《治疗神经病性痛的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《治疗神经病性痛的方法.pdf（17页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN102325447A43申请公布日20120118CN102325447ACN102325447A21申请号201080008641122申请日2010010661/142,66220090106USA01N37/12200601A01N37/44200601A61K31/2420060171申请人扎斯制药公司地址美国犹他州72发明人J张74专利代理机构北京纪凯知识产权代理有限公司11245代理人赵蓉民陆惠中54发明名称治疗神经病性痛的方法57摘要提供了治疗经受神经病性痛的对象的方法。该方法包括将固态成型局部麻醉制剂施用于经受神经病性痛的对象的皮肤表面上，然后维持制剂在皮肤表。
2、面上一段时间，所述一段时间足以使其经皮递送局部麻醉剂至对象，因而在约45分钟之内使神经病性痛减轻。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011081986PCT申请的申请数据PCT/US2010/0202552010010687PCT申请的公布数据WO2010/080831EN2010071551INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书12页附图2页CN102325460A1/2页21治疗对象中的神经病性痛的方法，包括将固态成型局部麻醉制剂层施用于经受神经病性痛的人的皮肤表面，所述固态成型局部麻醉制剂包含局部麻醉剂、水、聚合物，并在施用于所述皮肤表面。
3、之前处于半固体状态；和维持所述制剂的所述层在所述皮肤表面上一段时间，所述一段时间足以使所述制剂的所述层经皮递送所述局部麻醉剂至所述对象，并在足够量的水从所述制剂的所述层中蒸发后形成连贯的软固体层，其中所述固态成型局部麻醉制剂在施用于所述皮肤表面后约45分钟之内使所述神经病性痛减轻。2权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂继续递送所述局部麻醉剂至所述对象直到存在于所述制剂中的所有的水基本上已经蒸发。3权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂被维持在所述对象的所述皮肤表面上约30分钟至2小时的一段时间。4权利要求1所述的方法，其中所述皮肤表面直接在神经病性痛的部位上方。5权利。
4、要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括在施用后20至120分钟时，在所述固态成型局部麻醉制剂形成连贯的软固体层之后，通过从所述皮肤剥离所述连贯的软固体而去除所述固态成型局部麻醉制剂的步骤。6权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂作为01至30毫米厚的层被施用于所述皮肤表面。7权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂作为02至15毫米厚的层被施用于所述皮肤表面。8权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂包含丁卡因。9权利要求8所述的方法，其中在所述制剂被施用于所述皮肤表面之前所述丁卡因占所述固态成型局部麻醉制剂的6WT至8WT。10权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂。
5、包含利多卡因。11权利要求10所述的方法，其中在所述制剂被施用于所述皮肤表面之前所述利多卡因占所述固态成型局部麻醉制剂的6WT至8WT。12权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂是利多卡因和丁卡因的低共熔混合物。13权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、布比卡因及其混合物。14权利要求1所述的方法，其中所述局部麻醉剂是碱型。15权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂被配制，以在施用于所述皮肤表面之后约30分钟内使所述神经病性痛减轻。16权利要求1所述的方法，其中所述固态成型局部麻醉制剂被配制，以在至少45分钟的施用时间之后使痛减轻至少9。
