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1、10申请公布号CN102321694A43申请公布日20120118CN102321694ACN102321694A21申请号201110226297X22申请日20110809C12P13/00200601A01N37/44200601A01P7/0220060171申请人四川汪氏动物保健有限责任公司地址610207四川省成都市双流县航空港经济开发区72发明人陆群敖绍川伍金元姚佳54发明名称手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法及其在防治蜂螨上的应用57摘要本发明公开了一种手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法及其在防治蜂螨上的应用，属于手性化合物合成领域，它包括以下步骤AS氰醇乙酸酯在有机体系中通。
2、过脂肪酶催化，在1035的温度下搅拌572H，得到S氰醇；BS氰醇在非极性有机体系中020条件下与R菊酸通过DDC法和酰氯法缩合生成手性（R,S）氟胺氰菊酯。通过以上合成方法制得的手性（R,S）氟胺氰菊酯应用于杀灭蜂巢里的蜂螨，该合成方法工序少，收率高，控制蜂螨效果显著，用药量少，能够避免无用的对映体对环境的污染。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页CN102321701A1/1页21手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法，其特征在于主要包括以下步骤AS氰醇乙酸酯在有机体系中通过脂肪酶催化，在1035的温度下搅拌572H，得到S氰醇；BS氰醇在非极。
3、性有机体系中020条件下与R菊酸通过DDC法和酰氯法缩合生成手性（R,S）氟胺氰菊酯。2根据权利要求1所述的手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法，其特征在于所述的非极性有机体系为烷烃类、含卤素烷烃、脂类、15个碳的羧酸酯、110个碳的醇、醚类或亚砜、苯及烷基或硝基取代苯中的任一种或多种混合而成。3根据权利要求1所述的手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法，其特征在于所述的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、猪胰脂肪酶、脂肪酶PS、荧光假单胞菌脂肪酶中的一种或多种。4根据权利要求1所述的手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法，其特征在于所述的脂肪酶与S氰醇的质量比为000011011。5根据权。
4、利要求1所述的手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法，其特征在于B步骤中所述缩合的缩合剂为N，N二甲基碳二亚胺、二氯亚砜、N甲基吡啶中任一种或几种的混合物。6根据权利要求1所述的手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法，其特征在于所述B步骤中R菊酸与S氰醇的摩尔比为091151。7手性（R,S）氟胺氰菊酯在防治蜂螨上的应用。8根据权利要求7所述的手性（R,S）氟胺氰菊酯在防治蜂螨上的应用，其特征在于所述手性（R,S）氟胺氰菊酯的浓度为25MG/L以上。9根据权利要求8所述的手性（R,S）氟胺氰菊酯在防治蜂螨上的应用，其特征在于配制手性（R,S）氟胺氰菊酯溶液时添加有乳化剂。10根据权利要求9所述的手性（。
5、R,S）氟胺氰菊酯在防治蜂螨上的应用，其特征在于所述手性（R,S）氟胺氰菊酯溶液需涂制在PP或PE片上，经过干燥、上粉工艺后制成挂条，挂在蜂箱中。权利要求书CN102321694ACN102321701A1/6页3手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法及其在防治蜂螨上的应用技术领域0001本发明属于手性化合物的合成领域，具体涉及一种手性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法及其在防治蜂螨上的应用。背景技术0002氟胺氰菊酯通用名为FLUVALINATE，也称之为MAVRIK、马扑立克等。属于非环丙烷羧酸类的拟除虫菊酯类杀虫剂，包含两个异构体成分，即（RS）氰基3苯氧基苄基N（2氯，三氟对甲苯基）D（R缬氨。
