一种埃洛石纳米管药物缓释材料及其制备方法.pdf

本发明涉及一种埃洛石纳米管药物缓释材料及其制备方法，该药物缓释材料通过将埃洛石纳米管进行酸腐蚀以得到扩容的纳米管后，将药物负载于埃洛石纳米管内腔中，在载药后的埃洛石纳米管表面包覆有机硅烷聚合疏水层得到；其中，包覆有机硅烷聚合疏水层过程中，先使用有机硅烷Ⅰ对埃洛石纳米管外表面进行修饰，再加入有机硅烷Ⅱ在纳米管表面形成有机硅烷聚合疏水层。与现有技术相比，本发明的缓释材料针对疏水性药物和亲水性药物具有普适性、能够有效延长药物释放时间、包封率高、提高药物服用安全性。

权利要求书
1.  一种埃洛石纳米管药物缓释材料，其特征在于，该药物缓释材料通过将埃洛石纳米管 进行酸腐蚀以得到扩容的纳米管后，将药物负载于埃洛石纳米管内腔中，在载药后的埃洛石 纳米管表面包覆有机硅烷聚合疏水层得到；其中，包覆有机硅烷聚合疏水层的过程中，先使 用有机硅烷偶联剂Ⅰ对埃洛石纳米管外表面进行修饰，再加入有机硅烷偶联剂Ⅱ，从而在埃 洛石纳米管表面包覆形成有机硅烷聚合疏水层，有机硅烷偶联剂Ⅰ为四乙氧基硅烷，有机硅 烷偶联剂Ⅱ选自正辛基三乙氧基硅烷、十六烷基三乙氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷中的一 种或几种。

2.  根据权利要求1所述的缓释材料，其特征在于，形成的有机硅烷聚合疏水层厚度为 20～50nm。

3.  根据权利要求1所述的缓释材料，其特征在于，所述的药物为布洛芬、双氯芬酸钠或 氧氟沙星。

4.  权利要求1-3任一项所述的缓释材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)埃洛石纳米管的腐蚀
埃洛石粉末用稀酸溶液进行腐蚀，洗涤、干燥，得到内壁部分腐蚀的扩容埃洛石纳米管；
(2)药物负载
将待负载的药物溶解于溶剂中，然后将扩容的埃洛石纳米管浸泡于上述溶液中，保证体 系处于真空环境，清洗、干燥得到载药埃洛石纳米管；
(3)疏水层修饰
a、将载药埃洛石纳米管用溶剂进行溶解，加入氨水，再加入有机硅烷偶联剂Ⅰ在30～70 ℃下对埃洛石纳米管外表面进行修饰；
b、将修饰后的埃洛石纳米管分散于溶剂中，加入有机硅烷偶联剂Ⅱ在90～130℃下于纳 米管表面包覆形成有机硅烷聚合疏水层；
其中，有机硅烷Ⅰ为四乙氧基硅烷，有机硅烷Ⅱ选自正辛基三乙氧基硅烷、十六烷基三 乙氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷中的一种或几种。

5.  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，第(3)步中，载药埃洛石纳米管与 有机硅烷偶联剂Ⅰ的质量比为1：2.0～5.0。

6.  根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，第(3)步中，每1g载药埃洛 石纳米管中加入5～20mL氨水。

7.  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，第(3)步中，修饰后的埃洛石纳米 管与有机硅烷偶联剂Ⅱ的质量比为1：2.5～7.0。

8.  根据权利要求4或7所述的制备方法，其特征在于，第(2)步中，埃洛石纳米管与 药物的质量比为1：0.5～5。

9.  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的稀酸溶液的浓度为1.0～5.0mol/L。

10.  根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自乙醇、异丙醇、甲 苯或环己烷中的一种或几种。

