可摄入事件标记器 可以被构造成在所述结构与目标生理部位接触后通过询问才被激活。 可摄入事件标记器可 以被构造成在目标部位处被激活， 其中在指定的时间段后才到达目标部位。
根据具体应用的需要， 从可摄入事件标记器获得的信号可以是一般性的信号， 使 得该信号是只确认上述结构已接触目标部位的信号。替代地， 该信号可以是唯一电流识别 标志， 例如这样的信号， 其以某种方式从一组或多个不同的可摄入事件标记器 ( 例如一批 可摄入事件标记器 ) 中唯一确认出已经接触目标生理部位的特定可摄入事件标记器。如 此， 可摄入事件标记器可以是这样的一种， 其发出的信号与获得该可摄入事件标记器的该 批次中的其它任何可摄入事件标记器成员中的可摄入事件标记器发出的信号无法区分。 替 代地， 一批可摄入事件标记器中的每个可摄入事件标记器成员可具有至少相对于该批可摄 入事件标记器成员的所有其它可摄入事件标记器而言、 发出唯一电流识别标志的可摄入事 件标记器。可摄入事件标记器可发出唯一电流识别标志， 所述唯一电流识别标志为全世界
的唯一电流识别标志 ( 其中这种信号可类似于人的指纹， 一个人的指纹与其它任何个体的 其它任何指纹都是不同的， 因此能够在全世界水平上对个体进行唯一确认 )。 所述信号可直 接传递有关给定事件的信息， 或者提供识别码， 所述识别码可用于从诸如联系识别码与所 述结构的数据库等数据库中获取有关事件的信息。
可摄入事件标记器可产生多种不同类型的信号， 包括但不限于 ： RF( 射频 ) 信号、 磁信号、 传导 ( 近场 ) 信号、 声信号等。 可摄入事件标记器的传输时间可改变， 其中在某些示 例中， 传输时间可以为 0.1 微秒到 48 小时或更长的范围内， 如 0.1 微秒到 24 小时或更长， 如 0.1 微秒到 4 小时或更长， 如 1 秒到 4 小时， 包括从 1 分钟到 10 分钟。根据给定的方面， 可摄入事件标记器可传输给定的信号一次。替代地， 可摄入事件标记器可以被构造成传输 具有相同信息的信号 ( 相同的信号 ) 两次或更多次， 其中离散的相同信号集可统称为冗余 信号。
可摄入事件标记器可根据所述结构体的特定方面和预期应用而改变， 只要它们 当与诸如胃等目标生理位置接触时被激活即可。可摄入事件标记器可包括激活元件和传 输部件， 激活元件例如为通过胃酸完成的部分电源。所关注的不同类型可摄入事件标记器 的例子包括但不限于以下文献中描述的可摄入事件标记器 ： 序列号为 PCT/US2006/016370 的 PCT 申 请， 公 开 为 WO/2006/116718 ； 序 列 号 为 PCT/US2007/082563 的 PCT 申 请， 公开 为 WO/2008/052136 ； 序列号为 PCT/US2007/024225 的 PCT 申请， 公开为 WO/2008/063626 ； 序 列 号 为 PCT/US2007/022257 的 PCT 申 请， 公 开 为 WO/2008/066617 ； 序 列 号 为 PCT/US2008/052845 的 PCT 申 请， 公 开 为 WO/2008/095183 ； 序 列 号 为 PCT/US2008/053999 的 PCT 申 请， 公 开 为 WO/2008/101107 ； 序 列 号 为 PCT/US2008/056296 的 PCT 申 请， 公开为 WO/2008/112577 ； 序列号为 PCT/US2008/056299 的 PCT 申请， 公开为 WO/2008/112578 ； 和序 列号为 PCT/US2008/077753 的 PCT 申请 ； 上述的公开内容经引用并入本文。
图 1A 和 1B 绘示了所关注的可摄入事件标记器的例子。图 1A 和 1B 中所示的可摄 入事件标记器包括集成电路元件以及上、 下电极， 其中上、 下电极构造成使得当与胃液接触 时， 有电流流过集成电路， 从而使电路中的一个或多个功能块发出可检测信号。图 1A 和 1B 中所示的标记器包括虚拟偶极信号放大元件， 在序列号为 PCT/US2008/077753 的 PCT 申请 中对此有更详细的论述， 上述公开内容经引用并入本文。
图 1A 提供可摄入事件标记器的一个方面的视图， 该可摄入事件标记器具有信号 放大元件， 上述信号放大元件延伸超过上、 下电极 ( 也充当信号传输元件 ) 的外边缘以提供 具有比信号传输元件之间的实际偶极长的长度的虚拟偶极。如图 1A 所示， 可摄入事件标记 器 10 包括具有上电极 14 和下电极 16( 其可包括两种不同材料的层 ) 的集成电路元件 12。 还显示了盘形信号放大元件或不导电的电流路径延伸装置 (“裙座” )18。
图 1B 提供了图 1A 的可摄入事件标记器的俯视图， 示出上电极 14 的盘形以及上电 极定位在盘形信号放大元件 18 的中心。信号放大元件的边缘可延伸超过电极边缘的距离 可改变， 在某些示例中为 0.05mm 或更长， 例如 0.1mm 或更长， 包括 1.0mm 或更长， 如 5.0mm 或更长以及包括 10mm 或更长， 其中该距离在某些示例中可不超过 100mm。 如从图 1A 到 1B 中绘示的方面中可以看到， 上、 下电极为平面电极， 其中这些电极 可具有任意便利的形状， 如方形、 盘形、 三角形、 椭圆形、 不规则形等。盘形信号放大元件 18 为平面盘形结构， 其中信号放大元件的边缘延伸超过平面的上、 下电极的边缘。 在所示的可 摄入事件标记器中， 信号放大元件的半径比上、 下电极的半径长出例如 1mm 或更长， 如长出 10mm 或更长。
通过本发明系统生产的可摄入事件标记器可以被构造成多种不同的形式。 所关注 的形式包括但不限于片剂和胶囊。 自动化的可摄入事件标记器组装单元可根据可摄入事件 标记器的具体形式而改变。 根据具体的构造， 给定的组装单元可包括多个部件， 这些部件被 构造成将可摄入事件标记器和载体元件从诸如源位处 ( 例如料斗 ) 等第一位置移动到诸如 组装位置等第二位置。被构造成将可摄入事件标记器元件 ( 例如可摄入事件标记器和载 体或其载体前体 ) 从系统内的一个位置移动到另一位置的部件包括但不限于 ： 供料器、 气 枪、 滚轮和滚筒、 传送带、 被构造成在特定位置拾取和放置小物体的机器人位置、 带式打孔 器等。
可摄入事件标记器可以包括在制造可摄入事件标记器过程中由给定的系统使用 的一个或多个加工处理特定的元件。 加工处理特定的元件的例子包括定向元件、 操纵元件、 保护元件等。
在一些示例中， 可摄入事件标记器可以包括如下加工处理特定元件， 上述加工处 理特定元件用来在由组装单元制造可摄入事件标记器的过程中相对于参考点定位可摄入 事件标记器， 参考点例如为载体元件、 压片机等。例如， 可摄入事件标记器可以包括配重部 件， 所述配重部件确保可摄入事件标记器相对于在加工处理期间可与之结合的载体元件而 言始终面对某一方向 ( 如电路面朝上 )。 在一些示例中， 该配重部件是例如用生理上可接受