6、酸酯，其中有效成分是（S氰基3苯氧基苄基N（2氯，三氟对甲苯基）D（R缬氨酸，简称（R,S氟胺氰菊酯。0003氟胺氰菊酯主要应用于棉花、果树、蔬菜、玉米、茶叶、烟草等作物上包括鳞翅目、鞘翅目、同翅目、双翅目和缨翅目在内的主要害虫防治，对卫生害虫如家蝇、淡色库蚊、德国小蠊等也有效。与其它菊酯相比，有显著的杀螨作用。蜂螨是蜜蜂的寄生虫，能显著影响蜜蜂的生长，它是蜂群数量减少的主要原因，给蜂农带来较大的经济损失。作为控制蜂螨的氟胺氰菊酯，能显著杀螨效果，同时具有很低的蜂毒性，在养蜂业得到了广泛应用。但随着氟胺氰菊酯的大量使用，蜂螨的耐药性问题不断加重，使用量不断加大，导致蜂蜜的农药残留加大，手性（R。
7、,S氟胺氰菊酯的合成，需使用S氰醇和R菊酸通过酯缩合的方法得到。其中S氰醇的合成具有多种方法，主要有不对称合成法，化学拆分法和酶拆分法。例如传统的S氰醇制备采用消旋的氰醇，经过拆分剂如（R）11萘乙基异氰酸在氮气气体保护下，形成（R,S）氰基（3苯氧苯基）（R）N11萘乙基氨基甲酸酯，经柱层析分离，再经水解获得S氰醇；或者使用酶法水解消旋氰醇，余下R氰醇再经消旋，再经酶选择性水解，需经多次重复循环才能得到S氰醇，其EE通常仅能达到95。发明内容0004本发明旨在解决传统合成手性（R,S）氟胺氰菊酯的过程中，制备中间体S氰醇工序繁多、操作复杂，EE偏低的问题。0005本发明通过下述技术方案实现手。
8、性（R,S）氟胺氰菊酯的合成方法，主要包括以下步骤AS氰醇乙酸酯在有机体系中通过脂肪酶催化，在1035的温度下搅拌572H，得到S氰醇；BS氰醇在非极性有机体系中020条件下与R菊酸通过DDC法和酰氯法缩合生成手性（R,S）氟胺氰菊酯。0006其中，上述所述的非极性有机体系为烷烃类、含卤素烷烃、脂类、15个碳的羧酸酯、110个碳的醇、醚类或亚砜、苯及烷基或硝基取代苯中的任一种或多种混合而成。说明书CN102321694ACN102321701A2/6页40007其中，上述所述的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、猪胰脂肪酶、脂肪酶PS、荧光假单胞菌脂肪酶中的一种或多种。0008其中。
9、，上述所述的脂肪酶与S氰醇的质量比为000011011。优选比例是00210051其中，上述B步骤中所述缩合的缩合剂为N，N二甲基碳二亚胺、二氯亚砜、N甲基吡啶中任一种或几种的混合物。0009其中，上述所述B步骤中R菊酸与S氰醇的摩尔比为091151。优选为10511201。0010本发明另一目的是解决由于防治蜂螨而导致的蜂蜜的农药残留大的问题，其技术方案为手性（R,S）氟胺氰菊酯在防治蜂螨上的应用。0011其中，上述所述手性（R,S）氟胺氰菊酯的使用浓度为25MG/L以上的溶液。0012其中，配制手性（R,S）氟胺氰菊酯溶液时添加有乳化剂。0013其中，所述手性（R,S）氟胺氰菊酯溶液需涂制。
10、在PP或PE片上，经过干燥、上粉工艺后制成挂条，挂在蜂箱中。0014本发明创造性的利用手性（R,S）氟胺氰菊酯用于杀蜂螨，取得了意想不到的效果，而且用量少，毒性低，有效防止由于大量使用而导致蜂螨的耐药性，而且蜂蜜中的残留少。0015本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果（1）该合成方法能够一步制得中间体S氰醇，有效节约合成手性（R,S）氟胺氰菊酯的工序，并且合成的手性（R,S）氟胺氰菊酯，EE达到99以上。0016（2）该合成方法操作简单，适用于工业化生产。0017（3）该合成方法制得的手性（R,S）氟胺氰菊酯具有杀灭蜂螨的效果，并且低毒性、用药量少，控制蜂螨的效果显著。0018（4）能。
11、够有效避免无用的对映体对环境的污染。具体实施方式0019下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。0020实施例1制备手性（R,S）氟胺氰菊酯先向三角瓶中加入05G（188MMOL）的S氰醇乙酸酯，再加入87UL（094MMOL）BUOH、005MG南极假丝酵母脂肪酶（NOVO435）和10ML异丙醚，置于10摇床中振荡72H。然后将反应液浓缩烘干后，用20ML的混合溶液（由6ML水、14ML甲醇、6ML苯组成）溶解，分液取下层溶液，用10ML苯和甲醇的混合液（苯和甲醇体积比为73）萃取二次，蒸掉部分甲醇，加入EA除去水层，EA层干燥浓干得S氰醇006G。0021将。