说明书一种埃洛石纳米管药物缓释材料及其制备方法
技术领域
本发明属于药物缓释材料领域，具体涉及一种埃洛石纳米管药物缓释材料及其制备方法。
背景技术
近几年来，我国缓释药物使用一直呈现稳步增长态势。缓释/控释制剂是临床常用药物剂 型之一，由于缓释制剂具有能够减少服用次数、提高病人的顺应性，血药浓度波动较小，给 药途径多样化，刺激性小而且疗效持久、安全等优势，所以很多药物都试图开发成缓释制剂， 使之成为制药企业具有很大实用价值的研究项目。缓释材料有利于提高药物疗效、降低毒副 作用，可减轻患者多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说具有重大意义。
《化工时刊》(2013,27(9):5-8)目前开发的生物药物缓释用高分子材料主要是天然高分 子、半合成高分子、合成高分子。其中碳纳米管、壳聚糖、海藻酸钠和聚乳酸等是当前在药 物缓释体系中应用较多的材料，有报道中利用水溶性高分子海藻酸钠修饰包封奥沙利铂的碳 纳米管以提高碳纳米管的生物相容性，得到了奥沙利铂－海藻酸钠－多壁碳纳米管复合物， 结果证明能够起到很好的药物缓释作用。《江苏农业科学》(2013,41(7):299-302)报道了以奥 沙利铂为模型药物研究多壁碳纳米管作为缓释载体的可行性，通过水溶性高分子修饰处理羧 基化碳纳米管(MWCNT COOH)，改善其表面性质，结果显示得到的奥沙利铂－壳聚糖－海 藻酸钠－多壁碳纳米管复合物，缓释效果良好。《化学与生物工程》(2014,31(2):35-37)报道 了采用乳化溶剂挥发法，以可生物降解材料聚乳酸为载体，在其中加入医药级阿奇霉素和一 定量纳米四氧化三铁制备聚乳酸/纳米四氧化三铁载阿奇霉素缓释微球，结果表明微球具有明 显的药物缓释作用。但是，虽然上述复合物均能起到一定的缓释效果，但其仅能使用于某种 特定的药物的缓释，不具有普适性。
此外，尽管目前已有一些缓释药物产品，但其还是存在包封率较低、吸收有限、制剂质 量不稳定、剂量较难控制等问题。且其制备的成本高，制备过程的操作复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种针对疏水性药物和亲水性药物具有普适性、能够有效延长药 物释放时间、包封率高、提高药物服用安全性的埃洛石纳米管药物缓释材料。
本发明的另一目的在于提供一种操作简单、成本低的上述缓释材料的制备方法。
本发明的技术方案：
一种埃洛石纳米管药物缓释材料，该药物缓释材料通过将埃洛石纳米管进行酸腐蚀以得 到扩容的纳米管后，将药物负载于埃洛石纳米管内腔中，在载药后的埃洛石纳米管表面包覆 有机硅烷聚合疏水层得到；其中，包覆有机硅烷聚合疏水层过程中，先使用有机硅烷偶联剂 Ⅰ对埃洛石纳米管外表面进行修饰，再加入有机硅烷偶联剂Ⅱ，从而在埃洛石纳米管表面包 覆形成有机硅烷聚合疏水层，有机硅烷偶联剂Ⅰ为四乙氧基硅烷，有机硅烷偶联剂Ⅱ选自正 辛基三乙氧基硅烷、十六烷基三乙氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷中的一种或几种。
上述形成的有机硅烷聚合疏水层厚度为20～50nm。
上述缓释材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)埃洛石纳米管的腐蚀
埃洛石粉末用稀酸溶液进行腐蚀，洗涤、干燥，得到内壁部分腐蚀的扩容埃洛石纳米管；
(2)药物负载
将待负载的药物溶解于溶剂中，然后将扩容的埃洛石纳米管浸泡于上述溶液中，保证体 系处于真空环境，清洗、干燥得到载药埃洛石纳米管；
(3)疏水层修饰
a、将载药埃洛石纳米管用溶剂进行溶解，加入有机硅烷偶联剂Ⅰ在30～70℃下对埃洛石 纳米管外表面进行修饰；
b、将修饰后的埃洛石纳米管分散于溶剂中，加入有机硅烷偶联剂Ⅱ在90～130℃下于埃 洛石纳米管表面包覆形成有机硅烷聚合疏水层；
其中，有机硅烷偶联剂Ⅰ为四乙氧基硅烷，有机硅烷偶联剂Ⅱ选自正辛基三乙氧基硅烷、 十六烷基三乙氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷中的一种或几种。