6、小时。17权利要求1所述的方法，其中在被施用至所述皮肤表面之前所述固态成型局部麻醉制剂包含至少约15WT的水。18权利要求1所述的方法，其中在被施用至所述皮肤表面之前所述固态成型局部麻权利要求书CN102325447ACN102325460A2/2页3醉制剂包含至少约22WT的水。19权利要求1所述的方法，其中在被施用至所述皮肤表面之前所述固态成型局部麻醉制剂包含至少约50WT的水。20权利要求1所述的方法，其中所述聚合物包括一种或多种选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素的聚合物，或其组合。21权利要求1所述的方法，其中所述聚合物包括聚乙烯醇。权利要求书CN102325447ACN1023。
7、25460A1/12页4治疗神经病性痛的方法0001本申请要求2009年1月6日提交的美国临时专利申请号61/142,662和2010年1月5日提交的美国非临时专利申请号12/652,502的权益。0002发明背景0003神经病性痛NEUROPATHICPAIN可以由各种疾病，如病毒感染和糖尿病引起。例如，带状疱疹后神经痛由疱疹病毒感染引起，并在对象的被感染皮肤区域引起中等至重度的痛。各种药物和制剂已经被用于治疗神经病性痛，取得了不同程度的成功。存在治疗这种类型痛的不断需要，因此，对于以速效和持久方式治疗神经病性痛的方法的研究继续进行。附图简介0004图1显示利用疼痛数字评价量表NUMERIC。
8、PAINRATINGSCALENPRS在24小时的时期内的疼痛分值的图表。0005图2显示利用疼痛数字评价量表NPRS在24小时的时期内的异常性疼痛强度的图表。0006发明详述0007在本发明的具体实施方式被公开和描述之前，应该理解，本发明并不限于本文所公开的具体的方法和材料，因为这在一定程度上会不同。同样应该理解，本文使用的术语仅被用于描述具体实施方式的目的，而并不意欲限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书及其相等物限定。0008在描述和要求保护本发明中，将会使用以下术语。0009单数形式“一A”“一AN”和“该THE”包括复数指代，除非上下文另有明确指示。因此，例如，提及“一种药物”包。
9、括提及一种或多种这样的组合物。0010“皮肤”被限定为包括人类皮肤完整的、患病的、患溃疡的或破裂的和通常至少部分暴露于空气的粘膜表面，如嘴唇、生殖器和肛门粘膜、以及鼻粘膜和口腔粘膜。0011如本文所用的术语“基本上”意欲描述作为完整程度的数量或其它测量。例如，在提及水的蒸发时，“基本上”意为范围包含在初始制剂中的大多数水至全部的水已经蒸发。当涉及整个持续时间时，“基本上”指从几乎整个持续时间到整个持续时间或者甚至更长范围的时间段。当涉及不含挥发性小于水的溶剂的组合物时，术语“基本上”指示事实上没有这些类型的溶剂的量存在，例如，该类型的溶剂含量范围为仅痕量至完全不存在非挥发溶剂。0012术语“固。
10、态成型局部麻醉制剂”或“固态成型制剂”指这样的制剂，其在施用到皮肤表面之前处于半固体状态并包含局部麻醉剂、水和聚合物。在作为薄层例如，1MM厚施用到皮肤表面之后，在足够浓度的水从制剂层蒸发后，固态成型局部麻醉制剂形成连贯的固体层。半固体形式的例子包括霜、软膏、糊、粘性洗剂、凝胶及类似物。应该注意，本发明的固态成型制剂不含背层和背膜，并被配制以作为半固体状态被直接施用于皮肤表面，从而在施用前和施用后都不需要单独的支持基底背层或背膜。制剂被直接施用于皮肤而不需要背层、背膜或其它支持基底的能力增强了制剂更好地粘附到对象皮肤区域的能力，说明书CN102325447ACN102325460A2/12页5。
11、所述对象皮肤区域不易适于传统的经皮贴剂即，包括背层或背膜的那些贴剂。通过增强对这样的表面的粘附，固态成型制剂在递送治疗有效量的局部麻醉剂方面更有效，因而使神经病性痛的减轻增加。0013用语“足够量的水”或“足够浓度的水”指从施加的制剂层蒸发的水的量或浓度，这样的制剂从半固体转变成连贯的固体。0014“连贯的固体”，或者更具体而言，“连贯的软固体”描述足够浓度的水已经蒸发足以引起凝固之后固态成型局部麻醉制剂的凝固层。连贯的软固体保持粘附到皮肤上，并在期望施用的整个持续期间基本上能够与对象的皮肤保持良好的接触。另外，“连贯的固体”可以具有足够的粘结强度，使得固体在从皮肤上剥离时仍然完整。换言之，粘。
