治疗或预防关节退化的装置和方法技术领域
一种用于将外源聚集蛋白聚糖前体递送至受试者关节的方法和装置。
背景技术
背景技术的以下讨论仅旨在促进对本发明的理解。所述讨论并不承认或认可：所
提及的任何材料在截止至本申请的优先权日时是公知常识的一部分。
关节疼痛和病变常常由关节表面和关节中的软骨的退化引起。骨关节炎(OA)比任
何其他关节疾病影响更多的人。它是最普遍形式的关节炎，并且在发达国家1中是主要的残
疾来源。膝OA是第二种最常见形式的OA，在英国，与所述病状有关的疼痛在18％-28％超过
55岁的人中是普遍的。关节损伤的既往病史与OA风险的增加有关，而肥胖症尤其对于膝OA
来说是主要的风险因素。记录的膝损伤病史还指示发展膝OA的风险更大(5倍)。从约35岁开
始，每年损失约1.8％软骨的吸收力。在保护性软骨衰减时，甚至正常水平的运动和锻炼都
可引起归因于骨骼间(bone-on-bone)接触的关节表面的小但不可修复性损害。
然而对于所述疾病没有治愈方法，主要治疗旨在减少疼痛和改善关节活动性。因
此，具有严重既往膝损伤的群组是靶向预防性干预的关键团体。
OA的特征在于具有骨赘形成的关节软骨的损失和侵蚀、滑膜的变化、受限的滑膜
炎和软骨下骨的变化。硫酸软骨素和硫酸葡萄糖胺在其对涉及OA发展的各种细胞系(即，来
自软骨下骨的软骨细胞、滑膜细胞和骨细胞)的代谢影响方面是有益的。已经发现这些前聚
集蛋白聚糖(pro-aggrecan)刺激人关节软骨细胞中II型胶原和蛋白聚糖合成的增加，降低
一些促炎因子的活性，并且降低蛋白酶活性以改善细胞外软骨基质的合成代谢/分解代谢
平衡。
一系列药物是可用的。用于治疗退行性关节疾病的当前治疗方案主要解决疼痛，
但对治疗或预防退化几乎无效。此类疗法包括镇痛药，诸如对乙酰氨基酚(扑热息痛)和非
甾体抗炎药(NSAID)。注射糖皮质激素(诸如，氢化可的松)使得可持续几周至几个月的短期
疼痛缓解。
通常施用口服硫酸软骨素和葡萄糖胺补充剂以辅助关节再生并补充关节聚集蛋
白聚糖。在治疗退行性关节疾病方面不推荐口服类固醇，因为它们具有最适中益处和高不
良反应发生率。透明质酸的关节注射尚未发现引起显着改善，并且一直与显着损害有关。
聚集蛋白聚糖(也称为软骨特异性蛋白聚糖核心蛋白(CSPCP))是软骨(特别是关
节软骨)的主要结构组分，并且在关节的功能方面是关键的。在健康关节中发现的天然聚集
蛋白聚糖提供了组织经受压缩荷载并在关节连接期间维持接近无摩擦的滑移表面的能力。
聚集蛋白聚糖的合成和降解与关节损伤、疾病和衰老期间的软骨退化有关。
聚集蛋白聚糖是用硫酸软骨素和硫酸葡萄糖胺链修饰的大分子量蛋白聚糖。蛋白
聚糖与糖胺聚糖诸如透明质酸(hyaluronan)(也称为透明质酸(hyaluronic acid)或HA)聚
集以形成聚集蛋白聚糖。聚集蛋白聚糖的性质取决于由它们许多的软骨素和硫酸角质素链
所赋予的高电荷密度；以及它们通过透明质酸单元的相互作用形成大分子聚集体的能力。
葡萄糖胺是硫酸角质素的关键组分。
此类复杂的高分子量分子由于其极差的经皮渗透性和亲脂性而不适于局部递送，
所述极差的经皮渗透和亲脂性用来使扩散限于接近零，并且因此生物利用率限于接近零。
外源聚集蛋白聚糖的饮食或口服补充由于侵袭性首过代谢而一直不成功。已经发现，在关
节损伤或退化时，外源聚集蛋白聚糖的口服补充引起局部聚集蛋白聚糖浓度的最小变化。
可注射的聚集蛋白聚糖组合物不是可用的，因为难以获得此类复杂分子混合物的法规性审
批。
因此，需要用于向关节提供聚集蛋白聚糖和/或聚集蛋白聚糖前体以治疗或预防
(或至少改善)退行性关节疾病的方法；或至少一种用于补充先前已知的治疗方法的方法。
本发明旨在提供用于聚集蛋白聚糖的改进或替代递送方法，所述方法增加聚集蛋
白聚糖向关节的递送。
正是在此背景下，开发了本发明。
发明概述
本发明提供一种用于向受试者的关节递送外源聚集蛋白聚糖前体的方法，所述方
法包括以下步骤：
a)将包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，所述列表包括透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素，其中
所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
所述方法优选地包括以下附加步骤：用敷件覆盖所述组合物和所述柔性磁膜的至
少一部分，其中所述敷件增加所述受试者的本体感受。
优选地，所述组合物包含以下组合中的一种：透明质酸和硫酸葡萄糖胺；透明质酸
和硫酸软骨素；硫酸葡萄糖胺和硫酸软骨素；透明质酸、硫酸葡萄糖胺和硫酸软骨素。
优选地，所述受试者患有关节疼痛或退化；更优选地患有骨关节炎。
本发明还提供一种用于增加聚集蛋白聚糖前体从组合物朝向受试者的皮肤的移
动的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，所述列表包括透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素，其中
所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
本发明还提供一种暂时改变受试者的皮肤的渗透性以允许聚集蛋白聚糖前体渗
透的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，所述列表包括透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素，其中
所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
本发明还提供一种用于通过以下方式来增加聚集蛋白聚糖前体渗透通过受试者
的皮肤的方法：(i)增加所述聚集蛋白聚糖前体从组合物朝向皮肤的移动；以及(ii)暂时改
变皮肤的渗透性以允许所述聚集蛋白聚糖前体渗透；所述方法包括以下步骤：
a)将包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，所述列表包括透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素，其中
所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
本发明还提供一种用于向受试者的关节递送聚集蛋白聚糖前体的方法，所述方法
包括以下步骤：
a)将包含透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素中的一种或多种的组合物施
用到所述受试者关节上或关节附近的皮肤，其中所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间；
以及
b)用敷件覆盖包含聚集蛋白聚糖前体的所述组合物和所述柔性磁膜的至少一部
分，其中所述敷件增加所述受试者的本体感受。
本发明还提供一种用于治疗或预防关节疼痛和退化的装置，所述装置包括：
a)组合物，其包含选自包括以下的列表的一种或多种聚集蛋白聚糖前体：透明质
酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素；以及
b)柔性磁膜
其中所述组合物施用在皮肤与所述柔性磁膜之间。
以上装置还包括敷件，其中所述敷件增加所述受试者的本体感受，并且其中所述
敷件覆盖所述组合物和柔性磁膜的至少一部分。