第(3)步中，载药埃洛石纳米管与有机硅烷偶联剂Ⅰ的质量比为1：2.0～5.0。
第(3)步中，每1g载药埃洛石纳米管中加入5～20mL氨水。
第(3)步中，修饰后的埃洛石纳米管与有机硅烷偶联剂Ⅱ的质量比为1：2.5～7.0。
第(2)步中，埃洛石纳米管与药物的质量比为1：0.5～5。
本发明所述的药物优选包括为布洛芬、双氯芬酸钠或氧氟沙星。
本发明酸腐蚀中的酸为稀酸溶液，浓度优选为1.0～5.0mol/L。
烯酸溶液优选为稀硫酸溶液。
埃洛石纳米管的载药时间为24～48h为宜。
所述的溶剂优选乙醇、异丙醇、甲苯或环己烷中的一种或几种。
本发明的有益效果
本发明的发明人针对现有技术中用于药物中的缓释材料的普适性低，成本高，缓释效果 不佳等的现状，提供一种针对疏水性药物和亲水性药物具有普适性、成本低、包封率高、制 剂质量稳定、剂量容易控制、能够有效延长药物释放时间、提高药物服用安全性的包覆有机 硅烷聚合疏水层的埃洛石纳米管药物缓释材料。具体的，本发明的缓释材料通过选取埃洛石 纳米管为原料，首先对埃洛石纳米管进行酸腐蚀以得到扩容的纳米管，之后将药物装载于内 腔之中，明显增加载药量以达到更高药效；其次通过先使用特定的有机硅烷Ⅰ对埃洛石纳米 管外表面进行修饰，再加入特定的有机硅烷Ⅱ在纳米管表面形成有机硅烷聚合疏水层，控制 疏水层的厚薄程度，达到理想的药物缓释效果。
本发明选用腐蚀后的埃洛石作为缓释载体材料，还进行疏水层修饰，将疏水层与埃洛石 结合共同运用于缓释，获得了良好的缓释效果。通过腐蚀得到的扩容内腔的纳米材料，提高 了包封率。从图1的TEM图可以看出，a图中原始埃洛石纳米管的空腔内径为10-15nm，b 图中腐蚀后得到的埃洛石进行载药，内径扩大为25-35nm。可见，腐蚀后的埃洛石材料的确 能够提高药物包封率。
本发明中以改性埃洛石材料作为纳米载药材料，不仅可使药物的给药途径和给药方式多 样化，从而为未来的制剂提供更多的选择。且本发明的纳米载药材料具有增加药物的吸收， 提高药物的生物利用度的优势，能够使药物作用的时间延长，有利于增加药物与吸收部位生 物膜接触面积，明显增加和提高药物的吸收与生物利用度。对于某些疾病的治疗，一般药物 代谢快、需反复多次给药，且增加并发症发生的几率，而本发明有效地解决这一难题。本发 明通过形成较为封闭的环境，增强了药物对外界因素的稳定性。药物的生物稳定性得到增强， 药物在到达作用部位前能够保持其结构的完整性，从而提高药物的生物活性。
本发明的药物浓度为50mg/ml时，载药量可达150mg/g。
且本发明的制备方法简单，成本低，制备得到的缓释材料的性能优异。
附图说明
图1为实施例1得到的埃络石纳米管载药和表面改性修饰后的透射电镜图。其中，图1 (a)为空腔的埃洛石纳米管，图1(b)为载药后的埃洛石纳米管，图1(c)为覆有有机硅 烷聚合疏水层的埃洛石纳米管材料；从a，b图中可以看出，药物已成功装载于埃络石纳米管 内腔中，腐蚀后的埃络石纳米管明显内径扩大提高了载药量；从c图中可以看出，有机硅烷 聚合疏水层成功包覆于载药后埃洛石纳米管表面。
图2为实施例4得到的埃洛石纳米管材料的药物缓释性能图。
图3为实施例1得到的埃洛石纳米管材料的药物缓释性能图。
图4为实施例1和对比例3得到的埃洛石纳米管材料的药物缓释性能对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
(1)埃洛石纳米管(HNTs)的腐蚀
取4g埃洛石粉末分散于200mL 3mol/L的稀硫酸溶液中，超声分散后，于70℃水浴中 磁力搅拌12h，用大量蒸馏水洗涤至中性，真空60℃干燥，得到内壁部分腐蚀的扩容埃洛石 纳米管。
(2)布洛芬(IBU)的负载
取1g布洛芬样品置于锥形瓶中，用40mL的乙醇将其溶解完全，而后加入1g的扩容的 埃洛石纳米管超声分散，并保证体系处于真空环境，恒温振荡24h以达到药物负载的目的， 用乙醇和水清洗完全，真空干燥得到HNTs-IBU。
(3)疏水层修饰