的粘合剂粘附于可摄入事件标记器的小片剂。
在一些示例中， 本发明的可摄入事件标记器可以包括如下加工处理元件， 上述加 工处理元件在由所述系统制造可摄入事件标记器的过程中用来保护可摄入事件标记器。 这 种加工处理元件的一个例子是涂覆层， 所述涂覆层可覆盖可摄入事件标记器的一个或多个 表面， 或者覆盖可摄入事件标记器的所有表面， 使得可摄入事件标记器被涂覆层包封。 涂覆 层的保护功能可改变。 例如， 涂覆层可以被构造成在加工处理期间、 在存储期间或者甚至在 摄入期间保护可摄入事件标记器或其元件， 如集成电路元件、 电极元件等。例如， 可能不希 望电路在被摄入后接触到体液。在这种情况下， 可期望只使不完整的电池和发射天线接触 到体液， 而电路的其余部分受到保护。在这种情况下， 可以在电路元件的顶部上设置涂覆 层， 所述涂覆层是可摄入的， 但在所述装置完成其信号传输之前不溶解。 还关注的是这样的 涂覆层， 其被设计成在存储期间保护可摄入的电路元件， 但在使用过程中立即溶解。例如， 可以使用当与诸如胃液等水性流体接触时溶解的涂覆层。 还关注的是保护性加工处理涂覆 层， 使用上述这种保护性加工处理涂覆层使得能够采用否则将会损坏所述装置的某些元件 的加工处理步骤。在这种示例中， 可以在可摄入事件标记器上采用在加工处理期间防止与 可摄入事件标记器发生机械接触或液体接触的保护涂覆层。 所关注的涂覆层包括柔性涂覆 层， 其在可摄入事件标记器制造过程中保护可摄入事件标记器免受力的作用， 例如压片力。 所关注的涂覆层还包括环境敏感型涂覆层， 如 pH 敏感型涂覆层， 它保护可摄入事件标记器 免受存在于胶囊中的液体的影响， 而一旦当可摄入事件标记器接触胃液时便溶解。这种涂 覆层的例子有防止可摄入事件标记器的电路元件被可摄入事件标记器的载体元件的液体 激活的液体保护涂覆层。涂覆层的另一目的可以是用来控制装置的激活。例如， 可以使用 覆盖电极并在当与胃液接触后需诸如五分钟等一定时间后溶解的可食用涂覆层。 所述涂覆 层也可以是环境敏感型涂覆层， 例如温度或 pH 敏感型涂覆层， 或者是以受控方式溶解并允 许在需要时激活装置的其它化学敏感型涂覆层。 能在胃中存在但在肠中溶解的涂覆层也是 所关注的， 例如， 希望延迟激活直到所述装置离开胃为止的情况。 这种涂覆层的例子是在低 pH 值下不溶解而在较高 pH 值下可溶解的聚合物。所关注的涂覆层还包括热熔涂覆层和糖 衣。
在某些情况下所关注的是水凝胶涂覆层。 水凝胶涂覆层是由一种或多种不同类型 的非水溶性聚合物构成的聚合物涂覆层， 其中所述涂覆层当与水性介质接触时吸水， 以产 生具有高水含量 ( 如 90％或更高的重量比 (w/w)， 包括 95％或更高的 w/w， 如 99％或更高的 w/w) 的水合凝胶结构。可以使用任何生理上可接受的水凝胶组合物作为涂覆层， 其中所关 注的水凝胶组合物可以包括以下聚合物中的一种或多种 ： 聚氧化乙烯、 醋酸酯等。 在水合凝 胶结构状态下， 涂覆层可以是柔性的， 因此在加工处理过程中可保护可摄入事件标记器， 例 如通过在压片过程中对可摄入事件标记器进行缓冲等方式。在一些示例中， 水凝胶涂覆层 可以包括一种或多种当可摄入事件标记器到达目标生理部位时提供受控环境 ( 例如就传 导性而言 ) 的制剂。 所关注的制剂包括但不限于 ： 生理上可接受的电解质的盐， 例如为但不 限于钠离子、 氯离子、 钾离子和钙离子、 镁离子等。所关注的特定生理相容性盐包括但不限 于： KCl、 NaCl、 MgCl2 等。
涂覆层可以采用多种不同的构造， 如层、 卡合配合式预制胶囊元件等。 当存在涂覆 层时， 涂覆层可只覆盖可摄入事件标记器的一部分， 或者包封其整体。就厚度而言， 涂覆层可以是均匀的。图 1C 中示出包封在均匀厚度的涂覆层中的可摄入事件标记器的例子。在 图 1C 中， 可摄入事件标记器 20 包括具有上电极 14( 可包括两种不同材料的层 ) 和下电极 16 的集成电路元件 12、 以及盘形信号放大元件 18。还显示有均匀的涂覆层 22。
替代地， 所述涂覆层可以是不均匀的， 例如， 涂覆层相对于朝着可摄入事件标记器 的边缘而言， 朝着可摄入事件标记器的中心较厚。图 1D 中示出包封在不均匀厚度的涂覆层 中的可摄入事件标记器的例子。在图 1D 中， 可摄入事件标记器 30 包括具有上电极 14( 可 包括两种不同材料的层 ) 和下电极 16 的集成电路元件 12、 以及盘形信号放大元件 18。还 示出有不均匀的涂覆层 32， 所述不均匀的涂覆层 32 在电极元件 14 和 16 的上方和下方较 厚， 而朝向信号放大元件 18 的外边缘较薄。
在一些示例中， 涂覆层只覆盖可摄入事件标记器的一部分。图 1E 提供在一个表面 上由保护罩 42 形式的涂覆层覆盖的可摄入事件标记识别器 40 的视图。图 1E 中还示出了 片剂形式的载体 44， 其中载体 44 连同可摄入事件标记识别器 40 和保护罩 42 一起构成可摄 入事件标记器 46。图 1G 示出可在本发明系统中使用的可摄入事件标记器 60 的变型。可摄 入事件标记器 60 由集成电路元件 12、 上电极与下电极 14 和 16 以及信号放大元件 18 构成。 在图 1G 所示的视图中， 在将可摄入事件标记器粘附于片剂载体上之前， 将保护罩 62 预先固 定于可摄入事件标记器的上表面。在图 1F 所示的替代构造中， 图 1E 中的保护罩 42 已被替 换成保护片 48。如果期望的话， 保护片 48 可以与片剂元件 45 的上表面 47 配合， 从而与片 剂元件 45 的上表面 47 齐平。片剂元件 45 可以限定用于接收可摄入事件标记器 40 的腔室 ( 未示出 )， 使得当将保护片 48 配合进该腔室内的时候， 保护片 48 与上表面 47 大致齐平。 为了防止最终使用者看见与可摄入事件标记器的载体结合的可摄入事件标记器， 与可摄入事件标记器结合的任何涂覆层可以是不透明的。 替代地， 涂覆层可以是透明的， 以 便能够容易看见与载体稳定结合的可摄入事件标记器。
在制造这种涂覆层方面， 可以采用任何便利的方案使涂覆层与可摄入事件标记器 结合， 例如通过利用流化床、 沉积作用、 以及预制涂覆层然后将涂覆层配合到可摄入事件标 记器上的示例， 譬如被粘贴到可摄入事件标记器的一部分上的罩、 或者被压配到可摄入事 件标记器与诸如片剂等载体的组合结构上的胶囊元件。在一些示例中， 组装单元本身可被 构造成将涂覆层与可摄入事件标记器结合， 如通过将前体涂覆层流体施配到可摄入事件标 记器上， 其中前体涂覆层流体固化成期望的涂覆层。
