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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201310417771.6 (22)申请日 2013.09.15 A61K 9/10(2006.01) A61K 31/675(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 19/10(2006.01) (71)申请人 李志刚 地址 110179 辽宁省沈阳市浑南新区天赐街 7 号曙光大厦 D 座 1308 室 (72)发明人 李志刚 严丹丹 (54) 发明名称 一种利塞膦酸钠油包固混悬剂的制备方法 (57) 摘要 一种利塞膦酸钠油包固混悬剂的制备方法是 涉及利塞膦酸钠油包固。
2、混悬剂的制备方法的改 进。本发明提供一种灵敏快速的利塞膦酸钠油包 固混悬剂的制备方法。本发明包括以下步骤 ： 分 别称取处方量的利塞膦酸钠与 L1695 溶于 10ml 双蒸水中， 另取处方量的 ER290 溶于 20ml 环己烷 中， 待完全溶解后， 将二者倒入圆底烧瓶中混合， 在高剪切乳匀机 （26000rpm， 5min） 作用下制得初 乳， 将初乳立即在液氮中预冻， 并迅速转移至冷冻 干燥机中冷冻24h， 得到干燥的药物-表面活性剂 固状物 ； 加入适量的中碳链三甘酯， 于超声仪中 500W， 10min 复溶得混悬液， 将混悬液转移至样品 瓶中。 (51)Int.Cl. (19)中华。
3、人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书2页 (10)申请公布号 CN 104434790 A (43)申请公布日 2015.03.25 CN 104434790 A 1/1 页 2 1. 一种利塞膦酸钠油包固混悬剂的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 1） 分别称取处方量的利塞膦酸钠与 L1695 溶于 10ml 双蒸水中， 另取处方量的 ER290 溶于 20ml 环己烷中， 待完全溶解后， 将二者倒入圆底烧瓶中混合， 在高剪切乳匀机作用下 制得初乳， 将初乳立即在液氮中预冻， 并迅速转移至冷冻干燥机中冷冻 24h， 得到干燥的药 物-表面活性剂固状物 ；。
4、 加入适量的中碳链三甘酯， 于超声仪中500W， 10min复溶得混悬液， 将混悬液转移至样品瓶中， 补加中碳链三甘酯使总重量达到所需要求， 再次超声至均一的 S/O 混悬剂 ； 2） 以流动相配制一定浓度的利塞膦酸钠对照品溶液， 在 200-400nm 波长范围内进行紫 外扫描， 结果利塞膦酸钠在 262nm 处有一最大吸收波长， 与文献报道一致， 因此选择 262nm 作为检测波长 ； 精密称量一定量的 S/O 混悬液于 50ml 容量瓶中， 加入适量二甲基亚砜超声 溶解， 用双蒸水定容稀释至刻度 ； 经 0.22m 微孔滤膜滤过， 进样 20l， 记录峰面积， 求得 药物的含量。 2. 。
5、根据权利要求 1 所述一种利塞膦酸钠油包固混悬剂的制备方法， 其特征在于还包括 以下步骤 ： 在磷酸盐缓冲液中分别加入适量的脱氧胆酸钠与脂肪降解酶， 脱氧胆酸钠浓度为 5mM， 脂肪降解酶的浓度为 500U/mL。 3. 根据权利要求 2 所述一种利塞膦酸钠油包固混悬剂的制备方法， 其特征在于还包括 以下步骤 ： 量取经过脱气处理的溶出介质 150mL， 加入 250mL 溶出杯中， 加热恒温至 37， 精密 称取适量利塞膦酸钠 S/O 混悬剂置于溶出杯中 ； 分别于 15， 30， 45， 60， 90， 120min 取样 1.0mL， 立即补加同温等量的溶出介质 ； 样品在 5000rp。
6、m/min， 5min 条件下离心， 取上清液过 0.22m 微孔滤膜后进样 20L ； 以时间为横坐标， 药物浓度或药物的累积释放量为纵坐标 作图， 考察药物的溶出情况。 权 利 要 求 书 CN 104434790 A 2 1/2 页 3 一种利塞膦酸钠油包固混悬剂的制备方法 技术领域 0001 本发明是涉及利塞膦酸钠油包固混悬剂的制备方法的改进。 背景技术 0002 利塞膦酸钠是治疗骨质疏松症的一线药物， 其高水溶性 / 低膜透过性限制口服吸 收， 口服生物利用度仅为0.63%， 且胃肠道刺激大。 国内外已上市的剂型为片剂， 通过增大剂 量降低给药次数， 达到提高患者生活质量的目的4。 。
7、本课题旨在通过制剂技术提高利塞膦 酸钠口服生物利用度。 发明内容 0003 本发明就是针对上述问题， 提供一种灵敏快速的利塞膦酸钠油包固混悬剂的制备 方法。 0004 为了实现上述目的， 本发明采用如下技术方案， 本发明包括以下步骤。 0005 1）分别称取处方量的利塞膦酸钠与 L1695 溶于 10ml 双蒸水中， 另取处方量的 ER290 溶于 20ml 环己烷中， 待完全溶解后， 将二者倒入圆底烧瓶中混合， 在高剪切乳匀机 （26000rpm， 5min） 作用下制得初乳， 将初乳立即在液氮中预冻， 并迅速转移至冷冻干燥机 中冷冻 24h， 得到干燥的药物 - 表面活性剂固状物 ； 加入。