a、将0.5g的HNTs-IBU用200mL的溶剂(乙醇：水＝4:1)进行超声溶解，于45℃磁力 搅拌半小时稍后加入8.335mL氨水，过后加入1.75g四乙氧基硅烷(TEOS)，整个反应体系于 45℃水浴反应12h。反应完成后，分别用乙醇和水清洗至中性，离心，真空干燥得到HNTs -IBU@TEOS。
b、取0.5g HNTs-IBU@TEOS超声分散于25mL的无水甲苯中，加入2.32g的正辛基三 乙氧基硅烷(OTES)于90℃油浴中回流反应24h。反应完成后，分别用乙醇和甲苯清洗至中 性，离心，真空干燥得到HNTs-IBU@TEOS@OTES。这样有机硅烷聚合疏水层就形成于埃洛 石纳米管表面。
(4)体外缓释性能
HNTs-IBU@TEOS@OTES纳米管载体材料的体外缓释行为于溶出试验仪中进行，0.4g 的纳米材料浸润于500mL的pH 7.4PBS缓冲溶液中，100rpm/min,37℃,在一定时间间隔内， 分别取1.0mL的释放液，并补入1.0mL的新鲜的pH 7.4PBS缓冲溶液，将取出的溶液通过 0.45μm的尼龙滤膜，然后通过紫外测定其浓度。
对比例1
实施例1中第(3)步疏水层修饰只选用单种有机硅烷对埃洛石纳米管进行改性，操作如 下：取0.5g HNTs-IBU超声分散于25mL的无水甲苯中，加入2.32g的正辛基三乙氧基硅烷 (OTES)于90℃油浴中回流反应24h。
结果反应完成后得到的纳米颗粒聚合成粘性的大块状。
对比例2
实施例1中第(3)步疏水层修饰a步骤中将使用的温度45℃换为20℃，其余按照a步 骤的方式进行操作如下：取将0.5g的HNTs-IBU用200mL的溶剂(乙醇：水＝4:1)进行超声 溶解，于20℃磁力搅拌半小时稍后加入8.335mL氨水，过后加入1.75g四乙氧基硅烷(TEOS)， 整个反应体系于20℃水浴反应12h。反应完成后发现产物大多粘于瓶壁上，中间为乳白色的 溶剂，无法进行清洗。
对比例3
将实施例1中第(3)步疏水层修饰中有机硅烷的组合比例换为m(OTES)：m (HNTs-IBU@TEOS)＝8以获得不同厚度的有机硅烷聚合疏水层，其余的按照实施例1的方 式进行操作，操作如下：
a、将0.5g的HNTs-IBU用200mL的溶剂(乙醇：水＝4:1)进行超声溶解，于45℃磁力 搅拌半小时稍后加入8.335mL氨水，过后加入1.75g四乙氧基硅烷(TEOS)，整个反应体系于 45℃水浴反应12h。反应完成后，分别用乙醇和水清洗至中性，离心，真空干燥得到HNTs -IBU@TEOS。
b、取0.5g HNTs-IBU@TEOS超声分散于25mL的无水甲苯中，加入4g的正辛基三乙 氧基硅烷(OTES)于90℃油浴中回流反应24h。反应完成后，分别用乙醇和甲苯清洗至中性， 离心，真空干燥得到HNTs-IBU@TEOS@OTES。
得到的材料缓释效果如图4，从图中可以看出，药物很难从材料中释放，影响药物吸收过 程和疗效。
实施例2
(1)埃洛石纳米管的腐蚀
取4g埃洛石粉末分散于200mL 5mol/L的稀硫酸溶液中，超声分散后，于80℃水浴中 磁力搅拌12h,用大量蒸馏水洗涤至中性，真空70℃干燥，得到内壁部分腐蚀的扩容埃洛石 纳米管。
(2)氧氟沙星(OFL)的负载
取1g氧氟沙星样品置于锥形瓶中，用30mL pH 3.0的稀醋酸溶液将其溶解完全，而后 加入2g的扩容的埃洛石纳米管超声分散，并保证体系处于真空环境，恒温振荡48h以达到 药物负载的目的，用稀醋酸溶液水清洗完全，真空干燥得到HNTs-OFL。
(3)疏水层修饰
a、将0.5g的HNTs-OFL用200mL的溶剂(异丙醇：水＝5:1)进行超声溶解，于45℃ 磁力搅拌稍后加入8.335mL氨水，过后加入1.75g四乙氧基硅烷(TEOS)，整个反应体系于60 ℃水浴反应12h。反应完成后，分别用乙醇和水清洗至中性，离心，真空干燥得到HNTs-OFL @TEOS。