可摄入事件标记器可以包括一种或多种在制造过程中使系统容易操纵标记器的 结构。例如， 可摄入事件标记器的信号放大元件可以被构造成用作把手 ( 例如通过具有被 构造成由系统的组装单元的操纵器抓取的刚性元件 )。
本发明系统的组装单元可根据所述系统为由可摄入事件标记器及载体或其前体 生产可摄入事件标记器而采用的制造方案而极大地改变。例如， 组装单元可以是被构造成 将可摄入事件标记器与诸如预制片剂或胶囊等预制载体稳定结合的单元。 预制载体包括诸 如预先组装的、 制造的和 / 或先前构造的单元等所提供的载体。一个例子是完全成形的胶 囊或片剂。替代地， 组装单元可以是被构造成将可摄入事件标记器与一种或多种载体元件 前体稳定结合的单元， 载体元件前体例如为预制的片剂半部、 片剂前体粉末、 胶囊半部等。 载体元件前体包括载体的一个或多个元件、 子元件及其组合。一个这样的例子是用于生产 片剂的粉末。 另一个这样的例子是胶囊壳体或外壳的一部分， 例如二分之一。 又一个例子是
已印刷的可摄入事件标记器元件， 例如与可摄入事件标记器结合的电路的一部分。在其它 另外的方面， 组装单元可以被构造成在包装过程中将可摄入事件标记器与载体稳定结合， 其中组装单元与系统的包装单元一体。
本发明系统的组装单元可以被构造成使用预制的可摄入事件标记器， 如已经由系 统的另一单元生产的可摄入事件标记器， 或由诸如另一不同制造系统等不同的来源得到的 可摄入事件标记器。
替代地， 本发明系统的组装单元可以被构造成在预制载体元件或其前体的一部分 ( 如表面 ) 上生产可摄入事件标记器的一个或多个元件， 如信号放大元件、 电路元件、 电极 元件等。这样， 组装单元可以被构造成在预制载体的表面上生产可摄入事件标记器的一个 或多个元件。在本发明的一些系统中， 在系统的组装单元中使用脉冲喷射装置 ( 也称喷墨 装置， 其可包括压电和热脉冲喷射分配器 ) 将可摄入事件标记器的一个或多个元件沉积到 载体表面上。例如， 具有成形为充当预制片剂上表面上的模具的信号放大元件腔的预制片 剂， 可以定位成关于脉冲喷射装置的接收关系， 所述脉冲喷射装置将一定体积的信号放大 元件材料沉积到所述腔内面， 从而在片剂的表面上产生信号放大元件。 下一步， 可以将集成 电路元件定位在信号放大元件的中心， 从而产生可摄入事件标记器粘附于片剂载体的上表 面的可摄入事件标记器。在期望的情况下， 然后可以采用脉冲喷射沉积装置将涂覆层沉积 到片剂的上表面和可摄入事件标记器上， 从而例如生产如图 1E 所示的可摄入事件标记器 46。在一些系统中， 可以采用脉冲喷射技术生产可摄入事件标记器的其它元件， 如电极、 导 电线路、 其它电路元件等。 如上概述， 由本发明系统生产的可摄入事件标记器包括与载体稳定结合的一个或 多个可摄入事件标记识别器。载体可以具有多种不同的构造， 其中载体的例子包括但不限 于片剂、 胶囊、 在使用时可以分离以得到单独的可摄入事件标记器的多剂型条带等。 根据所 制造的可摄入事件标记器的具体应用， 载体可以包括或不包括药用活性剂。 这样， 在可摄入 事件标记器中与可摄入事件标记器结合的载体元件可以不包括药用活性剂。在其它另外 方面中， 载体元件可以包括一种或多种药用活性剂。用在本文中的术语 “活性剂” 包括当与 诸如人等活的生物体接触时产生生理结果的任何化合物， 这里的生理结果例如为有益的或 有用的结果。活性剂与诸如填料、 粘结剂、 着色剂等载体部件 (vehicle component) 不同。 活性剂可以是能够调节活体内的生物过程的任何分子。在一些示例中， 活性剂可以是用于 诊断、 治疗或预防疾病的物质， 或者作为药物治疗组分。所关注的活性剂大类包括但不限 于： 心血管剂 ； 疼痛缓解剂， 例如止痛剂、 麻醉剂、 消炎剂等 ； 神经作用剂 ； 化学治疗 ( 如抗 肿瘤 ) 剂 ； 等等。所关注的活性剂进一步公开在序列号为 US2006/016370 的 PCT 申请 ( 公 开为 WO2006/116718) 中， 其公开内容经引用并入本文。
如上所述， 一些方面可以包括一个或多个与载体稳定结合的可摄入事件标记识别 器。 在一些示例中， 两个或更多个可摄入事件标记器与同一载体的不同位置结合， 例如载体 的不同表面， 从而例如确保在多个方向上发射出信号。 在这种示例中， 组装单元被构造成将 两个或更多个可摄入事件标记器与载体的不同位置稳定结合。 由本发明系统生产的可摄入 事件标记器可以包括单个可摄入事件标记器、 或两个或更多个可摄入事件标记器。可摄入 事件标记器可相对于标记器的其它元件以多种不同的构造设置。 在标记器包括片剂载体的 情况下， 可以将可摄入事件标记器设置在片剂载体的表面上或片剂载体的内部。在一些示
例中， 标记器由存在于胶囊中的两个或更多个可摄入事件标记器构成。 例如， 多个可摄入事 件标记器可存在于由当与胃液接触时溶解的材料制成的胶囊中。 与载体结合的可摄入事件 标记器可以被构造成在不同的时间发射出信号， 例如在从可摄入事件标记器中以受控方式 释放一种或多种活性剂过程中的某些时间发射出信号。例如， 第一可摄入事件标记器可与 片剂载体的表面稳定结合， 第二可摄入事件标记器可与片剂载体的内部区域稳定结合。
现在更详细地描述被构造成用于生产片剂和胶囊的自动化的可摄入事件标记器 组装单元。
图 11 中提供所关注的片剂组装系统的生产流程图 1102。如图 11 所示， 在工艺流 程图 1102 中， 根据具体的系统， 在生产过程中， 可摄入事件标记器可以很容易地在多个位 置处与载体结合。例如， 操作可以包括一个或多个步骤， 如压片 1104、 涂覆片剂 1106、 在涂 覆的片剂上印刷 IEM 1108、 成批包装已涂覆和印刷的片剂 1110、 以及再包装片剂。加工单 位可以包括例如 ： 片剂 1114 ； 批量 1116， 例如 100-300kg 片剂 ； 用于印刷的片剂 1118 ； 用于 成批包装的批量 1120， 例如 40kg ； 以及用于再包装及运输的一批成批包装的片剂 1122。设 备可以包括例如 ： 用于压片的旋转式压机 (rotary press)1124 ； 用于涂覆的盘式涂覆机、 流化床 1126 ； 用于印刷的喷墨胶印机 1128 ； 用于成批包装的滚筒 1130 ； 和用于再包装及运 输的瓶 1132。生产能力可以包括例如 ： 对于压片， 30k-11k/ 小时 ( 大约每站 1 秒 )1134 ； 对 于涂覆， 2-3 小时 1136 ； 对于印刷， 100-400k/ 小时 1138 ； 对于成批包装， 1-2 个月周期 1140 ； 以及对于再包装及运输， 12 个月周期 1142。环境条件可以包括例如 ： 对于压片， 10-30KN 静 力 1144 ； 对于涂覆， 25-60℃， 湿环境， 水性或有机的 1146 ； 对于印刷， 周围环境 1148 ； 对于 成批包装， 周围环境 1150 ； 以及对于再包装及运输， 周围环境 1152。