8、适量的中碳链三甘酯， 于超声仪中 500W， 10min 复溶得混悬液， 将混悬液转移至样品瓶中， 补加中碳链三甘酯使总重量达到所 需要求， 再次超声至均一的 S/O 混悬剂。 0006 2） 以流动相配制一定浓度的利塞膦酸钠对照品溶液， 在 200-400nm 波长范围内 进行紫外扫描， 结果利塞膦酸钠在 262nm 处有一最大吸收波长， 与文献报道一致， 因此选择 262nm 作为检测波长 ； 精密称量一定量的 S/O 混悬液于 50ml 容量瓶中， 加入适量二甲基亚 砜超声溶解， 用双蒸水定容稀释至刻度 ； 经 0.22m 微孔滤膜滤过， 进样 20l， 记录峰面 积， 求得药物的含量。。
9、 0007 作为一种优选方案， 本发明还包括以下步骤。 0008 在磷酸盐缓冲液中分别加入适量的脱氧胆酸钠与脂肪降解酶， 脱氧胆酸钠浓度为 5mM， 脂肪降解酶的浓度为 500U/mL。 0009 作为另一种优选方案， 本发明还包括以下步骤。 0010 量取经过脱气处理的溶出介质 150mL， 加入 250 mL 溶出杯中， 加热恒温至 37， 精密称取适量利塞膦酸钠 S/O 混悬剂置于溶出杯中 ； 分别于 15， 30， 45， 60， 90， 120min 取样 1.0mL， 立即补加同温等量的溶出介质 ； 样品在 5000rpm/min， 5min 条件下离心， 取上清液过 0.22m 。
10、微孔滤膜后进样 20L ； 以时间为横坐标， 药物浓度或药物的累积释放量为纵坐标 作图， 考察药物的溶出情况。 0011 本发明有益效果。 0012 本发明通过制备药物的 S/O 混悬剂， 增加其脂溶性、 减缓胃肠道反应、 提高药物的 口服生物利用度。中链脂肪酸 （辛葵酸） 、 中链脂肪酸甘油酯， 口服安全、 可改善胃肠粘膜的 说 明 书 CN 104434790 A 3 2/2 页 4 流动性， 提高药物的透过性。 脂肪酸甘油酯改善小肠粘膜的流动性同时提高药物的透过性。 制成S/O混悬剂后， 可以明显提高油性基质与水溶性药物相容性， 改善油包水 （微） 乳剂水分 含量较高， 及软、 硬胶囊剂。
11、水分敏感的缺点。 具体实施方式 0013 本发明包括以下步骤。 0014 1）分别称取处方量的利塞膦酸钠与 L1695 溶于 10ml 双蒸水中， 另取处方量的 ER290 溶于 20ml 环己烷中， 待完全溶解后， 将二者倒入圆底烧瓶中混合， 在高剪切乳匀机 （26000rpm， 5min） 作用下制得初乳， 将初乳立即在液氮中预冻， 并迅速转移至冷冻干燥机 中冷冻 24h， 得到干燥的药物 - 表面活性剂固状物 ； 加入适量的中碳链三甘酯， 于超声仪中 500W， 10min 复溶得混悬液， 将混悬液转移至样品瓶中， 补加中碳链三甘酯使总重量达到所 需要求， 再次超声至均一的 S/O 混悬。
12、剂。 0015 2） 以流动相配制一定浓度的利塞膦酸钠对照品溶液， 在 200-400nm 波长范围内 进行紫外扫描， 结果利塞膦酸钠在 262nm 处有一最大吸收波长， 与文献报道一致， 因此选择 262nm 作为检测波长 ； 精密称量一定量的 S/O 混悬液于 50ml 容量瓶中， 加入适量二甲基亚 砜超声溶解， 用双蒸水定容稀释至刻度 ； 经 0.22m 微孔滤膜滤过， 进样 20l， 记录峰面 积， 求得药物的含量。 0016 本发明还包括以下步骤。 0017 在磷酸盐缓冲液中分别加入适量的脱氧胆酸钠与脂肪降解酶， 脱氧胆酸钠浓度为 5mM， 脂肪降解酶的浓度为 500U/mL。 00。
13、18 本发明还包括以下步骤。 0019 量取经过脱气处理的溶出介质 150mL， 加入 250 mL 溶出杯中， 加热恒温至 37， 精密称取适量利塞膦酸钠 S/O 混悬剂置于溶出杯中 ； 分别于 15， 30， 45， 60， 90， 120min 取样 1.0mL， 立即补加同温等量的溶出介质 ； 样品在 5000rpm/min， 5min 条件下离心， 取上清液过 0.22m 微孔滤膜后进样 20L ； 以时间为横坐标， 药物浓度或药物的累积释放量为纵坐标 作图， 考察药物的溶出情况。 0020 以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明， 不能认定本 发明的具体实施只局限于这些说明， 对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说， 在不 脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干简单推演或替换， 都应当视为属于本发明所提 交的权利要求书确定的保护范围。 说 明 书 CN 104434790 A 4 。