本发明还提供一种用于向受试者的关节递送外源聚集蛋白聚糖前体的试剂盒，所
述试剂盒包括：
a)柔性磁膜，其包括至少一个部分或完全自粘表面；
b)聚集蛋白聚糖前体，其选自包括以下的列表：透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫
酸软骨素；
c)使用说明书。
本发明还提供一种用于向受试者的关节递送外源聚集蛋白聚糖前体的试剂盒，所
述试剂盒包括：
a)柔性磁膜；
b)聚集蛋白聚糖前体，其选自包括以下的列表：透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫
酸软骨素；
c)敷件，其具有至少一个自粘表面；
d)使用说明书。
附图简述
将参考附图来进行描述，其中：
图1是根据本发明的包括复合磁场的示例性柔性磁膜的图示。
图2是可用于帮助将本发明的组合物递送至关节的贴片的示意图。
图3是在将根据本发明的组合物递送至受试者的皮肤之后的定时性能测试的提
高％的图表。
图4是在将根据本发明的组合物递送至受试者的皮肤之后的定时测量距离测试的
提高％的图表。
图5是在将根据本发明的组合物递送至受试者的皮肤之后的定时测量距离测试的
提高％的图表。
图6是如由Franz池扩散研究所测定的葡萄糖胺通过切下的人表皮的渗透的图表。
图7是由胶带剥离测定的角质层中的葡萄糖胺荷载(ug)的图表。
发明描述
发明详述
已知关节退化和疼痛的影响因素之一为关节软骨中的聚集蛋白聚糖的损耗。目
前，改正这个问题的尝试已涉及注射透明质酸或口服补充葡萄糖胺或软骨素。然而，迄今为
止，不存在直接补充关节中的聚集蛋白聚糖群体的治疗有效且调节上可接受的方法。
本发明人已意外地发现，损害聚集蛋白聚糖前体组合的组合物可使用磁性微阵列
通过皮肤递送到关节，以治疗或预防退行性关节疾病。本发明组合来自集成磁性微阵列的
抗磁力，以将治疗活性物递送通过受影响关节位置处的皮肤，因此绕过口服摄取的活性物
的首过代谢命运。活性成分包括硫酸葡萄糖胺、硫酸软骨素和/或透明质酸，它们由于相对
大的分子量而难以诱导渗透皮肤外层。使用抗磁性技术和包含聚集蛋白聚糖前体的组合物
的本发明组合，提供了这些关键性前聚集蛋白聚糖在围绕受影响关节的组织中的增强的生
物利用率。
本发明提供一种用于向受试者的关节递送外源聚集蛋白聚糖前体的方法，所述方
法包括以下步骤：
a)将包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，所述列表包括透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素，其中
所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
本发明还提供一种用于向受试者的关节递送外源聚集蛋白聚糖前体的方法，所述
方法包括以下步骤：
a)将包含聚集蛋白聚糖前体透明质酸和硫酸葡萄糖胺的组合物施用到所述受试
者关节上或关节附近的皮肤，其中所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
本发明还提供一种用于向受试者的关节递送外源聚集蛋白聚糖前体的方法，所述
方法包括以下步骤：
a)将包含聚集蛋白聚糖前体硫酸葡萄糖胺和硫酸软骨素的组合物施用到所述受
试者关节上或关节附近的皮肤，其中所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
本发明还提供一种用于向受试者的关节递送外源聚集蛋白聚糖前体的方法，所述
方法包括以下步骤：
a)将包含聚集蛋白聚糖前体透明质酸和硫酸软骨素的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，其中所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
本发明还提供一种用于向受试者的关节递送外源聚集蛋白聚糖前体的方法，所述
方法包括以下步骤：
a)将包含聚集蛋白聚糖前体透明质酸、硫酸葡萄糖胺和硫酸软骨素的组合物施用
到所述受试者的皮肤、在皮肤与柔性磁膜之间。
优选地，本发明有助于避免关节退化(或者如果损伤已经发生，则防止进一步的关
节退化)，改善运动和锻炼性能并且减少锻炼恢复时间。例如，所述方法可用于治疗或预防
在诸如手指、手、手腕、肘、肩、颈、脊柱、髋、膝、脚和/或脚趾的关节中的关节退化和疼痛(诸
如，与骨关节炎有关的关节退化和疼痛)。本发明优选地减缓关节中软骨的破坏。关节退化
的治疗或预防和减少的软骨破坏可优选地伴随疼痛减少。
本发明还提供一种用于向受试者的关节递送外源聚集蛋白聚糖前体的方法，所述
方法包括以下步骤：
a)将包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，所述列表包括透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素，其中
所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间；以及
b)用敷件覆盖所述组合物和所述柔性磁膜的至少一部分，其中所述敷件增加所述
受试者的本体感受。
柔性磁膜产生用于以下的磁场：(a)增加外源聚集蛋白聚糖前体从其中保持它们
的组合物中的分配，从而允许更多聚集蛋白聚糖前体能够移动通过皮肤；和/或(b)暂时修
饰或改变皮肤的屏障功能和渗透性，从而改变皮肤的微流体流动，而不永久改变表面的物
理结构，并且允许聚集蛋白聚糖前体渗透。
大多数药物组合物(诸如乳液)被设计成持续延长的保质期为稳定的。然而，这种
高稳定性意味着聚集蛋白聚糖前体通常没有从保持它们的组合物中出来的动力，并且因此
较少活性物自由移动到皮肤表面中。本发明的柔性磁膜克服了聚集蛋白聚糖前体离开提供
它们的稳定组合物的天然磁阻，并且增加聚集蛋白聚糖前体从组合物中的移动，因此释放
出更多聚集蛋白聚糖前体以渗透皮肤。在某些限度内增加磁通量增加了聚集蛋白聚糖前体
远离磁源并且朝向皮肤屏障的抗磁斥力。这是抗磁磁化率的特征，并且与被磁场排斥的抗
磁分子的成对电子相关。以此方式，抗磁斥力提供了在扩散期间向分子添加方向性和移动
性的手段。然而，将磁通量增加到非常高的水平或使用强磁体，诸如具有5,000-50,000高斯
或更大磁通密度的那些强磁体，将不能提供适合的抗磁斥力，因为它们增加了组合物组分
的熵运动，并且组分运动的无规则性的这种增加致使组分不在所期望的特定方向上移动。
增强聚集蛋白聚糖前体通过皮肤递送的方法涉及利用磁原理以便以一种方式在
聚集蛋白聚糖前体上施加力，所述方式确保作用于活性剂上的力不同于作用于提供聚集蛋
白聚糖前体的组合物的分子上的力。因此，提高本发明的实用性的另一种方法是选择或以
化学方式改变聚集蛋白聚糖前体或提供聚集蛋白聚糖前体的组合物的抗磁敏感性，其目的
在于增强两实体之间的抗磁敏感性的差异。以举例的方式，向丙烯酸二乙基氨基乙酯聚合
物中添加轻酯诸如丙烯酸苯氧基乙酯可用于增加聚合物的抗磁磁化率，并且由此增加聚集
蛋白聚糖前体从提供它们的组合物中的递送。
本发明还提供一种用于增加聚集蛋白聚糖前体从组合物朝向受试者皮肤的移动
的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，所述列表包括透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素，其中