12、结的软固体并不包括洗剂和作为液体仍然有粘附力的其它液体，而是包括在固体状态保持至少部分粘附力的组合物。在一个实施方式中，连贯的固体可从皮肤剥离。0015当用于描述固态成型局部麻醉制剂时，术语“初始状态”指在施用于皮肤表面之前的制剂状态。0016术语“神经病性痛”指任意和所有类型的神经病性痛，而不考虑原因。可以使用本发明的方法的神经病性痛的具体来源的例子包括糖尿病性神经病和病毒引起的神经病。如本文所描述的神经病性痛的治疗指减轻或消除与神经病有关的神经病性痛。0017在提及皮肤表面上的位置时，尤其在其涉及神经病性痛的位置时，术语“接近”意为直接在部分或完全覆盖神经病性痛存在的组织上或紧邻神经病性痛。
13、存在的组织的皮肤区域。0018为了方便，如本文所用的，多种药物、化合物、和/或溶剂可以被呈现在普通清单中。然而，这些清单应该被解释为犹如该清单的每一成员都被逐个识别为单独且唯一的成员。因此，仅仅根据它们呈现在共同的组中而没有相反的指示，这样的清单的单个成员都不应该被解释为事实上相当于该相同清单的任意其它成员。0019本文的浓度、量和其它数值数据可以以范围形式表示或呈现。应该理解，这样的范围形式仅仅为了方便和简洁而被使用，而因此应该被灵活地解释为不仅包括被明确叙述为范围界限的数值，而且包括包含在该范围内的所有单个数值或亚范围，如同每个数值和亚范围被明确叙述。作为说明，“约001至20MM”的数值。
14、范围应该被解释为不仅包括明确叙及的约001至约20MM的值，而且包括指示的范围内的单个值和亚范围。因此，该数值范围中包括单个值如05、07和15，以及亚范围如05至17、07至15和10至15等。此外，这样的解释应该应用，而不考虑范围的宽度或被描述的特征。另外注意，除非另有详细说明，所有的百分比是重量百分比。0020当提及达到一定效果时，用语如“在大多数人类对象中”、“在人类对象中”、“在大多数患者中”和“在大多数人类患者中”意为在室温下检测时，在至少12个人类对象或患者组的至少70中达到该效果的临床有意义的水平。0021同样注意，合适的制剂中的“局部麻醉剂”可以被用于提供皮肤“麻醉”，所述“。
15、麻醉”医学定义意为在其发生前预防疼痛，如防止由针刺引起的痛。然而，本公开内容涉及使用局部麻醉制剂提供“镇痛”的方法，所述“镇痛”医学定义意为减小或消除存在的疼痛，如神经病性痛。0022考虑到该背景，提供了治疗对象中的神经病性痛的方法。该方法包括施用固态成说明书CN102325447ACN102325460A3/12页6型局部麻醉制剂层至经受神经病性痛的人的皮肤表面，并维持所述制剂在所述皮肤表面上一段时间，所述一段时间足以允许制剂经皮递送局部麻醉剂至对象并在从该制剂中蒸发足够量的水之后，允许制剂从其半固体的初始状态转换成连贯的软固体。在施用于皮肤表面上之前处于初始状态的固态成型局部麻醉制剂可以包。
16、括局部麻醉剂、水和聚合物，并且可以进一步基本上不含任何比水更易挥发的溶剂。在施用至皮肤表面之后约45分钟内，固态成型局部麻醉制剂可以使所述神经病性痛减轻。0023由本发明的方法治疗的神经病性痛的来源或原因可以不同。神经病性痛的一个例子是与疱疹或带状疱疹有关的痛，所述疱疹或带状疱疹可以根据本公开的实施方式被治疗。神经病性痛的来源的其它例子包括与糖尿病有关的痛、与带状疱疹后神经痛有关的痛以及与术后/创伤后状况有关的痛。0024在本公开的方法中使用的固态成型局部麻醉制剂在施用于皮肤表面之前为初始半固体状态。半固体制剂状态的非限制性的例子包括霜、软膏、糊、洗剂及类似物。在施用之后，本公开的固态成型局部。
17、麻醉制剂在足够量的水蒸发之后形成软的连贯的固体层。因此，制剂作为半固体开始并在相对短的时间段通常1030分钟内形成连贯的软固体。固态成型局部麻醉制剂可以递送局部麻醉剂至皮肤，首先施用到皮肤表面，并且一直持续到基本上所有的水都被从该制剂中蒸发。因此，在形成物FORMATION转变成软的固体层之后，局部麻醉剂的递送继续进行，因为通常在制剂凝固时仍有显著量的水存在于制剂层中。在基本上所有的水都蒸发之后，局部麻醉剂的递送常常停止或明显减缓，以便没有治疗作用。因此，在本公开的一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以包括至少约15WT的水。在另一实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以包括至少约22WT的水。。