12、131G（000444MOL）菊酸先用适量EA溶解，再将其混合溶液加入到10G（000444MOL）氰醇中冰浴搅拌。再依次加入090G（000444MOL）DCC、005G（000444MOL10）DMAP冰浴搅拌4H。过滤，向滤液中加入EA稀释至50ML，依次用5NAOH、3HCL各洗涤三次后，用饱和食盐水洗至中性，再用无水硫酸纳干燥，过滤，最后用预冷CH2CL2洗涤后浓干即可得到166G手性（R,S）氟胺氰菊酯。0022实施例2制备手性（R,S）氟胺氰菊酯先向三角瓶中加入05G（188MMOL）的S氰醇乙酸酯，再加入87UL（094MMOL）BUOH、说明书CN102321694ACN10。
13、2321701A3/6页5005G脂肪酶PS和10ML异丙醚，置于35摇床中振荡5H。然后将反应液浓缩烘干后，用20ML的混合溶液（由6ML水、14ML甲醇、6ML苯组成）溶解，分液取下层溶液，用10ML苯和甲醇的混合液（苯和甲醇体积比为73）萃取二次，蒸掉部分甲醇，加入EA除去水层，EA层干燥浓干得S氰醇004G。0023将065G（000222MOL）菊酸先用适量EA溶解，再将其混合溶液加入到05G（000222MOL）氰醇中冰浴搅拌。再依次加入04G（000222MOL）DCC、003G（000233MOL10）DMAP冰浴搅拌4H。过滤，向滤液中加入EA稀释至30ML，依次用5NAOH。
14、、3HCL各洗涤三次后，用饱和食盐水洗至中性，再用无水硫酸纳干燥，过滤，最后用预冷CH2CL2洗涤后浓干即可得到09G手性（R,S）氟胺氰菊酯。0024实施例3制备手性（R,S）氟胺氰菊酯先向三角瓶中加入05G（188MMOL）的S氰醇乙酸酯，再加入87UL（094MMOL）BUOH、0005G南极假丝酵母脂肪酶（NOVO435）和10ML异丙醚，置于20摇床中振荡48H。然后将反应液浓缩烘干后，用20ML的混合溶（由6ML水、14ML甲醇、6ML苯组成）溶解，分液取下层溶液，用10ML苯和甲醇的混合液（苯和甲醇体积比为73）萃取二次，蒸掉部分甲醇，加入EA除去水层，EA层干燥浓干得S氰醇00。
15、6G。0025将131G（000444MOL）菊酸先用适量的苯溶解，再将其混合溶液加入到10G（000444MOL）氰醇中20水浴搅拌。再依次加入090G（000444MOL）DCC、005G（000444MOL10）DMAP20水浴搅拌4H。过滤，向滤液中加入EA稀释至50ML，依次用5NAOH、3HCL各洗涤三次后，用饱和食盐水洗至中性，再用无水硫酸纳干燥，过滤，最后用预冷CH2CL2洗涤后浓干即可得到166G手性（R,S）氟胺氰菊酯。0026实施例4手性（R,S）氟胺氰菊酯防治蜂螨的方法将手性（R,S）氟胺氰菊酯配制成浓度25MG/L的溶液，配制时加入一定量的甲醇和吐温80，甲醇和吐温8。
16、0的量以手性（R,S）氟胺氰菊酯全部溶解为宜，然后将配制好的手性（R,S）氟胺氰菊酯溶液涂制在PP片上，经过干燥、上粉工艺后制成挂条，挂在蜂箱中即可有效防治蜂螨。0027手性手性（R_S）氟胺氰菊酯在防治蜂螨上的应用（下列实施例中所述的新药为手性（R_S）氟胺氰菊酯，所述的日本原药为氟胺氰菊酯，非手性。）1试验目的手性（R_S）氟胺氰菊酯对蜜蜂上的寄生虫大蜂螨和小蜂螨的毒性实验，测定了新药的LC50和LC90。同时，与非手性的氟胺氰菊酯药效做了对比。00282试验条件21供试靶标供试螨为大蜂螨（学名雅氏瓦螨VARROAIACOBSONI）和小蜂螨（学名亮热厉螨TROPILELAPSCLAREA。
17、E），均来自试验蜂场的蜂身上和槽脾上。002922培养条件将虫龄的一致数量相等的大小蜂螨分别放于10个蜂箱中，养蜂措施与平常一样，让蜂螨自然生长。003023试验仪器说明书CN102321694ACN102321701A4/6页6恒温培养箱，体视显微镜，载玻片，双面胶，电子天平3试验设计31试剂311试验药剂手性（R_S）氟胺氰菊酯，粘稠液体，实验室内合成。0031312对照药剂非手性的氟胺氰菊酯（FLUVALINATE），日本进口原药，含量为926。0032313其他试剂1甲醇，01吐温80，水为蒸馏水32试验处理321剂量设置新药和日本原药均设置了7组剂量，分别为200MG/L、100MG。