图 11 中所示的系统可适于使可摄入事件标记器与载体结合， 并且在所有的工序 步骤中提供高产量， 以及在所需位置处进行检查和跟踪可摄入事件标记器。
对于片剂， 自动化的高产量可摄入事件标记器组装单元构造成将一个或多个可摄 入事件标记器与片剂载体元件或其前体 ( 例如预制片剂元件或粉末 ) 稳定结合， 从而生产 具有片剂构造的期望可摄入事件标记器。组装单元可以被构造成生产可摄入事件标记器， 其中该可摄入事件标记器根据需要存在于片剂内部或片剂的表面上。 可以由多种不同的组 合物生产预制片剂。片剂组合物可以包括一种或多种载体部件。载体部件可以包括一种 或多种成分， 包括但不限于填料、 粘结剂、 崩解剂、 着色剂等。所关注的载体部件在作为 WO 2006/116718 公开的序列号为 US2006/016370 的 PCT 申请中有进一步的描述， 其公开内容 经引用并入本文。 可存在于本发明载体中的载体部件的其它公开内容可见于宾夕法尼亚州 费城的 Mace Publishing 公司的 Remington’ s Pharmaceutical Sciences， 第 17 版 (1985 年 )。
在一些示例中， 组装单元被构造成将可摄入事件标记器与预制片剂 ( 例如已经由 系统的诸如压片机等另一单元制备的、 或完全由另一系统制备的片剂 ) 稳定结合。对于这 些类型的组装单元来说， 组装单元包括用于将预成形的片剂从片剂源处移动到系统的组装 位置的转移部件。 还有用于将可摄入事件标记器从可摄入事件标记器源移动到组装位置的 转移部件。 这些互不相干的转移部件可改变， 其中所关注的转移部件包括料斗和供料器、 机 器人拾取和放置装置、 滚轮、 分配器等。 组装单元还包括将可摄入事件标记器与预成形的片 剂稳定结合的机构。 如果需要的话， 组装单元可以包括粘合剂源、 和用于在将可摄入事件标记器与预制片剂接合之前对预制片剂和可摄入事件标记器中的一者或两者施加一定量粘 合剂的机构， 例如， 粘合剂分配器。本发明的系统可以使用任何便利的粘合剂， 其中所关注 的粘合剂包括但不限于 ： 纤维素粘合剂、 压敏粘合剂等。 构造成使用预制片剂的组装单元还 可以包括一种或多种用于在预制片剂上生产可摄入事件标记器的元件， 如上文所述的脉冲 喷射装置。
对于这种系统所使用的预制片剂， 为了方便操作而言某些形状可能是优选的， 以 例如当将要把可摄入事件标记器插入到预制片剂内或附接到片剂时提供对齐。 在一些示例 中， 可以把诸如凹陷、 凸块或孔之类的结构设置到片剂中， 从而在可摄入事件标记器的附接 着或插入、 印刷、 测试等过程中使系统容易将可摄入事件标记器定向。如果需要的话， 可以 用诸如上述涂覆层等涂覆层预涂覆片剂。在一些示例中， 所述涂覆层可以被构造成在可摄 入事件标记器与诸如胃等目标生理部位接触时便利于可摄入事件标记器从片剂释放。
图 12 的视图提供用于将可摄入事件标记器与预制片剂结合以生产产品的系统的 工艺流程图。例如， 可以在步骤 1208 将 IEM 识别器 1206 附接到片剂 1204 并外涂覆以生产 产品 1210。产品 1210 可以在步骤 1212 被涂覆、 在步骤 1214 被印刷和在步骤 1216 被包装。 所示的样产品为其上印刷有标志的胶囊 1218 和其上印刷有条形码 1220a 的片剂 1220。
图 2 所示为被构造成将可摄入事件标记器与预制片剂稳定结合以生产可摄入事 件标记器的组装单元的例子。在图 2 中， 组装单元 200 包括将预制片剂 210 移动经过粘合 剂施加装置 215 的传送带 205。当片剂 210 被移动经过粘合剂施加装置 215 时， 粘合剂施 加装置 215 将预定量的粘合剂 220 沉积在每个预制片剂 210 的上表面 225 上。在将预定量 的粘合剂 220 设置在每个预制片剂 210 的上表面 225 上之后， 将可摄入事件标记器 230 从 可摄入事件标记器供料器 235 中沉积到预定量的粘合剂 220 上面。在图 2 所示的组装单元 200 中， 粘附到预制片剂 210 上表面 225 的可摄入事件标记器 230 移动经过分配器 240， 分 配器 240 分配一定体积的前体保护流体 245， 其中所述一定体积的流体 245 固化成覆盖可摄 入事件标记器 230 的保护罩 250， 从而例如在进一步加工处理期间保护可摄入事件标记器 230、 隐藏可摄入事件标记器 230 等。如上所述， 保护材料可以是不透明的， 从而例如对产品 的消费者隐藏可摄入事件标记器 230。然后将由组装单元 200 生产的成品可摄入事件标记 器 255 运送到系统的其它部分， 例如检测单元、 包装单元等。
本发明的组装单元的另一例子示于图 3。在图 3 所示的组装单元 300 中， 将图 2 中 所示的组装单元 200 的可摄入事件标记识别器供料器 235 替换为转盘 310， 转盘 310 显示 位于转盘 310 外表面 330 上的可摄入事件标记识别器 320。转盘 310 以相对于位于传送带 350 上的预制片剂 340 的速率的一定速率以如下方式移动， 使得可摄入事件标记识别器 320 在位置 370 处被放置在预制片剂 340 的上表面 360 上。还示出了粘合剂分配器 380， 粘合剂 分配器 380 在可摄入事件标记识别器 320 的底表面 395 与预制片剂 340 的上表面 360 接触 之前将一定体积的粘合剂 390 沉积在可摄入事件标记识别器 320 的底表面 395 上。
为了将可摄入事件标记器稳定地结合于预制片剂载体， 图 2 和 3 中绘示的组装单 元使用生理上可接受的粘合剂， 如热固性粘合剂或溶剂蒸发型粘合剂。 然而， 其它稳定结合 的方法也可用于本发明的组装单元。例如， 可摄入事件标记识别器和 / 或预制片剂可以包 括一个或多个诸如焊片的焊接结构， 上述焊接结构可经受高能量 ( 如可由激光提供 )， 以将 可摄入事件标记识别器粘附到预制片剂。这种组装单元包括高能量源， 如激光、 超声源等。替代地， 组装单元可以包括一个或多个脉冲喷射装置， 例如用于在预制片剂的表面上组装 可摄入事件标记识别器， 这在上文有更详细的描述。
所关注的还有这样的示例， 其中可摄入事件标记识别器被构造成当组装单元组装 时提供与预制片剂的机械稳定结合。例如， 可以使可摄入事件标记识别器与卡合配合式元 件、 诸如带等弹性元件或半部胶囊、 或可通过组装单元与预制片剂结合从而提供可摄入事 件标记识别器与预制片剂的机械稳定结合的其它功能类似的结构一体。在一些示例中， 可 摄入事件标记器本身的元件被构造成能提供机械稳定结合。 例如， 当存在信号放大元件时， 可以把信号放大元件构造成绕预制片剂的至少一部分卡合配合， 从而提供期望的稳定结 合。在这种示例中， 信号放大元件可以由当与流体接触时改变构造的诸如如水凝胶材料等 材料制成， 以得到期望结果， 例如其中当与目标生理部位接触时识别器从载体中释放。