18、在再一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以包括至少约50WT的水。0025水从制剂蒸发的速率取决于环境以及施用至皮肤的固态成型局部麻醉制剂层的厚度而不同。在一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂在其以约05MM的厚度被施用时可以在约15分钟内形成软的连贯的固体层。如果施用的制剂的厚度太厚，则制剂可能花费更长的时间凝固，因而给使用者带来一些不便。如果施用的固态成型局部麻醉制剂的厚度太薄，则制剂可能不会提供期望的镇痛作用，因为制剂中的水可能蒸发非常快。因此，在本发明的一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以作为01至30毫米厚的层被施用。在另一实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以作为02至20毫米。
19、厚的层被施用。在再一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以作为03MM至15MM厚的层被施用。0026一旦被施用，本公开的固态成型局部麻醉制剂或者作为半固体或者作为软的连贯的固体可以被留在皮肤表面上不同的时间段。为了使固态成型局部麻醉制剂提供可测量的痛的减轻，通常期望制剂保持在对象的皮肤表面上至少约20分钟的时期、优选至少约60分钟的时期。在一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂被配制，以在施用至皮肤表面之后约45分钟内使神经病性痛减轻或消除。用语“神经病性痛的减轻”、“痛的减轻”、“临床相关神经病性痛减少”可被交替使用，并且被限定为当利用至少12个对象检验时与安慰剂相比11点疼痛数字评价量表上。
20、的基线平均减少3点或更多点。0027通常，在本发明的方法中使用的制剂被配制，以保持在对象的皮肤表面上约45分钟至约2小时的一段时间。在一些实施方式中，制剂可以留在皮肤上持续延长超过2小时的时期。在一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以留在皮肤上约20分钟至约120分说明书CN102325447ACN102325460A4/12页7钟的时期，此后，可以通过洗涤、但通常通过从皮肤剥离连贯的软固体去除制剂。镇痛作用的持续时间部分取决于制剂留在皮肤上的持续时间。在一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以被配制，以在至少45分钟的施用时间之后使疼痛减轻至少6小时。0028在本公开的方法中使用的固态成型。
21、局部麻醉制剂可以包括各种本领域已知的局部麻醉剂。局部麻醉剂的非限制性的例子包括丁卡因、利多卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、布比卡因及其混合物。在一个实施方式中，总的局部麻醉剂浓度可以为制剂的约4WT至约15WT。在一个具体实施方式中，固态成型局部麻醉制剂包括制剂的约4WT至约10WT，或者在一个实施方式中，制剂的约6WT至约8WT量的丁卡因。在另一个实施方式中，固态成型局部麻醉制剂可以包括局部麻醉制剂的约4WT至约10WT，或者在一个实施方式中，约6WT至约8WT量的利多卡因。在进一步的实施方式中，固态成型局部麻醉制剂中的局部麻醉剂可以是若干碱型BASEFORM局部麻醉剂，例如，利多卡因和丁卡因各自。
22、为约4WT至10WT，或约6W至约8WT的低共熔混合物。注意，本公开内容中涉及的所有局部麻醉剂的浓度在制剂被施用到皮肤表面之前是重量浓度。在制剂作为薄层被施用到皮肤表面上之后，水开始蒸发，并且局部麻醉剂的浓度开始增加。进一步注意，可以使用任何单一的局部麻醉剂，或者可以使用局部麻醉的任何组合，条件是局部麻醉剂一种或多种促进关于存在的神经病性痛的镇痛。同样注意，这些局部麻醉剂可以以其碱型存在，并且常常更加有效。0029可以在本公开内容的固态成型局部麻醉制剂中使用的聚合物包括但不限于，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、其混合物以及类似物。在水和/或可能存在于制剂中的其它溶剂蒸发后，聚合物或聚合物。