所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
本发明还提供一种暂时改变受试者的皮肤的渗透性以允许聚集蛋白聚糖前体渗
透的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，所述列表包括透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素，其中
所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
本发明还提供一种用于通过以下方式来增加聚集蛋白聚糖前体渗透通过受试者
的皮肤的方法：(i)增加所述聚集蛋白聚糖前体从组合物朝向皮肤的移动；以及(ii)暂时改
变皮肤的渗透性以允许所述聚集蛋白聚糖前体渗透；所述方法包括以下步骤：
a)将包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体的组合物施用到所述受试者
关节上或关节附近的皮肤，所述列表包括透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素，其中
所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间。
组合物还可包含感觉剂成分以增加受试者在使用中的皮肤感觉特性。优选地，感
觉剂成分选自包括以下的列表：薄荷醇、百里酚、乳酸薄荷酯、樟脑、桉树油、精油、n-N-取代
的对薄荷烷-3-甲酰胺、无环叔甲酰胺和无环仲甲酰胺、3-1-薄荷氧基丙-1,2-二醇、香兰醇
正丁醚、香兰醇正丙醚、香兰醇异丙醚、香兰醇异丁醚、香兰醇正氨基醚、香草醇异戊醚、香
兰醇正己醚、香兰醇甲醚、香兰醇乙醚、姜醇、姜烯酚、姜酮酚(paradol)、姜油酮、辣椒素、二
氢辣椒素、降二氢辣椒素、高辣椒素、高二氢辣椒素、乙醇、苯甲醇、氯仿、丁香酚、肉桂油、肉
桂醛。组合物中包含感觉剂成分以在将组合物施用到皮肤时增加来自受试者的本体感受反
应。
包含由本发明的方法递送的聚集蛋白聚糖前体的组合物优选为凝胶、糊剂或液体
形式。
本发明的柔性磁膜优选包含设置在柔性固体或半固体基质中的磁性元件、颗粒、
碎片或薄片。柔性磁膜可用于上述任何方法或装置中。
在柔性磁膜中，每个单独的磁性元件向待跨皮肤屏障运输的聚集蛋白聚糖前体提
供抗磁斥力，而各种磁性元件之间的水平通量用于使目标皮肤组织的介电性质极化，从而
诱导渗透变化。
通常，柔性磁膜的磁性元件在中心之间的水平偏移为在1与10毫米之间，优选地在
2与8毫米之间，更优选地在3与7毫米之间。水平偏移可为1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、
8mm、9mm或10mm或它们之间的任何范围。
因此，磁性元件可以每厘米1与10之间个元件，优选地每厘米1与6之间个元件，更
优选地每厘米1.5与4之间个元件的重复率设置。磁性元件可以以下重复率设置：每厘米1个
元件、每厘米1.5个元件、每厘米2个元件、每厘米2.5个元件、每厘米3个元件、每厘米3.5个
元件、每厘米4个元件、每厘米4.5个元件、每厘米5个元件、每厘米5.5个元件、每厘米6个元
件、每厘米6.5个元件、每厘米7个元件、每厘米7.5个元件、每厘米8个元件、每厘米8.5个元
件、每厘米9个元件、每厘米9.5个元件或每厘米10个元件或它们之间的任何范围。
优选地，特定空间区域中的所述磁性元件的磁极的间距为在1.0mm与10mm之间，更
优选地所述磁极的间距为在1.0mm与5.0mm之间。例如，所述磁极的间距可为1.0、1.5、2.0、
2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0mm或它们之间
的任何范围。
在本发明的另一方面，磁性元件的每个磁极的磁通量为在约1mT与约100mT之间。
优选地，每个磁极的通量为在约1mT与约60mT之间，最优选地在约12mT与45mT之间。例如，磁
通量可为1mT、5mT、10mT、11mT、12mT、13mT、14mT、15mT、20mT、25mT、30mT、35mT、40mT、45mT、
50mT、55mT、60mT、65mT、70mT、75mT、80mT、85mT、90mT、95mT或100mT或它们之间的任何范围。
在另一方面，具有相反极性的两个相邻磁极的磁通量之间的差值或增量通量为在
约2mT与约200mT之间。更优选地，具有相反极性的两个相邻磁极的磁通量之间的差值为在
约20mT与约140mT之间，最优选地在约20mT与90mT之间。因此，增量通量可为2mT、5mT、10mT、
20mT、25mT、30mT、35mT、40mT、45mT、50mT、55mT、60mT、65mT、70mT、75mT、80mT、85mT、90mT、
95mT、100mT、105mT、110mT、115mT、120mT、130mT、140mT、150mT、160mT、170mT、180mT、190mT、
200mT或它们之间的任何范围。
优选地，柔性磁膜的磁性元件具有以下参数：
i)在约1与10毫米之间、2与8毫米之间或3与7毫米之间的水平偏移；和/或
ii)每厘米约1与10个元件、每厘米1与6个元件或每厘米1.5与4个元件的重复率；
和/或
iii)特定空间区域中的所述磁性元件的磁极在约1.0mm与10mm之间或1.0mm与
5.0mm之间的间距；和/或
iv)所述磁性元件的每个磁极在约1mT与100mT之间、1mT至约60mT之间或12mT至
45mT之间的磁通量；和/或
v)具有相反极性的两个相邻磁极的磁通量之间在约2mT与200mT之间、20mT至
140mT之间或20mT至90mT之间的增量通量。
柔性磁膜中的磁性元件可以线性方式布置，其中N和S元件的行形成简单的线性图
案。
可选地，柔性磁膜中的磁性元件可产生具有三个单独极性(中性、北极和南极)的
复合场。图1是示例性菱形布置场的图示，其中中性磁场[示出为-]的磁通量为在0-30mT之
间，北极磁场[示出为N]的磁通量为在25mT与50mT之间，并且南极磁场[示出为S]的磁通量
为在-25mT与-50mT之间。三个极性的布置产生通过与邻接菱形形状邻近来连接在一起的在
中心具有中性通量的一系列S、N、S、N菱形形状。
例如，在图1的第一行中，通量可为20mT、-45mT、20mT、-45mT；在第二行中，通量可
为45mT、20mT、45mT、20mT。
最强磁梯度将位于北极与南极之间。优选地，梯度为在100mT与50mT之间，更优选
地为90mT。
为在柔性磁膜上产生这种复合场，可从N、S、N、S的标准线性平行通量图案开始，其
中每个通量为例如45mT(即，N全部为45mT，并且S全部为-45mT)。然后，这可与例如25mT(即，
N全部为25mT，并且S全部为-25mT)的另一种N、S、N、S通量图案交叉或以90度成角度地偏移。
当两种通量图案的N和S重叠时，磁通量彼此抵消，从而产生例如20mT的中性通量(例如，
45mT N抵消-25mT S以留下中性20mT通量)。此类复合场优选地通过以1度与90度之间的角
度偏移(例如，5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90度角度偏移)
重叠两种线性阵列来产生。
优选地，柔性磁膜的厚度为在0.5与1.2mm之间。