所关注的还有将可摄入事件标记识别器定位在预制片剂的内部位置的组装单元。 这种组装单元可以包括用于在预制片剂的表面上产生诸如孔、 腔或类似结构等凹陷结构的 装置， 其中所述结构被构造成完全容纳可摄入事件标记识别器。组装单元中可以存在用于 产生这种结构的任何便利的装置， 其中所关注的装置包括激光打孔装置、 机械钻等。 一旦形 成凹陷结构， 组装单元便可以将可摄入事件标记器定位在凹陷结构中。组装单元中可以存 在任何便利的放置装置， 如上文所述的可摄入事件标记识别器分配器。 在一些示例中， 可摄 入事件标记识别器可以被构造成完全填充所述凹陷结构， 例如其中可摄入事件标记识别器 被构造成压配合到凹陷结构内。在其它示例中， 组装单元可进一步包括用诸如固体或液体 密封介质等便利介质填充任何空隙空间的装置， 上述便利介质将可摄入事件标记识别器密 封在凹陷结构中。当所述介质为粉末时， 组装单元可进一步包括压缩粉末并由此将可摄入 事件标记识别器密封在凹陷结构中的压机。
本发明的组装单元也可以被构造成与片剂前体配合以生产可摄入事件标记器。
图 13 的视图提供将可摄入事件标记器 (IEM)1306 与 API( 活性药物成分 ) 和赋形 剂 1304 结合的系统的工艺流程图 1302， 例如， 在步骤 1308 中通过 IEM 识别器插入进行压片 以产生用于在步骤 1310 进行的涂覆、 在步骤 1312 进行的印刷和在步骤 1314 进行的包装的 产品。 片剂前体可以是粉末、 一种或多种预制片剂元件等， 它们通过组装单元与可摄入事件 标记识别器结合以生产产品。在预制片剂元件的一个例子中， 可以通过多种方法组装具有 片剂部分 1318 和芯部 1320 的带芯片剂 1316， 例如， 在步骤 1322 进行填充 1、 在步骤 1324 进行芯部进料、 在步骤 1326 进行填充 2 和在步骤 1328 进行压芯。
图 4 提供被构造成将粉末化片剂前体 405 组合物与可摄入事件标记识别器 410 结 合以生产可摄入事件标记器的组装单元 400 的示意图。 在图 4 中， 组装单元 400 包括片剂模 具底半部 415。还示出了包括料斗 420 和供料器 425 的可摄入事件标记识别器分配器 430， 供料器 425 将可摄入事件标记识别器 410 分配到片剂模具底半部 415 内。预定量的片剂前 体粉末 405 存在于片剂模具底半部 415 中。这种片剂模前体已经可通过任何便利的方案定 位在片剂模具底半部 415 中， 例如通过将片剂模具底半部 415 设置成从粉末分配器 ( 未示 出 ) 接收的关系。片剂前体粉末和可摄入事件标记识别器的放置顺序可改变， 其中在一些 示例中， 将可摄入事件标记识别器放置在片剂模具底半部 415 中， 之后放置片剂前体粉末 405， 而在其它示例中， 这一顺序是反过来的。 在其它另外示例中， 可以将片剂前体粉末的第 一部分放置在片剂模具底半部 415 中， 之后放置可摄入事件标记识别器 410， 然后通过将片剂模具底半部 415 移动成与片剂粉末分配器 ( 未示出 ) 呈接收关系来放置片剂前体粉末的 第二部分。在将前体粉末 405 和可摄入事件标记识别器 410 放置在片剂模具底半部 415 中 之后， 将片剂模具顶半部 ( 未示出 ) 接合至片剂模具底半部 415， 从而施加足够的压力以生 产片剂产品， 所述片剂产品包括可摄入事件标记识别器， 因此是可摄入事件标记器。 在期望 的情况下， 可以使用具有被构造成增强识别器与产品片剂元件结合的信号放大元件的可摄 入事件标记识别器。 例如， 信号放大元件中可以在信号放大元件中设有多个孔或多个切口， 从而容许环绕它形成片剂 ( 例如通过所述多个孔 )， 因此在生产后片剂不会分离。
可以采用这样的片剂形状和 / 或组成， 其使得对可摄入事件标记器的应力最小， 并在所生产的片剂内产生更均匀的应力分布。 例如， 可以生产具有圆边或斜边的片剂形状。
在诸如图 4 中所示的那些组装单元中， 在片剂形成期间识别器经受压力。在这些 示例中， 识别器可以与保护元件结合， 所述保护元件在片剂形成过程期间用来保护识别器 的完整性。保护元件可改变， 其中这种元件的例子包括涂覆层， 如上文所述的那些涂覆层。 在一些示例中， 保护元件包封识别器， 并且是由生理上可接受的材料制成。 这些示例中的保 护元件可以是柔性的， 以便在施加压力下屈服， 从而保护识别器。 在某些示例中所关注的是 凝胶材料。 替代粉末， 片剂前体可以是两个或更多个预成形的片剂前体， 所述片剂前体在组 装单元中与可摄入事件标记识别器结合以生产可摄入事件标记器。图 5A 中示出两个片剂 模前体可怎样与识别器相结合的例子。在组装过程中， 两个单独的供料器向组装单元的组 装部位递送预制的片剂半部 505 和 510。预制片剂半部 505 和 510 被构造成如图所示的那 样与可摄入事件标记识别器 515 结合以生产可摄入事件标记器。一种替代的构造示于图 5B。在图 5B 中， 预制片剂半部 520 和 525 被构造成绕可摄入事件标记识别器 530 定位， 其 中识别器包括集成电路元件 535 和信号放大元件 540。 预制片剂前体也可以是如图 5C 中所 示的上部片剂半部与下部片剂半部 550 和 555。在由图 5C 中所示的片剂半部 550 和 555 生 产可摄入事件标记器时， 组装单元将识别器 545 放入底部片剂半部 550 的接收空间 560 中， 然后将顶部片剂半部 555 放置在底部片剂半部 550 的上表面上， 以制成最终的可摄入事件 标记器 565， 其中可摄入事件标记识别器 545 定位在片剂的内部。在上述每种示例中， 可以 通过使用例如如上所述粘合剂等合适的粘合剂， 将两个预制片剂前体半部彼此固定。
如上面所概述， 本发明的一些系统在组装单元中使用冲压部件。图 6 中示出为这 种组装单元的例子。在图 6 中， 组装单元 600 包括卷盘到卷盘式转移装置 605， 可摄入事件 标记器前体条带型结构体 610 卷绕在其上。前体条带型组合物 610 由以适合用作可摄入事 件标记识别器的信号放大元件的材料制成的条带形成。沿条带 610 的中心轴线等间距定位 的是可摄入事件标记识别器电路元件 615。当电路元件 615 与冲压器 620 对齐时， 冲压器 620 从前体条带冲压形成可摄入事件标记识别器 640。所得冲压形成的可摄入事件标记识 别器 640 落入填充了片剂前体粉末 635 的模压机 630 的底半部 625 中。在将可摄入事件标 记识别器 640 放在片剂模具底半部 625 中后， 将片剂模具顶半部 ( 未示出 ) 接合至片剂模 具底半部 625， 从而施加足够的压力以生产片剂产品， 所述片剂产品包括可摄入事件标记识 别器， 因此是可摄入事件标记器。