23、的混合物有助于促进连贯的软固体的形成。本发明的固态成型局部麻醉制剂中典型的聚合物浓度范围为约10WT至约40WT。在一个实施方式中，聚合物浓度可以为约12WT至约30WT。实施例0030以下实施例说明目前最知名的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下仅是本发明原理的示范性或说明性的应用。本领域技术人员可以想到各种修改和可选组合物、方法以及体系而不偏离本发明的精神和范围。所附权利要求书意图覆盖这样的修改和排列。因此，虽然以上已利用特性描述本发明，但以下实施例提供与目前被视为最实用和更优选的本发明实施方式有关的进一步的详情。0031实施例1固态成型局部麻醉制剂0032按照表1的组成配方制备根据本发。
24、明的一个实施方式的固态成型局部麻醉制剂0033表1说明书CN102325447ACN102325460A5/12页800340035在施用后制剂形成连贯的软固体。0036实施例2固态成型局部麻醉制剂0037按照表2的组成配方制备根据本发明的一个实施方式的另一种固态成型局部麻醉制剂0038表200390040实施例3由带状疱疹后神经病POSTHERPETICNEUROPATHY引起的神经病性痛的治疗0041以双盲、交叉研究对遭受带状疱疹后神经病的23个人类对象检验实施例1的制剂。将大约1毫米的制剂层施用到人类对象遭受痛的皮肤区域。制剂凝固成软的连贯的固说明书CN102325447ACN10232。
25、5460A6/12页9体层，并在60分钟后通过剥离去除。用视觉模拟疼痛量表记录每个对象的疼痛分值。施用制剂之后约30分钟，活性组ACTIVEARM中的平均痛分值立即开始显示比安慰剂组PLACEBOARM明显减小，并且活性组的减小约比安慰剂组大约2倍。在去除制剂后，制剂的痛分值继续减小，并保持比安慰剂大2倍多持续多于9个小时。痛分值显示在图1中。与利用安慰剂组相比，利用活性组的患者也经历更多的异常性疼痛减少。结果显示在图2中。该实施例显示，在施用制剂仅一小时后，发生明显的痛和异常性疼痛减少，并且该效果能持续9小时以上。0042实施例4由带状疱疹后神经病引起的神经病性痛的治疗0043通过以03MM。
26、厚施用如实施例3中所述的制剂层并于施用后留在皮肤上约2小时，基本上所有的存在于制剂中的水将会蒸发，并且局部麻醉剂的递送基本上停止，尽管镇痛作用持续。0044实施例5制剂的粘度检验0045以下概述了用于测量本发明的制剂粘度的检验程序。00461从冰箱中取出需要被检验的样品，并且在处理前让它们平衡至室温至少1小时。在处理之前，样品需要平衡至实验室温度。00472利用天平，将空的小量样品适配器13R放在天平上，并按下皮重按钮TAREBUTTON。一旦适配器被测出皮重，用样品材料将其填充至总重量的约1/3约7克。针对硬表面轻拍适配器几秒钟，以去除可能存在于底部的任何夹带的空气。继续用另外的样品材料一次。
27、填充样品适配器1/3，同时轻拍以去除夹带的空气直到样品重量为20至21克最大值。00483利用平衡离心机，以高速度约4000RPM旋转适配器中的样品约30秒，以去除样品内任何多余的气泡。00494离心之后，加入另外的样品材料约1克，以获得21至22克的最终样品重量。记录样品重量克。00505将粘度计上的温度控制器设置为232。平衡小量样品适配器中的样品。利用温度计，将探针插入样品中心不超过1CM，远离适配器壁。00516现在样品在粘度计上可随时被检验。将样品适配器插入样品适配器支架，对准凹槽，并锁定到适当的位置。通过旋松位于轴连接螺帽组件后面的螺帽，将支持样品适配器的背部支架移开。将轴连接链与。
28、粘度计连接螺帽对准，并顺时针旋转轴。替换背部支架，同时将轴埋没在样品支架的中间。尽可能避免样品摇动。旋紧螺帽维持背部适配器在轴连接螺帽组件后面。应该将轴陷入样品达到杆缺口的中间，以进行粘度测量。不能将轴陷入达到杆缺口的中间会导致不合格的粘度读数。00527一旦轴在适当的位置稳定，按“SETSPEED”键一次，并使用T或J箭头将轴速度设置为40RPM。再次按“SETSPEED”键。一旦适当的速度40RPM和轴7显示在显示器中，将计时器设置为从2分钟倒计时。00538同时启动计时器并按“MOTORON/OFF”键，开始粘度测量。在记录粘度读数和扭矩值之前，允许读数平衡2分钟。00549如果读数超出。