优选地，柔性磁膜的磁性元件或颗粒设置在固体或半固体基质或基底中。固体或
半固体基质可包括选自列表的柔性基质，所述列表包括但不限于以下：橡胶、硅酮、聚对苯
二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚醚砜(PES)、聚酰亚胺(PI)、聚二甲硅
氧烷(PDMS)、石墨烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)。磁膜可通过将预磁化元件与固体或半固
体基质组合来产生，或者非磁化元件可设置在固体或半固体基质中，并且然后将所需磁性
图案压印在元件上。
本发明的柔性磁膜可使用展现出铁磁性质的一系列磁性材料来构造。优选地，所
述材料为铁磁材料，诸如铁化合物(例如铁氧体，诸如钡铁氧体、磁铁矿或软钢)、钴材料、锶
材料、钡材料或镍材料；任选地具有类金属组分，诸如硼、碳、硅、磷或铝。可选地，还可使用
稀土材料，诸如钕或钐钴。
磁性阵列可使用胶带诸如自粘胶带、绷带、贴片(优选地为自粘贴片)或其他固定
装置保持在关节上或关节附近的适当位置。
虽然聚集蛋白聚糖前体可连同柔性磁膜一起提供并使用，但是在许多情况下，聚
集蛋白聚糖前体将单独或与一种或多种其他活性剂组合地包含在组合物中。
用于本发明中以递送聚集蛋白聚糖前体的组合物可包含添加剂，诸如其他缓冲
液、稀释剂、载体、佐剂或赋形剂。可使用任何药理学上可接受的缓冲液，所述缓冲液为磁性
上惰性或中性的；或具有本质上顺磁性或比待递送的聚集蛋白聚糖前体更顺磁性的磁化
率。例如，tris缓冲液或磷酸盐缓冲液。
出于多种目的，包含聚集蛋白聚糖前体的组合物中可采用其他药剂。例如，可采用
缓冲剂、防腐剂、共溶剂、表面活性剂、油、湿润剂、润肤剂、螯合剂、稳定剂或抗氧化剂。可采
用的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、硫酸氢钠、乙酸苯汞、硝酸苯汞、乙
醇、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、喷托维林(germaben)、对羟基苯甲酸酯、咪脲
(imidureas)、卡松(kathon)以及苯乙醇。组合物还可包含表面活性剂，诸如Tween 80。组合
物的其他组分可包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤
维素、羟乙基纤维素、纯化水等。还可包含张度调节剂和电解质，例如像氯化钠、氯化钾、甘
露醇、甘油等。抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基
茴香醚、丁基化羟基甲苯等。
可用于包含聚集蛋白聚糖前体的组合物中的适合缓冲剂可包括如由美国FDA批准
用于期望的施用途径的碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠等。这些药剂可以足以将
系统的pH维持在约2与约9之间的量存在，优选地在约4与约8之间，更优选地为4.5、5、5.5、
6、6.5、7或7.5(或它们之间的任何pH)。因此，基于重量/总组合物的重量，缓冲剂可多达约
5％。
组合物优选地包含连同聚集蛋白聚糖前体一起的溶剂，诸如丙二醇、水和乙醇；防
腐剂，诸如喷托维林；粘度调节剂，诸如明胶；维生素，诸如维生素C和维生素E。组合物还可
包含诸如着色剂和/或芳香剂的试剂，诸如精油、酯等。
聚集蛋白聚糖前体的适应症、有效剂量、禁忌症、供应商等是可用的或是本领域技
术人员已知的。
聚集蛋白聚糖前体可以组合物的约0.001重量％至约5重量％，优选地约0.01重
量％至约2重量％的单独量存在。然而，预期聚集蛋白聚糖前体可以大于此的单独量存在，
例如高达组合物的100重量％。
优选地，硫酸葡萄糖胺以组合物的约0.1重量％与组合物的10重量％之间，更优选
地组合物的约0.05重量％与组合物的约5重量％之间的浓度提供。例如，硫酸葡萄糖胺可以
组合物的约0.1重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.75重
量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.25重量％、1.5重量％、2重量％、3重量％、4重
量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％提供。最优选地，硫酸葡萄
糖胺以组合物的约0.5重量％与1.5重量％之间的或约1重量％的浓度提供。
优选地，透明质酸以组合物的约0.01重量％与组合物的10重量％之间，更优选地
组合物的约0.05重量％与组合物的约5重量％之间的浓度提供。例如，硫酸葡萄糖胺可以组
合物的约0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.075重量％、0.08重量％、0.09重量％、
0.1重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重
量％、0.75重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.25重量％、1.5重量％、2重量％、3重
量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9或10重量％提供。最优选地，透明质
酸以组合物的约0.1重量％与0.6重量％之间的或约0.25重量％的浓度提供。
优选地，硫酸软骨素以组合物的约0.01重量％与组合物的10重量％之间，更优选
地组合物的约0.05重量％与组合物的约5重量％之间的浓度提供。例如，硫酸葡萄糖胺可以
组合物的约0.01重量％、0.02重量％、0.05重量％、0.075重量％、0.08重量％、0.09重量％、
0.1重量％、0.2重量％、0.25重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重
量％、0.75重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.25重量％、1.5重量％、2重量％、3重
量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9或10重量％提供。最优选地，硫酸软
骨素以组合物的约0.1重量％与0.6重量％之间的或约0.25重量％的浓度提供。
聚集蛋白聚糖前体可提供于基质中。如果聚集蛋白聚糖前体包含在基质内，则基
质优选允许聚集蛋白聚糖前体以某种方式扩散或离开基质并且接触皮肤。
基质优选地由聚合物或共聚物制备，所述聚合物或共聚物由以下物质制备：例如，
聚异丁烯、聚乙烯醇酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、天然橡胶；苯乙烯、异戊二烯和苯乙
烯-丁二烯的聚合物或硅酮聚合物、树脂组分诸如饱和和不饱和烃类树脂、松香醇衍生物和
β-蒎烯衍生物、增塑剂诸如邻苯二甲酸酯、甘油三酯和脂肪酸、以及本领域技术人员已知的
一系列其他物质。
可用于本发明中的基质生物相容性聚合物包括诸如以下的化合物：聚己内酯、聚
乙醇酸、聚乳酸、聚酸酐、聚丙交酯-共-乙交酯、聚氨基酸、聚环氧乙烷、丙烯酸封端的聚环
氧乙烷、聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯腈、聚磷腈、聚(原酸酯)、乙酸异丁酸蔗糖酯(SAIB)、以及其