图 15 提供在旋转压片机系统 1504 上进行的自动化可摄入事件标记器供料 1502 的视图。例如， 在循环开始时， 第一填充可以从填充位置和移动经过多个阶段的填充凸轮
1508 开始， 例如， 经由重量调节凸轮的重量调节、 经由轮 1506 的预压缩、 经由轮 1506 的主压 缩。在第二填充， 可以在填充位置进行 IEM 插入， 然后可以进行重量调节、 下拉、 再压缩和排 出。
在一些示例中， 可以生产这样的片剂构造， 其中可以通过通道或孔接近可摄入事 件标记识别器， 从而例如提供生产后检测和 / 或编程的方便性。例如， 组装单元可以绕片剂 前体粉末和预制的可摄入事件标记识别器产生如图 7 中所示的多纳圈形片剂。图 7 提供可 摄入事件标记器 720 的截面视图。在图 7 中， 可摄入事件标记器 720 由定位在多纳圈形片 剂 715 内部的可摄入事件标记识别器 700 组成。可摄入事件标记识别器 700 包括集成电路 元件 705、 上电极与下电极 710 和 715、 以及信号放大元件 718。 为生产这种可摄入事件标记 器， 组装单元可以包括如下的压片机或模具， 压片机或模具被构造成接收可摄入事件标记 器和片剂粉末前体， 并绕信号放大元件 718 的周边压制所述粉末前体以生产最终产品。在 这种组装单元的变型中， 组装单元可以被构造成使用可摄入事件标记识别器前体而不是预 制的可摄入事件标记识别器。例如， 组装单元可以将只包括集成电路元件 705 和信号放大 元件 718 的可摄入事件标记识别器前体与粉末前体在多纳圈形压片机中结合。压制后， 例 如可以通过使用如上所述的脉冲喷射装置， 来生产识别器的最终元件， 如上、 下电极 710 和 715。 在一些示例中， 本领域中目前已知的压片机系统经过改动可具有如上所述的 可摄入事件标记器生产单元。可以进行如此改动的压片机系统包括但不限于美国专利 No.7,296,987、 No.7,060,294、 No.6,972,105、 No.5,958,467、 No.5,838,571 中描述的那些。
当进行压片并且期望时， 片剂可被压纹具有某种结构 ( 如凹部 )， 从而允许在下游 识别所生产的可摄入事件标记器。通过这种方法， 可以很容易地识别具有多个可摄入事件 标记识别器的片剂。
对于由本发明系统生产的片剂构造， 可期望选择片剂尺寸， 例如片剂厚度， 以确保 当与诸如胃等目标生理部位接触时发生片剂崩解并释放识别器。在一些示例中， 片剂的厚 度范围在 1 到 10mm， 如 1 到 5mm。
替代片剂构造， 可摄入事件标记器可以具有胶囊构造。 在胶囊构造中， 第一和第二 胶囊元件被构造成包封内部容积， 诸如药用活性剂组合物或安慰剂组合物等填料组合物位 于上述内部容积内。该内部组合物可以是液体或固体， 其中所关注的固体包括粉末、 片剂、 涂覆的颗粒组合物、 丸、 珠和小球。胶囊的填料组成可改变。填料组成可包括一种或多种 载体部件。载体部件可包括一种或多种成分， 包括但不限于填料、 粘结剂、 崩解剂、 着色剂 等。所关注的载体部件在公开为 WO 2006/116718 的 PCT 申请序列号为 No.US2006/016370 的 PCT 申请中有进一步的阐述， 其公开内容经引用并入本文。可存在于本发明组合物中的 组分的其它公开内容可见于宾西法尼亚州费城的 Mace Publishing 公司的 Remington’ s Pharmaceutical Sciences″第 17 版 (1985 年 )。根据所制造的可摄入事件标记器的具体 应用， 可摄入事件标记器可以不包括药用活性剂， 例如上文所述的。
可以采用任何便利的方案， 由任何便利的材料制成第一和第二胶囊元件。所关注 的可以制成载体元件的材料包括常规药物胶囊剂中使用的生理上可接受的聚合物材料。 所 述材料可以是透明或不透明的， 并且可以根据期望着色。 所关注的有刚性材料和弹性材料。
可以制作本发明载体元件的合适聚合物包括但不限于 ： 聚乙烯醇 (PVA) ； 天然及
合成多糖， 包括普鲁兰、 卡拉胶、 黄原胶、 壳聚糖、 琼脂胶和纤维素材料， 如羧甲基纤维素、 羟 丙基甲基纤维素 (HPMC)、 甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟乙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙二醇 (PEG)、 聚环氧乙烷 (PEO)、 PEG 与 PEO 的混合物 ； 基于丙烯酸和甲基丙烯酸的聚 TM TM TM 合物， 如 EUDRAGIT E 、 EUDRAGIT L 和 / 或 EUDRAGIT S 甲基丙烯酸聚合物 )、 EUDRAGIT TM TM RL 和 / 或 EUDRAGIT RS 甲基丙烯酸酯铵共聚物 ； 聚维酮 ( 聚乙烯吡咯烷酮 )、 聚糖酵解的 TM TM TM 甘油酯 ( 如 GELUCIRE 44/14 、 GELUCIRE 50/02 、 GELUCIRE 50/13 和 GELUCIRE 53/10TM 聚合物 ) ； 羧乙烯基聚合物 ( 如 CARBOPOLTM 聚合物 ) ； 聚氧乙烯 - 聚氧丙烯共聚物 ( 如 TM POLOXAMER188 聚合物 ) ； 等等。
可以采用包括模制等在内的任何便利的方案制造胶囊元件。 所关注的制造方案包 括但不限于美国专利 5,705,189、 4,576,284、 4,591,475、 4,655,840、 4,738,724、 4,738,817 和 4,790,881 中所述的方案。替代地， 可从诸如北卡罗来纳州的 Whitsett 的 Qualicaps 公 司等商业供应商处获得载体元件。
在被构造成制成胶囊构造型的可摄入事件标记器的组装单元中， 组装单元可以包 括元件源到组装位置的转移部件， 例如供料器、 传送带、 冲压机、 滚轮等。此外， 也可以存在 从胶囊填料组合物 ( 其可包括或不包括活性剂 ) 源到组装位置的转移部件。组装单元还可 以包括将一个或多个可摄入事件标记识别器、 第一和第二胶囊元件、 和填料组合物稳定结 合以产生胶囊可摄入事件标记器的机构。图 14 的视图提供用于将可摄入事件标记器与胶 囊元件结合以生产可摄入事件标记器的系统的工艺流程图 1402。 在工艺流程图 1402 中， 在 步骤 1408， 提供了 API 和赋形剂 1404， 例如胶囊填充物， 并且将 IEM 识别器 1406 插入 API， 例如胶囊。胶囊在步骤 1410 被打商标和涂覆， 在步骤 1412 被包装。