29、粘度计的范围扭矩读数1000，CP和扭矩读数将会显示EEEE。此时，关闭发动机，将速度改变为下一个最低的设置，并重新启动计时器2分钟。同说明书CN102325447ACN102325460A7/12页10时开启发动机和计时器，并在记录扭矩和粘度值之前允许读数平衡2分钟。如果扭矩和粘度仍然超出范围EEEE，继续逐步降低速度，并重新运行样品直到T和粘度值在范围内。005510在2分钟的平衡时间过去之后，记录扭矩和粘度值。将发动机键关掉。此时，解开并小心地将样品适配器从样品适配器支架中移出。通过保持粘度计连接螺帽并逆时针旋转轴，将轴从粘度计中移出。005611将多余的样品材料从轴中去除。可以将样品适。
30、配器中剩余的样品放入废物容器中。0057实施例60058制剂的粘度主要影响将产品从管中挤出和将产品涂在皮肤上的难度。较低的粘度更容易从其容器中排出，和更容易施用到皮肤上，然而，过分低的粘度会使产品不能用。在过度低的粘度时，在施用到皮肤上之后，制剂会过度地从管中滴出或者流出。0059生产了具有不同的粘度的几种制剂并且已经证明各种粘度范围。以下制剂针对磨擦性能被生产并被评估。具有28K厘泊的粘度的制剂1易于施用和涂抹，但有些软而粘。制剂2和3显示稍高的粘度伴随降低的流动倾向。制剂4和5具有仍然较高的粘度，但仍易于从管中挤出并非常容易以平坦的层涂抹。这些较高粘度的制剂显示较低的流动倾向。具有828K。
31、的粘度的制剂6显著地更厚并需要更费力分配和涂抹，但仍然适于一些应用，但对于非常敏感的皮肤表面，如遭受异常性疼痛的皮肤表面会是较少期望的。0060说明书CN102325447ACN102325460A8/12页110061实施例70062主要从化学稳定性和干燥时间的角度来看，制剂的总水含量是重要的。已经显示，在水溶液中，丁卡因水解成4丁基氨基苯甲酸4BABA和2二甲氨基乙醇DMAE。因此，制剂中的降解产物应该被最小化，以保证制剂最佳的效力和纯度。各种制剂参见以下表的研究已经显示，制剂中4BABA的水平与制剂中的总水含量相关。在5下储存24个说明书CN102325447ACN102325460A9。
32、/12页12月保存期限之后维持4BABA的水平在3以下是期望的，在这种意义上，例如，保证总水含量维持在50以下将是期望的。00630064同样注意，总水含量对制剂的干燥时间具有直接影响。因为水的蒸发导致制剂形成凝固层，预计总水含量将直接影响干燥时间。研究了几种制剂以评估水含量对干燥时间的影响，而且，以下提供的结果表明，具有30的水的制剂在约10分钟内摸上去完全干燥，然而，具有40和54的水的制剂各自需要约30和60分钟才能摸上去干燥。摸上去干燥意为制剂层的表面足够凝固，使得手指的轻轻触摸并不将任何制剂从层中去掉。说明书CN102325447ACN102325460A10/12页13006500。
33、66实施例80067因为本文的制剂可以被储存在冷冻条件下，非常寒冷、冰冻或循环温度冻融对制剂的影响可以被考虑，以改进制剂。冻融循环可以引起制剂中的PVA分子交联，导致粘度的显著增加，所述粘度增加可能使制剂难以涂抹到皮肤上。针对几种制剂进行了一系列的循环冻融研究，以评估暴露于若干“冻融”循环的影响。一个冻融循环被定义为暴露于冰冻条件即2023天，接下来暴露于融化条件即2523天。更加耐用的制剂将在暴露于若干冻融循环之后显示粘度的较少增加。0068已经开发了几种制剂并进行冻融循环。利用实施例5中概述的方法测量基线处的粘度和每次冻融循环后的粘度。0069以下针对制剂收集的数据显示，水与PVA的比例对。
34、抵抗冷冻/融化暴露具有影响。如下表所示，具有大于25的水PVA比例的制剂在暴露于若干冷冻/融化循环之后显示较不显著的粘度增加。0070说明书CN102325447ACN102325460A11/12页140071实施例90072制作了两种固态成型局部麻醉制剂，其组分列于下表中。除了制剂20利用司盘40失水山梨糖醇单棕榈酸酯作为乳化剂，而制剂21利用司盘60失水山梨糖醇单硬脂酸酯之外，这两种制剂是相同的。在约3个月之后，制剂20显示比制剂21更明显的相分说明书CN102325447ACN102325460A12/12页15离。00730074虽然已经参考某些优选实施方式描述了本发明，但本领域的技术人员会理解，可以进行各种修改、变化、省略和替换而不背离本发明的精神。因此，意图使本发明仅由所附权利要求书的范围限定。说明书CN102325447ACN102325460A1/2页16图1说明书附图CN102325447ACN102325460A2/2页17图2说明书附图CN102325447A。