他聚合物诸如美国专利号6,667,371；6,613,355；6,596,296；6,413,536；5,968,543；4,
079,038；4,093,709；4,131,648；4,138,344；4,180,646；4,304,767；4,946,931中公开的那
些聚合物，所述专利各自均以引用的方式清楚地整体并入本文。
含有聚集蛋白聚糖前体的基质还可由诸如以下的热固性聚合物制备：环氧乙烷和
环氧丙烷的四取代乙二胺嵌段共聚物(例如，泊洛沙胺)；聚卡波非(polycarbophil)；以及
多糖，诸如结冷胶、角叉菜胶(例如，κ-角叉菜胶和ι-角叉菜胶)、壳聚糖以及藻酸盐胶。
基质还可为水凝胶，所述水凝胶为用亲水性聚合物制备的凝胶，并且这些材料是
本领域熟知的。适用于制备水凝胶的亲水性聚合物的实例为聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、
聚丙烯酰胺、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯亚胺)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚(丙
烯酰胺磺酸)、聚丙烯腈、聚(乙烯基吡咯烷酮)、琼脂、右旋糖酐、糊精、角叉菜胶、黄原胶以
及瓜尔胶。优选的水凝胶为丙烯酸酯，并且可例如优选地由四氯化物的丙烯酸酯和/或四氯
化物的硫酸盐或丙烯酰胺制成；这种类型的聚合物公开于以引用方式并入本文的美国专利
号5,800,685中。亲水性聚合物通常将构成水凝胶的约1重量％至约70重量％，优选地为约5
重量％至约60重量％，更优选地为约10重量％至约50重量％。
包含聚集蛋白聚糖前体的组合物可任选地保留在支架诸如泡沫、硅胶、填料(诸如
棉填料)等中。可选地或另外地，包含聚集蛋白聚糖前体的组合物可保持在贮器或柔性小袋
中，其中所述贮器或小袋的一个表面被构造成使得聚集蛋白聚糖前体可渗透表面并离开所
述贮器或小袋(例如，所述表面可为穿孔的或由至少对聚集蛋白聚糖前体可渗透的材料制
成)。贮器或小袋的这个表面将被施用到聚集蛋白聚糖前体所递送的受试者的皮肤表面。
任选的支架和/或贮器或小袋可通过柔性磁膜保持抵靠皮肤，优选地，其中所述柔
性磁膜包括至少一个部分或完全自粘表面。可选地，任选的支架和/或贮器或小袋和柔性磁
膜均可通过敷件或绷带(优选地为具有至少一个自粘表面的敷件或绷带)保持抵靠皮肤。任
选的支架和/或贮器或小袋可永久地附接到柔性磁膜或敷件；或可为可移除的，以使得柔性
磁膜或敷件可通过在柔性磁膜或敷件与皮肤之间插入新鲜支架和/或贮器或小袋来再利
用。
包含聚集蛋白聚糖前体的组合物还可在施用柔性磁膜之前通过将组合物摩擦或
涂抹到皮肤上来简单地施用到聚集蛋白聚糖前体所递送的受试者的皮肤。柔性磁膜可覆盖
包含聚集蛋白聚糖前体的施用的组合物并且将其保持在优选位置，优选地其中所述柔性磁
膜包括至少一个部分或完全自粘表面；或者包含聚集蛋白聚糖前体和柔性磁膜的施用的组
合物可通过敷件或绷带(优选地为具有至少一个自粘表面的敷件或绷带)保持在皮肤上的
适当位置。
柔性磁膜或敷件的自粘表面可由保护性衬里覆盖，所述保护性衬里在将柔性磁膜
或敷件施用到皮肤之前移除。保护性衬里还可覆盖任选的支架和/或贮器或小袋(如果存在
的化)，并且有助于将包含聚集蛋白聚糖前体的组合物保留在支架或贮器中直至需要。
在不希望受到理论束缚的情况下，认为由许多软骨素和角质素硫酸链赋予在聚集
蛋白聚糖上的高电荷密度不会自主地或响应于简单邻近而形成，所述许多软骨素和角质素
硫酸链向聚集蛋白聚糖提供与透明质酸形成大分子聚集体的能力。
已经发现，许多软骨素和硫酸角质素链与透明质酸的原位和体内聚集需要电荷密
度的振荡。这种振荡通过软骨基质中聚集蛋白聚糖蛋白多糖响应于物理荷载而变形来产
生。通过骨组织的机械荷载进行的生长调节的性质是众所周知的。然而，软骨蛋白聚糖对锻
炼的相同生物响应及其在调节聚集蛋白聚糖的转化和聚集蛋白聚糖形成的速率中的作用
的发现是一个新的发现。因此，将外源聚集蛋白聚糖前体诸如透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/
或硫酸软骨素(硫酸角质素的关键成分)通过皮肤递送到关节中的本发明的方法可通过一
旦已递送活性剂就增加受试者的本体感受和锻炼水平来增强。
为了利用这种效果，本发明提供一种用于向受试者的关节递送聚集蛋白聚糖前体
的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将包含透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素中的一种或多种的组合物施
用到所述受试者关节上或关节附近的皮肤，其中所述组合物施用在皮肤与柔性磁膜之间；
以及
b)用敷件覆盖包含聚集蛋白聚糖前体的所述组合物和所述柔性磁膜的至少一部
分，其中所述敷件增加所述受试者的本体感受。
敷件的存在增加受试者对通过施用包含聚集蛋白聚糖前体的组合物来治疗的关
节运动的意识。敷件的存在还向受试者的关节和肌肉提供额外支撑，并且增加他们锻炼的
倾向和意愿。增加锻炼继而增加聚集蛋白聚糖前体形成聚集蛋白聚糖的能力。因此，敷件的
存在增强并协同地增加所述方法的有效性。
本发明方法的敷件优选地允许在施用期间的运动和锻炼。受试者优选地进行锻
炼，优选地对包含聚集蛋白聚糖前体的组合物所递送的关节进行锻炼，同时应用所述方法。
所述运动通过许多软骨素和硫酸角质素链的电荷密度的振荡来增加外源和内源聚集蛋白
聚糖前体在关节内组合并形成聚集蛋白聚糖的能力。通过关节运动进行的这种振荡用来增
加聚集蛋白聚糖前体的缔合(即，硫酸角质素和硫酸软骨素链与透明质酸核心的缔合)以形
成聚集蛋白聚糖。因此，所述组合物提供聚集蛋白聚糖前体(透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或
硫酸软骨素)，柔性磁膜将聚集蛋白聚糖前体通过皮肤递送到关节中，并且敷件增加受试者
的锻炼能力，并且因此使聚集蛋白聚糖前体形成为聚集蛋白聚糖。
术语“敷件”包括向佩戴者提供本体感受反馈的任何绷带、胶带、石膏和敷件。敷件
还可用来将柔性磁膜和/或包含聚集蛋白聚糖前体的组合物保持抵靠受试者的皮肤的期望
位置中。优选地，敷件具有至少一个部分或完全自粘表面。这种粘性表面既增加了佩戴者对
敷件的意识，又因此增加了本体感受反馈；并且还将组合物和柔性磁膜保持在受试者皮肤
上的适当位置，以便维持活性剂通过皮肤至关节的最佳递送。
优选地，敷件包括具有设计来牢固地保持到皮肤、敷件材料和胶带下面层上的低
变应原性粘合剂的压敏胶带、石膏或绷带。例如，敷件可为运动学胶带或绷带，或3M
胶带。敷件优选地是多孔的和/或可透气的，并且可由棉制成。优选地，敷件是
防水的，并且可佩戴几天。
优选地，敷件是运动学绷带。优选地，所述运动学绷带非常薄，并且用多孔棉织物
制成。所述织物允许皮肤呼吸，并且具有与皮肤和肌肉的弹性相当的弹性。胶带的粘性侧可
使用进一步支撑肌肉和结缔组织的防水性医用级丙烯酸粘合剂。
本发明提供一种用于治疗或预防关节疼痛和退化的装置，所述装置包括
a)组合物，其包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体，所述列表包括：透明
质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素；以及