b、取0.5g HNTs-OFL@TEOS超声分散于25mL的无水甲苯中，加入2.32g的正辛基 三乙氧基硅烷(OTES)于100℃油浴中回流反应24h。反应完成后，分别用乙醇和甲苯清洗 至中性，离心，真空干燥得到HNTs-OFL@TEOS@OTES。这样有机硅烷聚合疏水层就形成 于埃洛石纳米管表面。
(4)体外缓释性能
HNTs-OFL@TEOS@OTES纳米管载体材料的体外缓释行为于溶出试验仪中进行，0.5g 的纳米材料浸润于500mL的pH 7.4PBS缓冲溶液中，100rpm/min,37℃,在一定时间间隔内， 分别取5.0mL的释放液，并补入5.0mL的新鲜的pH 7.4PBS缓冲溶液，将取出的溶液通过 0.45μm的尼龙滤膜，然后通过紫外测定其浓度。
实施例3
(1)埃洛石纳米管的腐蚀
取4g埃洛石粉末分散于200mL 4mol/L的稀硫酸溶液中，超声分散后，于80℃水浴中 磁力搅拌12h,用大量蒸馏水洗涤至中性，真空70℃干燥，得到内壁部分腐蚀的扩容埃洛石 纳米管。
(2)布洛芬(IBU)的负载
取2g布洛芬样品置于锥形瓶中，用50mL的乙醇将其溶解完全，而后加入2g的扩容的 埃洛石纳米管超声分散，并保证体系处于真空环境，恒温振荡24h以达到药物负载的目的， 用乙醇和水清洗完全，真空干燥得到HNTs-IBU。
(3)疏水层修饰
a、将0.5g的HNTs-IBU用200mL的溶剂(乙醇：水＝5:1)进行超声溶解，于60℃磁 力搅拌稍后加入8.335mL氨水，过后加入2.25g四乙氧基硅烷(TEOS)，整个反应体系于60℃ 水浴反应12h。反应完成后，分别用乙醇和水清洗至中性，离心，真空干燥得到HNTs- IBU@TEOS。
b、取0.5g HNTs-IBU@TEOS超声分散于25mL的无水甲苯中，加入3g的正辛基三乙 氧基硅烷(OTES)于120℃油浴中回流反应24h。反应完成后，分别用乙醇和甲苯清洗至中 性，离心，真空干燥得到HNTs-IBU@TEOS@OTES。这样有机硅烷聚合疏水层就形成于埃 洛石纳米管表面。
(4)体外缓释性能
HNTs-IBU@TEOS@OTES纳米管载体材料的体外缓释行为于溶出试验仪中进行，0.5g 的纳米材料浸润于500mL的pH 7.4PBS缓冲溶液中，100rpm/min,37℃,在一定时间间隔内， 分别取5.0mL的释放液，并补入5.0mL的新鲜的pH 7.4PBS缓冲溶液，将取出的溶液通过 0.45μm的尼龙滤膜，然后通过紫外测定其浓度。
实施例4
(1)埃洛石纳米管的腐蚀
取4g埃洛石粉末分散于200mL 5mol/L的稀硫酸溶液中，超声分散后，于75℃水浴中 磁力搅拌12h,用大量蒸馏水洗涤至中性，真空70℃干燥，得到内壁部分腐蚀的扩容埃洛石 纳米管。
(2)双氯芬酸钠(DS)的负载
取2g双氯芬酸钠样品置于锥形瓶中，用40mL的乙醇将其溶解完全，而后加入1g的扩 容的埃洛石纳米管超声分散，并保证体系处于真空环境，恒温振荡24h以达到药物负载的目 的，用乙醇和水清洗完全，真空干燥得到HNTs-DS。
(3)疏水层修饰
a、将0.5g的HNTs-DS用200mL的溶剂(异丙醇：水＝3:1)进行超声溶解，于50℃磁 力搅拌稍后加入8.335mL氨水，过后加入2.25g四乙氧基硅烷(TEOS)，整个反应体系于45℃ 水浴反应12h。反应完成后，分别用乙醇和水清洗至中性，离心，真空干燥得到HNTs -DS@TEOS。
b、取0.5g HNTs-DS@TEOS超声分散于25mL的无水甲苯中，加入3g的正辛基三乙 氧基硅烷(OTES)于120℃油浴中回流反应24h。反应完成后，分别用乙醇和甲苯清洗至中性， 离心，真空干燥得到HNTs-DS@TEOS@OTES。这样有机硅烷聚合疏水层就形成于埃洛石 纳米管表面。
(4)体外缓释性能
HNTs-DS@TEOS@OTES纳米管载体材料的体外缓释行为于溶出试验仪中进行，0.3g 的纳米材料浸润于500mL的pH 7.4PBS缓冲溶液中，100rpm/min，37℃，在一定时间间隔 内，分别取3.0mL的释放液，并补入3.0mL的新鲜的pH 7.4PBS缓冲溶液，将取出的溶液 通过0.45μm的尼龙滤膜，然后通过紫外测定其浓度。