图 8 提供胶囊可摄入事件标记器组装单元 800 的视图。在组装单元 800 中， 传送 带 805 移动底部胶囊半部 810 经过可摄入事件标记识别器料斗 815 和供料器 820 的分配位 置， 供料器 820 将可摄入事件标记识别器 825 分配到底部胶囊半部 810 中。在期望的情况 下， 例如可用合适的粘合剂和 / 或通过压配合， 将可摄入事件标记识别器 825 固定到底部半 部 810 的底部。分配器 830 将预定量的液体胶囊填料组合物 840( 其可以包括或不包括药 用活性剂 ) 递送到底部半部 810 内。然后机器人转移部件 845 将顶部胶囊半部 850 从顶部 胶囊半部源处 ( 未示出 ) 转移到与底部半部 810 呈密封关系， 从而生产胶囊产品 860， 胶囊 产品 860 包括位于胶囊产品 860 内部容积内的可摄入事件标记识别器 825。因为可摄入事 件标记识别器 825 存在于胶囊 860 中， 所以胶囊 860 是可摄入事件标记器。像如上所述的 片剂生产系统一样， 图 8 中所示的系统 800 的各种元件可以改动。例如， 可以将可摄入事件 标记识别器料斗 815 和供料器 820 替换为例如图 6 中所示的冲压元件等冲压元件、 或图 2 中所示的分配器 ( 该分配器可以为气枪 )。
在 图 8 所 示 的 组 装 单 元 的 变 型 中， 可 以 改 动 组 装 单 元 800， 用系列号为 No.61/142,861、 名称为″ Pharmaceutical Dosages that Include an Ingestible Event Marker Identifier″的共同待决的美国临时专利申请中所述的可摄入事件标记器罩替换 所示的顶部胶囊半部， 上述专利申请的公开内容全文经引用并入本文。 在这些示例中下， 可 以不存在单独的可摄入事件标记识别器源。
在图 8 所示的组装单元的又一变型中， 使用将可摄入事件标记器结合到胶囊半部 之一中的胶囊， 使得可以不必需单独的可摄入事件标记识别器源。可以采用任何便利的方法将可摄入事件标记识别器结合到胶囊半部中。在系列号为 No.12/238,345 的美国申请中 提供了用于生产包括结合的可摄入事件标记器的胶囊半部的合适方法的例子， 上述申请的 公开内容经引用并入本文。
在其它另外方面， 组装单元可构造成通过将可摄入事件标记识别器夹在两个胶囊 半部之间将可摄入事件标记器与胶囊载体稳定结合。例如， 图 9A 示出夹在第一胶囊半部 915 与第二胶囊半部 920 之间的可摄入事件标记识别器 910， 其中第一胶囊半部 915 被构造 成配合到第二胶囊半部 920 的内部， 如所示的那样。
替代地， 可以通过用生理上可接受的粘合剂将可摄入事件标记识别器与胶囊半部 的表面——例如胶囊半部的外表面——粘合， 将组装单元构造成使可摄入事件标记识别器 与胶囊半部稳定结合。然后， 可以依照生产最终可摄入事件标记器的要求填充所得胶囊并 密封。可以使用图 2 中所示的组装单元的变型以组装这种可摄入事件标记器构造， 其中将 预制片剂替换为胶囊半部， 然后如图 8 所示地填充并封盖胶囊半部。
在又一类型的胶囊可摄入事件标记器中， 可摄入事件标记器可以与胶囊机械稳定 地结合， 其中可摄入事件标记识别器与提供这种机械稳定结合的结构结合。图 9B 提供的是 这种胶囊可摄入事件标记器的例子。在图 9B 中， 可摄入事件标记识别器 930 包括预制胶 囊 940 和通过弹性带 960 固定于预制胶囊 940 外表面的可摄入事件标记识别器 950。为制 造这种结构， 组装单元可以使用预制胶囊 940 和与弹性带成一体的可摄入事件标记识别器 (950 和 960)， 其中组装单元被构造成将弹性带滑动经过胶囊 940 上以生产可摄入事件标记 器 930。
在其它另外示例中， 组装单元被构造成将可摄入事件标记识别器注入到预制胶囊 的内部当中。例如， 组装单元可以包括将可摄入事件标记识别器注入到预制胶囊的内部当 中的气枪或类似装置。在这种示例中， 组装单元可以进一步被构造成密封由注射产生的任 何孔。
在一些示例中， 对当前本领域中已知的胶囊制造系统进行改动， 使之具有如上所 述的可摄入事件标记器生产单元。 可进行如此改动的胶囊压制系统包括但不限于美国专利 7,082,738、 7,025,911、 6,877,611、 6,499,279、 6,245,350、 6,080,426、 5,765,342 中所述的 那些。
在一些示例中， 组装单元与系统的包装单元成一体。 例如， 系统可以被构造成生产 可摄入事件标记器的泡罩包装。在这种系统中， 可以使被构造成将可摄入事件标记器与诸 如片剂或胶囊等载体稳定结合的组装元件与系统的泡罩包装单元成一体。 这种系统的一个 例子是这样的系统， 其中泡罩包装单元包括一个或多个用于在诸如胶囊或片剂等预制载体 的表面上组装可摄入事件标记识别器的装置。 可以与包装单元成一体的可摄入事件标记识 别器组装装置的例子包括脉冲喷射沉积装置， 其按足以生产可摄入事件标记器的方式将受 控量的材料沉积到精确位置上。
本发明的高产量可摄入事件标记器生产系统可以包括在可摄入事件标记器的组 装中执行其它功能的附加单元。 可摄入事件标记器组装单元的上游可以是被构造成制造可 摄入事件标记器的元件的单元， 这些元件例如为可摄入事件标记识别器、 预制片剂、 片剂前 体、 胶囊半部、 胶囊填料组合物、 预制片剂等。可摄入事件标记器组装单元的下游可以是一 个或多个后续单元， 如计数器单元、 分类单元、 包装单元等。本发明系统中还可以存在一个或多个诸如照相机等质量控制部件， 其检查由系统 生产的可摄入事件标记器的质量， 剔除未达到一种或多种预定质量界限的标记器， 这些质 量例如为但不限于形状、 颜色、 尺寸等。 可存在于本发明系统中的所关注的质量控制部件的 例子包括但不限于美国专利 6,741,731、 6,739,455、 6,434,911、 6,079,284、 5,522,512 中 所述的那些。
在一些示例中， 质量控制单元包括可摄入事件标记识别器检测器， 可摄入事件标 记识别器检测器被构造成具体地检测与可摄入事件标记器中的载体结合的可摄入事件标 记识别器。 所关注的可摄入事件标记识别器检测器的一个类型是被构造成检测在最终可摄 入事件标记器中是否存在可摄入事件标记识别器的金属检测器 ( 其中可摄入事件标记识 别器将包括可由金属检测器检出的金属 )。可以包括在系统的质量控制单元中的其它类型 所关注的可摄入事件标记识别器检测器包括但不限于 ： 基于 X 射线的检测器、 基于近红外 的检测器等。