b)柔性磁膜
其中所述组合物施用在皮肤与所述柔性磁膜之间。
本发明还提供一种用于治疗或预防关节疼痛和退化的装置，所述装置包括
a)组合物，其包含一种或多种选自列表的聚集蛋白聚糖前体，所述列表包括：透明
质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸软骨素；
b)柔性磁膜；以及
c)敷件，其中所述敷件增加受试者的本体感受。
其中所述组合物施用在皮肤和柔性磁膜之间，并且所述敷件覆盖所述组合物和柔
性磁膜的至少一部分。
优选地，所述组合物包含以下组合中的一种：透明质酸和硫酸葡萄糖胺；透明质酸
和硫酸软骨素；硫酸葡萄糖胺和硫酸软骨素；透明质酸、硫酸葡萄糖胺和硫酸软骨素。
优选地，所述关节疼痛和退化是骨关节炎。
所述柔性磁膜如上所述。优选地，柔性磁膜的磁性元件具有以下参数：
vi)在约1与10毫米之间、2与8毫米之间或3与7毫米之间的水平偏移；和/或
i)每厘米约1与10个元件、每厘米1与6个元件或每厘米1.5与4个元件的重复率；
和/或
ii)特定空间区域中的所述磁性元件的磁极在约1.0mm与10mm之间或1.0mm与
5.0mm之间的间距；和/或
iii)所述磁性元件的每个磁极在约1mT与100mT之间、1mT至约60mT之间或12mT至
45mT之间的磁通量；和/或
iv)具有相反极性的两个相邻磁极的磁通量之间在约2mT与200mT之间、20mT至
140mT之间或20mT至90mT之间的增量通量。
柔性磁膜中的磁性元件可以线性方式布置，其中N和S元件的行形成简单的线性图
案。可选地，柔性磁膜中的磁性元件可被布置来产生复合菱形磁场。
术语“敷件”包括向佩戴者提供本体感受反馈的任何绷带、胶带、石膏和敷件。敷件
还可用来将柔性磁膜和/或包含聚集蛋白聚糖前体的组合物保持抵靠受试者的皮肤的期望
位置中。优选地，敷件具有至少一个部分或完全自粘表面。这种粘性表面既增加了佩戴者对
敷件的意识，又因此增加了本体感受反馈；并且还将组合物和柔性磁膜保持在受试者皮肤
上的适当位置，以便维持活性剂通过皮肤至关节的最佳递送。
优选地，敷件包括具有设计来牢固地保持到皮肤、敷件材料和胶带下面层上的低
变应原性粘合剂的压敏胶带、石膏或绷带。例如，敷件可为运动学胶带或绷带，或3M
胶带。敷件优选地是多孔的和/或可透气的，并且可由棉制成。优选地，敷件是
防水的，并且可佩戴几天。
优选地，敷件是运动学绷带。优选地，所述运动学绷带非常薄，并且用多孔棉织物
制成。所述织物允许皮肤呼吸，并且具有与皮肤和肌肉的弹性相当的弹性。胶带的粘性侧可
使用进一步支撑肌肉和结缔组织的防水性医用级丙烯酸粘合剂。
本发明的装置优选地允许在施用期间的运动和锻炼。受试者优选地进行锻炼，优
选地对包含聚集蛋白聚糖前体的组合物所递送的关节进行锻炼，同时佩戴所述装置。所述
运动通过许多软骨素和硫酸角质素链的电荷密度的振荡来增加外源和内源聚集蛋白聚糖
前体在关节内组合并形成聚集蛋白聚糖的能力。通过关节运动进行的这种振荡用来增加聚
集蛋白聚糖前体的缔合(即，硫酸角质素和硫酸软骨素链与透明质酸核心的缔合)以形成聚
集蛋白聚糖。因此，所述组合物提供聚集蛋白聚糖前体(透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫酸
软骨素)，柔性磁膜将聚集蛋白聚糖前体通过皮肤递送到关节中，并且敷件增加受试者的锻
炼能力，并且因此使聚集蛋白聚糖前体形成为聚集蛋白聚糖。
装置中的聚集蛋白聚糖可保持在贮器或柔性小袋和/或支架中。
本发明还提供一种试剂盒，其包括：
a)柔性磁膜，其包括至少一个部分或完全自粘表面；
b)聚集蛋白聚糖前体，其选自包括以下的列表：透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫
酸软骨素；
c)使用说明书。
本发明还提供一种试剂盒，其包括：
a)柔性磁膜；
b)聚集蛋白聚糖前体，其选自包括以下的列表：透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫
酸软骨素；
c)敷件，其具有至少一个自粘表面；
d)使用说明书。
本发明还提供一种试剂盒，其包括：
a)柔性磁膜；
b)聚集蛋白聚糖前体，其选自包括以下的列表：透明质酸、硫酸葡萄糖胺和/或硫
酸软骨素；
c)敷件，其具有至少一个自粘表面，其中所述敷件增加受试者的本体感受；
d)使用说明书。
总则
本领域技术人员将了解的是，本文所述的发明可进行除明确描述的那些以外的变
化和修改。应了解本发明包括所有此类变化和修改。本发明也包括说明书中单独或共同提
及或指示的所有步骤、特征、组合物和化合物以及步骤或特征的任何和所有组合或步骤或
特征中的任何两个或更多个。
本发明在范围上不受限于本文所述的具体实施方案，所述实施方案仅意图用于举
例说明目的。功能等效产物、组合物和方法明确在如本文所述的本发明的范围内。
本文引用的所有出版物(包括专利、专利申请、期刊文章、实验室手册、书籍或其他
文件)的全部公开内容特此以引用方式并入本文。并不承认任何参考文献构成现有技术或
是本发明所涉及领域的技术人员的公知常识的一部分。
本文中引用的每份文件、参考文献、专利申请或专利以引用方式清楚地整体并入
本文，这意味着其应作为本文的一部分被读者阅读并考虑。仅仅出于简明的原因，在本文中
未重复本文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利。
用于本文或以引用方式并入本文的任何文献中所提及的任何产品的任何制造商
说明书、描述、产品规格和产品清单特此以引用方式并入本文，并且可用于本发明的实践
中。
如本文所用，术语“来源”和“来源于”应理解为表示指定整体可从具体来源获得，
即使不必直接从所述来源获得。
除非上下文另外明确地指出，否则如本文所用的单数形式“一个(种)(a/an)”和
“所述(the)”包括复数指示物。
在整篇说明书中，除非上下文另外需要，否则词语“包含(comprise)”或变型诸如
“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将被理解成暗示包括一个所述整数或一组整
数，但是不排除任何其他整数或任何其他组整数。
除了在操作性实施例中之外或在另外指明时，本说明书和权利要求书中所用的表
示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非
相反地指示，否则本说明书和权利要求书中所陈述的数值参数都是近似值，所述值可根据
本发明要寻求获得的所需性质而变化。因此，“约80％”意指“约80％”并且还意指“80％”。至
少，每个数值参数应当根据有效数字的数值和常规四舍五入方法来解释。
尽管阐述本发明宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但在特定实施例中所陈述
的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地包含必然由它们各自的测试测量值中发
现的标准偏差所产生的某些误差。
本文所用的所选术语的其他定义可见于本发明的详述中并且通篇适用。除非另外
定义，否则本文所用的其他科学和技术术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理
解的含义相同的含义。
以下实施例用来更充分地描述使用上述发明的方式，并且用来陈述预期用于实施