18、/L，50MG/L，20MG/L，10MG/L，5MG/L和25MG/L。0033322试验重复试验重复5次，每次20只螨，每组剂量共100只螨。003433处理方式331处理时间和次数使用玻片浸渍法用药一次，浸渍5S。0035332用药方法采用玻片浸渍法浸渍后将虫体周围药液用吸水纸吸干。00364试验方法依据中华人民共和国农业行业标准中的农药室内生物测定试验准则（杀虫剂），第12部分叶螨玻片浸渍法。003741试材准备选择蜂身上和槽脾上生长，生理状态一致的雌成螨。0038将双面胶剪成2CM长，帖于载玻片的一端，然后选取健康雌成螨，将其背部粘于双面胶上，每片20头，放入垫有湿海绵容器中，盖上盖。
19、子，置于35条件下。2H后镜检,剔除死亡和受伤个体,补足每片20头。003942药剂配制新药和日本原药用甲醇溶解配制成母液，再用01的吐温80水溶液配制成上述系列浓度。甲醇用量一般是35ML，只要将原药溶解后配制成水溶液不会产生沉淀就可以，溶解原药用了多少ML的甲醇，对照组中添加同样的量，甲醇和吐温80的量没有要求，实验多个原药时就以使用甲醇最大的那个原药的甲醇用量为准，配制其他原药的母液，使实验的所有组（包括对照）的甲醇和吐温的量一样。004043药剂处理将玻片浸于药液中轻轻振荡5S后取出，用吸水纸吸去多余药液，置于垫有湿海绵的白瓷盘中，使用透光性好的塑料薄膜覆盖。0041每处理重复5次，以。
20、不含药剂（只含有机溶剂和吐温80）的处理作空白对照。004244饲养与观察说明书CN102321694ACN102321701A5/6页7将盛有处理试虫的容器置于温度为35，黑暗条件下饲养和观察。00435数据调查与统计分析51调查方法和死亡标准在显微镜下观察螨的存活情况。用解剖针轻碰螨的触角和腹部，以螨不动为死亡标准。大螨和小螨的标准一样。004452调查时间和次数12H后观察，分别记录总虫数和死虫数。004553数据统计分析使用SPSS130软件进行统计分析。00466结果与讨论61新药对大蜂螨的毒杀作用从表1中可以看出，这种新的手性（R_S）氟胺氰菊酯对大蜂螨的LC50为410MG/L，。
21、95置信区间为060676MG/L，LC90为2942MG/L，95置信区间为24923661MG/L。而日本原药的LC50为2586MG/L，95置信区间为10134308MG/L，LC90为8171MG/L，95置信区间为588514600MG/L。新药在100MG/L的浓度下的死亡率为100，而日本原药中试虫的死亡率为9091，新药比日本原药的死亡率高909。新药在20MG/L浓度下的死亡率为80891，与日本原药50MG/L的浓度下的死亡率相近。而在25MG/L的低浓度下，新药依然对大螨仍有3839的杀灭率。由此可见，新药的杀大螨能力比一般的氟胺氰菊酯提高3倍左右。0047表1新药和日。
22、本原药12H对大蜂螨的LC50以及95置信区间62新药对小蜂螨的毒杀作用说明书CN102321694ACN102321701A6/6页8从表2中可以看出，新药对小螨也有较强的杀灭能力。新药对小蜂螨的LC50为1095MG/L，95置信区间为6341500MG/L，LC90为5307MG/L，95置信区间为45406461MG/L。而日本原药的LC50为3159MG/L，95置信区间为13405395MG/L，LC90为8839MG/L，95置信区间为625816835MG/L。在5MG/L浓度下，新药的校正死亡率为4194，而日本原药在这个浓度下的死亡率仅为1935。由此可见，新药杀小螨能力也。
23、强于日本原药，毒力提高了2倍左右。0048表2新药和日本原药12H对小蜂螨的LC50以及95置信区间7结论氟胺氰菊酯具触杀和胃毒作用，是高效广谱施用的杀虫、杀螨剂。试验中获得了一种手性（R_S）氟胺氰菊酯，本试验检测了这种新手性氟胺氰菊酯与目前一般的氟胺氰菊酯在杀蜂螨能力上的差别。试验依据中华人民共和国农业行业标准，实验方法具有可行性和规范性。试验中严格按照实验步骤进行。对照组的死亡率小于20，实验数据有效。0049实验结果证明，这种改变了手性的氟胺氰菊酯对大蜂螨和小蜂螨都有较强的杀灭能力。其中，杀大螨能力略高于杀小螨能力，这点与日本原药相同。与日本原药相比，改变手性后，氟胺氰菊酯的毒力能提高至少23倍。新药不仅具有更强的杀大螨能力，杀小螨能力也显著提高，因此该新药具有广阔的应用前景。说明书CN102321694A。