还关注的是包括操作检测器的质量控制单元， 所述操作检测器被构造成能确认由 所述系统生产的可摄入事件标记器的可摄入事件标记识别器是可操作的。例如， 质量控制 单元可以包括射频 (RF) 装置， 例如近场 RF 装置， 射频装置被构造成能确认可摄入事件标记 器的集成电路元件是可操作的。替代地， 质量控制单元可以被构造成在可摄入事件标记器 产品的载体上印刷迹线 ( 例如通过脉冲喷射技术 )， 然后用印刷的迹线来提供与探查装置 的连接， 所述探查装置检查可摄入事件标记识别器的电路的可操作性。
被构造成在生产后检查可摄入事件标记器的系统的工艺流程图 1602 示于图 16。 在工艺流程图 1602 中， 在步骤 1608 中， 可以压缩 API 和赋形剂 1604， 例如， 片剂元件， 并插 入 IEM 识别器 1606， 在步骤 1610 达到 100％； 在步骤 1612 可以施加涂覆层， 在步骤 1614 取 样。可以在步骤 1616 完成印刷， 在步骤 1618 进行产品的成批包装， 然后在步骤 1620 取样， 在步骤 1622 进行再包装和运输。
在一些示例中， 本发明的系统可以包括生产后编程装置， 所述生产后编程装置被 构造成对可摄入事件标记器产品的可摄入事件标记识别器的电路元件编程。 可以使用任何 便利的编程装置。 例如， 如上所述的操作检测器可进一步包括编程功能， 该功能在操作测定 之前、 期间和 / 或之后对识别器编程。还关注的有静电编程装置。
被构造成在生产后对可摄入事件标记器编程的系统的工艺流程图 1702 示于图 17。在工艺流程图 1702 中， 可以压缩 API 和赋形剂 1704， 例如， 片剂元件， 并在步骤 1708 插 入 IEM 识别器 1706 以生产产品。 产品可以在步骤 1710 进行涂覆， 在步骤 1712 进行印刷， 在 步骤 1714 进行成批包装， 可以在步骤 1716 完成与产品相关的编程或分类， 并可在步骤 1718 完成产品的再包装和运输。
在 一 些 示 例 中， 本 发 明 的 系 统 进 一 步 被 构 造 成 将 识 别 标 志 部 件 (signature element) 与可摄入事件标记器结合， 所述识别标志部件对可摄入事件标记器的可摄入事件 标记识别器进行唯一性识别， 并且可以在任何方便的时间， 例如在销售时， 被读取， 从而例 如借助于识别标志部件单元确保可摄入事件标记器的真实性 ( 例如检测可能发生在制造 与销售点之间的供应链中的任何假冒活动 )。根据需要， 这种识别标志部件可以是符号、 数 字或字母或其组合的任何方便的集合。根据需要， 识别标志部件可以是由人或机器易于读 取或加密的。可以用任何方便的方法将识别标志部件与可摄入事件标记器相关联， 例如印刷到可摄入事件标记器上面， 或者印刷到与其结合的包装上面， 如泡罩包装、 瓶、 盒等。
可以方便地使本发明的系统处在计算机控制之下， 其中可以使用任何适当的体系 结构。所关注的有包括分布式控制体系结构的计算机控制单元， 例如其中将体系结构设计 成优化所述体系结构的分布式控制部件之间的数据流。 这种控制体系结构的一个例子可以 包括控制主管计算机 (controlling supervisor computer)， 其经由串行接口与许多与系 统的不同单元关联的自定义接口板通信， 每个单元具有其自己的计算机处理单元 (CPU)。 例 如， 计算机控制单元可以包括控制主管计算机， 所述控制主管计算机同与本发明系统的各 单元中的每一个相关联的 CPU 通信， 各单元包括组装单元以及可能存在的其它单元， 例如 但不限于前体制造单元、 分类单元、 质量控制单元、 包装单元等。 根据需要， 计算机控制系统 可以包括具有视频显示单元的操作员终端， 所述视频显示单元显示用户的相关信息。所关 注的可适于本发明操作系统的计算机控制单元的例子包括但不限于美国专利 7,293,672、 7,082,738、 6,816,793、 6,499,279、 5,522,512 中所述的那些。
本发明的系统可以被构造成依靠任何方便的电源或电源组合运行。如此， 本发明 的系统可以以气动、 电力或者两者组合的方式提供动力。
可以理解的是， 本发明不限于所述的具特定方面， 因为这些可能会改变。 还可以理 解的是， 本文中所使用的术语的目的只是为了描述特定的方面， 并非用于限制， 因为本发明 的范围只受所附权利要求的限制。
在提供数值范围的情况下， 可以理解， 除非上下文清晰说明， 该范围的上下限之间 的每个中间值以及所阐述范围内的任何其它所陈述的值或中间值均包括在本发明中， 其中 下限精确到十分位。这些较小范围的上限和下限， 在任何特别排除阐述范围内的极限值的 条件下， 可独立地包括在较小范围内并也包括在本发明内。在所阐述范围包括这些极限值 的一个或两个的情况下， 将这些所包括的极限值的任一个或两个排除的范围也包括在本发 明内。
除非另外限定， 本文所用的所有科技术语的含义与本发明所属领域的技术人员通 常理解的含义相同。 虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料也可用于 实施或测试本发明， 但现在描述代表性例示的方法和材料。
在该说明书中引用的所有公开文献和专利经引用并入本文中， 就像每个单独的公 开文献或专利被特别地和单独地说明从而经引用并入， 并且经引用并入本文以公开和描述 与所引用的公开文献相关的方法和 / 或材料。对任何公开文献的引用是针对在本发明申请 日之前的公开内容， 并且不应该理解为承认本发明因先前发明而不是先于这种公开文献。 此外， 所提供的公开文献的日期可能与可能需要单独确认实际公开文献的日期不同。
注意到， 如本文所用的以及在所附权利要求中， 单数形式的 “一” 、 “一个” 以及 “该” 包括复数事物， 除非上下文另外清晰地说明。 另外注意， 权利要求可撰写成排除任何选择性 元素。同样， 这种阐述意图用作结合权利要求元素叙述的诸如 “仅” 、 “只” 等这种排他性术 语使用、 或者 “否定” 限制的使用的前提基础。
本文中以数值给出的某些范围之前有先行术语 “约” 。本文中所用的术语 “约” 对 其后的确切数字以及接近或近似该术语之后的数字的数字的提供文字支持。 在判定一个数 字是否接近或近似具体给出的数字时， 接近或近似未给出的数字可以是在给出该数字的上 下文中提供基本上等同于具体给出的数字的数字。本领域技术人员在研读该公开内容时， 本文所述的和图示的各方面中的每一个具 有分离的部件和特征， 在不脱离本发明范围或主旨的情况下， 这些分离的部件和特征可易 于与其它若干实施方式中的任一个中的特征分开或结合。 任何引述的方法均可按照引用事 例的顺序、 或按照逻辑上可能的任何其它顺序实施。
虽然为了清楚理解的目的而借助于说明和实施例对上述本发明进行了较详细的 描述， 但本领域的普通技术人员根据本发明的教导内容容易清楚的是， 在不脱离所附权利 要求的主旨或范围的情况下可以做出某些变化和改动。