本发明的各个方面的最佳方式。应理解这些方法决不用来限制本发明的真实范围，而是为
了说明性目的而提供。
实施例
本发明的其他特征更充分地描述于以下非限制性实施例中。仅仅出于举例说明本
发明的目的而包括此描述。不应理解为对如上所述的本发明的宽泛描述的限制。
实施例1
贴片
图2的贴片被设计来使用后面的柔性磁膜(ETP)将包含透明质酸、硫酸葡萄糖胺和
硫酸软骨素的活性凝胶组合物牢固地抵靠皮肤放置，以使聚集蛋白聚糖前体的经皮迁移加
速。
贴片的粘合剂部分是四向可拉伸的编织的氨纶样弹性体背衬胶带，其形状被设计
来支撑关节(例如，膝)并且提供本体感受性质；并且将活性凝胶抵靠皮肤固定。
将活性凝胶封装在铝箔模块内的泡沫/硅凝胶支架中，所述铝箔模块附接到柔性
磁膜(ETP)的成形片，所述柔性磁膜进而粘附到背衬胶带。模块中的活性凝胶用铝箔剥离衬
垫保护，所述铝箔剥离衬垫在移除时用来暴露模块中的活性凝胶的表面，准备施用到皮肤。
铝箔剥离衬垫还可足够大到基本上覆盖整个胶带，并且因此移除剥离衬垫将进一步暴露将
要将整个装置固定到目标区域的背衬胶带粘合剂。
特别重要的是将活性凝胶封装在模块中的能力，所述模块使得易于施用，而没有
泄漏且在使用后没有可见的残留物。活性凝胶隔室可永久地附连到贴片的背衬胶带，或者
其可为可移除的。模块中的泡沫和/或硅支架也可用替代性支架替换以保持活性凝胶，或者
可完全移除，以使得活性凝胶单独提供在铝箔模块中。
贴片设计允许对可拉伸织物的类型和形状、柔性磁膜ETP条的形状、磁场强度、密
度和方向性、凝胶的外壳和释放机制的性质以及将产品施用到皮肤的方式进行有意的改
变。
用于局部递送聚集蛋白聚糖前体的活性凝胶组合物
表1：示例性组合物
实施例2
组合物的皮肤渗透
在OBJ实验室中进行对分离的人皮肤的离体Franz池皮肤渗透研究，以评定各种柔
性磁膜ETP磁场对包含葡萄糖胺、软骨素和透明质酸的本发明组合物的加速作用。
测试在表2中提供的凝胶组合物的磁场辅助渗透对比(i)被动渗透和(ii)市场主
导的局部乳膏(含有局部葡萄糖胺和软骨素)。
表2：示例性组合物
已发现在8小时后包含如图1所示的磁梯度(包括在中心之间5mm距离分布的中
性、-25mT和+25mT的通量梯度)的重复菱形分布的柔性磁膜微阵列与相比从测
试凝胶中递送多14倍的葡萄糖胺。甚至在60分钟后，在Franz型扩散研究中，超过2.7倍的葡
萄糖胺浓度被递送通过切下的表皮组织。
在仅仅280分钟后，包含如图1所示的磁梯度(包括在中心之间10mm距离分布的
10mT中性区以及-25mT和+12mT的通量梯度)的重复菱形分布的改进的柔性磁膜微阵列与
相比递送超过5倍的软骨素。
已发现在24小时后包含如图1所示的磁梯度(包括在中心之间6mm距离分布的12mT
中性区以及-10mT和+25mT的通量梯度)的重复菱形分布的进一步改进的柔性磁膜微阵列与
被动扩散相比递送两倍多的透明质酸。不含透明质酸，并且未测试。
结果显示，本发明的组合物与本发明的柔性磁膜的组合与被动扩散或
关节乳膏相比能够在Franz池实验中递送显着高水平的三种聚集蛋白聚糖前体通过切下的
人皮肤。
实施例3
采用聚集运动功能(Aggregated Locomotor Function)(ALF)研究来评定在2周内
局部使用并配备有柔性磁膜和含有前聚集蛋白聚糖(葡萄糖胺、软骨素、透明质酸)混合物
的局部凝胶的膝贴片改善具有自我描述性膝关节问题的身体活动男性组中的膝功能和疼
痛评分的能力。
ALF研究组合了6个膝强化挑战(3个定时研究和3个距离/强度研究)，并且被开发
来评估施用于髌骨正下方皮肤表面的贴片技术与本发明的前聚集蛋白聚糖凝胶的组合影
响。
·研究设计
在表2中所述的增强的制剂递送中进行以可佩戴膝贴片形式施用的本发明的功效
中的开放标签测试/再测试研究。所述研究使用聚集运动功能(ALF)评分(McCarthy和
Oldham,Rheumatology,43,514-7(2004))评估35-55岁成年男性中改善的下肢功能和感知。
这种情况下使用的磁性微阵列是如图1所示的磁性梯度(包括在6mm距离分布的12mT中性区
以及-10mT和+25mT的通量梯度)的重复菱形布置。
ALF评分是使用定时步行、楼梯和转移(timed walking,stairs and transfers)
观测运动功能的简单度量。ALF需要约10-15分钟管理，并具有可靠的测试仪间重复性，并且
对测试结果的评估非常敏感。McCarthy和Oldham(2004)显示，当ALF应用于运动测试的患有
膝OA的患者中时，ALF展现出ICC 2k 0.99；95％CI 0.98-0.99和低SEM(0.86s)的类内相关
系数(ICC)统计。
招募17位男性受试者进行本测试。
表3：研究受试者标准
在基线时和在护膝使用两周后进行测试。
测试：
-定时上下楼梯(Timed up and down stairs)
-定时台阶测试(Timed step test)
-定时balsom敏捷性跑步(Timed balsom agility run)
-测量的纵跳(Measured vertical jump)
-测量的蹦跳距离(Measured hop for distance)
-测量的深跳双跳(Measured drop jump double hop)
·结果
在研究中，发现94％的受试者在产品使用两周后相对于基线具有整体改善的膝功
能性。
在17位参与者中有16位发现了定时挑战中的性能改善，而定时性能测试中总体测
量的平均改善百分比与先前2周的基线相比为14％。使用楼梯测试、台阶测试和Balsom敏捷
性测试来评定定时性能。14％总体改善表示相对于基线介于1.38与3.61秒之间的性能时间
显着减少的范围。靠墙深蹲(Wall Squat)证实在执行方面高度可变并且可重复性差，这主
要是由于参与者高度可变的运动能力(表4；图3)。
表4：结果
在17位参与者中有12位发现距离挑战的改善，在更具挑战性的距离/强度挑战中，
性能的定向改善为4.4％。使用纵跳测试、单腿跃和双跳蹦跳测试来测量性能。结果可能更
加反映改进的技术和对关节强度和移动性的定向改善的测试熟悉度(表5，图4)。
表5：结果
在94％(16/17)测试受试者中发现定时测试的总体改善，而17位测试受试者中仅
发现11位在强度/敏捷性测试中改善。这进一步强调了以下发现：测试产品的使用影响了定
时活动中可测量的显着改善，而强度和敏捷性测试需要更长的使用周期或更受控、更高的
统计上有效的测试方案。
来自测试日志的聚集的自愿评论表明，产品性能的总体有利评级为67％，而不利
评级为33％。总体包括所有评论，有利/不利评级为56/44。有利评论包括：“让膝感觉更好”、
“疼痛减少”、“感觉更好”、“跑步时感觉良好”、“移动性更多”，“使用舒适”、“忘了我正佩戴
着它”。不利评论包括：“表面粘”，“改善不多”和“灼烧感”、“皮肤刺激”。
表6：自愿的用户评论
表7：整理的用户评论
有利(％)
不利(％)
|
总体
56
44
性能
67
33
舒适/施用
42
58
使用中的感觉
45
55
此研究能够显示，积极运动人士每日使用护膝贴片持续2周使得累积的定时性能
测试显着改善。在2周后，在组合强度和敏捷性测试中发现定向(在此研究中不显着)改善。
实施例4
使用增强型肌肉骨骼贴片增强活动男性的膝功能
方法
在完成在线问卷调查之后招募经历常规膝疼痛的35-55岁活动男性。审查所有注
册对选择标准的适合性。选择20位男性参与，其中17位成功返回以进行再测试，从而使他们
的整体结果有效。
将聚集运动功能(ALF)方案与2周内局部使用的肌肉骨骼膝贴片组合使用。所述贴
片配备有磁性微阵列和含有前聚集蛋白聚糖成分(葡萄糖胺、软骨素、透明质酸)混合物的
局部凝胶，以便评定具有自我描述性膝关节问题的身体活动男性组中的膝功能和疼痛评
分。
局部凝胶具有以下组成：
磁性微阵列为25p6线性阵列，包括每英寸25个磁极、0.6mm厚度、以及172高斯的峰
值场强度。
使用(ALF)评分对以下进行开放标签测试再测试研究：肌肉骨骼贴片在改善35-55
岁成年男性下肢功能和感知方面的功效[C.J.McCarthy和J.A.Oldham,Rheumatology,43,
514-7(2004)]。ALF评分是使用定时步行、楼梯和转移观测运动功能的简单度量。ALF需要约
10-15分钟管理，并具有可靠的测试仪间重复性，并且对测试结果的评估非常敏感。在另一
个研究中，在患有膝OA的患者中，ALF展现出ICC 2k 0.99；95％CI 0.98-0.99和低SEM
(0.86s)的类内相关系数(ICC)统计[C.J.McCarthy和J.A.Oldham,Rheumatology,43,514-7
(2004)]。参与者还保持记录他们疼痛水平和移动性的每日变化的个人日志。在贴片使用之
前和之后测定ALF评分，以确定性能结果的总体变化，其中使用配对t检验分析进行比较。
ALF研究组合了6个膝强化挑战(3个定时研究和3个距离/强度研究)，并且被开发
来评估施用于髌骨正下方皮肤表面的贴片技术与TGA批准的润滑性前聚集蛋白聚糖凝胶的
组合影响。
受试者：17位男性
入选标准：35-55岁男性
需要关节镜手术的膝损伤的既往史和/或；
延长的复发性膝疼痛史
良好的一般健康
目前参加定期身体活动(>2小时/周)
排除标准：无髌股关节功能异常
无韧带缺陷
无心脏病史
无高血压史
无哮喘史
无糖尿病史
测量：在基线时和在肌骨骼贴片使用两周时进行测试
测试：定时上下楼梯
定时台阶测试
定时Balsom敏捷性跑
测量的纵跳
测量的蹦跳距离
测量的深跳双跳
结果
定时性能测试的平均改善％为14％。
使用楼梯测试、台阶测试和Balsom敏捷性测试来评定定时性能。14％总体改善表
示相对于基线介于1.38与3.61秒之间的性能时间显着减少的范围(表8，图5)。靠墙深蹲证
明在执行方面高度可变并且可重复性差，这主要是由于参与者高度可变的运动能力。
表8：结果
测量的距离测试的平均改善％为4.4％。
使用纵跳测试、单腿跃和双跳蹦跳测试来测量性能(表9)。结果可能更加反映改进
的技术和对关节强度和移动性的定向改善的测试熟悉度。测量到的差异总体不显著。
表9：结果
在94％(16/17)测试受试者中发现定时测试的总体改善，而17位测试受试者中仅
发现11位在强度/敏捷性测试中改善。
这进一步强调了以下发现：测试产品的使用影响了定时活动中可测量的显着改
善，而强度和敏捷性测试需要更长的使用周期或更受控、更高的统计上有效的测试方案。
来自测试日志的聚集的自愿评论表明，疼痛减少和移动性增加的总体有利评级为
64％(11/17)
来自每日日志的主动提供的自愿评论表明，17位参与者中有11位记录了在2周试
验内的某一时刻他们的膝疼痛显著减少。涉及感觉“更加自信”和“移动性增加”的评论也被
接受为以下指示：参与者正经历较少疼痛(表10)。
表10：用户评论
总之，十七位参与者成功完成了研究，发现94％参与者具有膝功能性的总体改善。
在17位参与者中有16位发现定时挑战的性能改善，其中与基线(3.60x10-5)相比总体平均改
善为14％。在17位参与者中有12位发现距离挑战的改善，指示定向改善为4.4％。64％总体
评级归因于涉及疼痛减少、移动性更多和感觉更好的积极的自愿评论。
实施例5
Franz扩散池研究
使用具有约3mL受体容积和约1cm2膜面积的标准Franz扩散池进行扩散研究。将根
据本发明的0.1mL或Bodyguard制剂施用到由切下的人表皮组成的膜上。通过将
磁性微阵列直接悬浮在皮肤表面上方，用与磁性微阵列(ETP膜)结合的Bodyguard制剂或
处理切下的人表皮。受体流体为约3ml纯水。在24小时内进行扩散研究，以0、30、
60、120、240、360以及1440分钟的间隔进行读数。
局部Bodyguard凝胶具有以下组成：
所用的磁性微阵列ETP膜为：
·25p6线性阵列，其包括每英寸25个磁极、0.6mm厚度、以及172高斯的峰值场强
度；
·17p6线性阵列，其包括每英寸17个磁极、0.6mm厚度、以及292高斯的峰值场强
度；
·12p6 x 25p2阵列，其包括具有在中心之间3mm距离分布的中性、-27mT和+27mT
通量梯度的磁性梯度的重复菱形布置[25p6线性阵列包括每英寸25个磁极和172高斯的峰
值场强度；12p6线性微阵列包括每英寸12个磁极和260高斯的峰值场强，两种阵列均以90°
偏移，并且膜厚度为0.8mm]。
使用验证的HPLC方法测定每个样品中的葡萄糖胺水平。参见图6。
表11：如由Franz池扩散研究所测定的葡萄糖胺通过切下的人表皮的渗透
Jointace
被动
ETP 25p6
ETP 17p6
ETP 12p6 x 25p2
|
0
0.000
0.605
0.000
0.000
0.675
30
0.233
0.735
0.042
0.659
0.652
60
0.382
0.607
2.244
1.252
0.696
120
0.692
1.009
10.769
5.355
0.968
240
0.900
4.658
28.745
14.594
6.585
360
1.614
8.689
50.296
27.472
12.210
1440
4.651
46.356
152.405
106.492
56.391
所示的数据为以ug/cm2计的平均渗透
胶带剥离
将受试者的手掌前臂或上臂画成两个圆形区域(直径为2.2cm)，其命名为
“Jointace”和“Bodyguard”。将专有的制剂的等分试样施用到Jointace区域，同
时将Bodyguard制剂的等分试样施用到Bodyguard区域。然后将Bodyguard区域用ETP磁性贴
片覆盖。
局部Bodyguard凝胶具有以下组成：
磁性微阵列为25p6阵列，包括每英寸25个磁极、0.6mm厚度、以及172高斯的峰值场
强度。
在两小时的施用期之后，将过量的供体液体或贴片用薄纸从每个区域中移除，然
后使用Lademann等(J.Lademann、U.Jacobi、C.Surber、H.-J.Weigmann、J.W.Fluhr.The
tape stripping procedure–evaluation of some critical parameters.European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 72(2009)317–323)的适配程序进行
胶带剥离。
通过共同施用Bodyguard制剂和ETP贴片进行的平均渗透增强为2.6倍。参见图7。
表12：由胶带剥离测定的角质层中的葡萄糖胺荷载(ug)
基于与所公开的发明相关的以上教义，在不脱离基本发明构思的情况下，执行本
发明的各种实施方案的上述方式的许多变化和修改对于本领域技术人员而言将是显而易
见的。本发明的以上实施方案仅仅是示例性的，并且不应被解释为以任何方式进行限制，并
且所有此类变化和修改将被认为处于本发明的范围内，其性质将由前面的描述决定。