一种氟替卡松丙酸酯的重结晶精制方法 【技术领域】
本发明涉及一种新的氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，特别是一种在环醚类有机溶剂或酰胺类有机溶剂中重结晶的方法。
背景技术
氟替卡松丙酸酯(1)，化学名称S-6α，9α-二氟-11β-羟基-17α-丙酰氧基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸氟甲基酯，商品名辅舒良、辅舒酮、克延肤和舒利迭，由德国葛兰素威康有限公司开发并于1993年首次上市。作为新一代用于治疗成人和儿童哮喘的局部用糖皮质激素，与临床应用的其他糖皮质激素比较具有作用时间长、局部作用强和全身副作用低等特点，具有广阔的市场前景。见文献：Am Revpespir Dis，1992，(45)：669-67和JJ A1 lergy Clin Immunol，1998，101：5434-5439。
氟替卡松丙酸酯合成方法报道较多，比如文献专利GB2088877A，IL109656，US7214807B2等等。众所周知，重结晶是精制最常用的方法，但是关于氟替卡松丙酸酯重结晶精制方法报道较少，目前仅有3种方法。
方法1：在乙酸乙酯中重结晶，见于专利GB2088877A。
方法2：在丙酮中重结晶，见于Phillipps等人的J Med Chem，1994：3717-3729文献中。
方法3：在正丁醇中重结晶，见于于国锋等人的《合成化学》，2007年第15卷，第4期，510-512文献中。
经过实验我们发现，上述三种氟替卡松丙酸酯重结晶方法都有局限性，因为氟替卡松丙酸酯的标准较高，如根据最常用的欧洲药典2008版EP6的要求，氟替卡松丙酸酯的含量97.0％～102.0％；总的有关物质最大为1.2％，杂质D、G最大为0.3％，杂质A、B、C、E、F、H和I最大为0.2％，其它未知杂质最大0.1％，而现有技术中公开的三种重结晶方法都很难使合成制得的氟替卡松粗品精制到符合欧洲药典的要求。而且我们的实验和现有文献(中国专利申请CN101065394A说明书第7页)都表明，氟替卡松丙酸酯的有关杂质较难通过重结晶的方法精制，使用现有技术中的三种重结晶的方法要得到符合标准的氟替卡松存在很大的困难，特别是在杂质上达不到标准。此外，根据国食药监注[2005]106号文件附件3《化学药物杂质研究的技术指导原则》对于原料药有关物质的规定，没有依据的有关物质不能超过0.15％，如果超过这个标准，需要进行有关安全性研究，涉及到该有关物质的结构确证，药理毒理试验等等大量工作的过程，将会大大增加仿制氟替卡松丙酸酯原料药的成本和难度。由此可见，仿制氟替卡松丙酸酯原料药面临的最大问题正是有关物质(即杂质)问题，解决该问题的最简单方法，就是通过重结晶精制的手段得到合适标准的氟替卡松丙酸酯原料药。
氟替卡松丙酸酯，以及杂质A、B、C、D、E、F、G、H和I的结构式如下：
氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate) 杂质E
杂质A：R1＝R3＝OH，R2＝H，R4＝CH3；杂质B：R1＝OH，R2＝H，R3＝S-OH，R4＝CH3；
杂质C：R1＝OH，R2＝R4＝＝H，R3＝S-CH2F；杂质D：R1＝OH，R2＝H，R3＝S-CH3，R4＝CH3；
杂质F：R1+R2＝O，R3＝S-CH2F，R4＝CH3。
杂质G
杂质H：X＝S-S；杂质I：X＝S-S-S。
【发明内容】
本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，解决了氟替卡松丙酸酯杂质问题，使得氟替卡松丙酸酯的有关物质完全符合欧洲药典2008版EP6的要求，即总的有关物质最大为1.2％，杂质D、G最大为0.3％，杂质A、B、C、E、F、H和I最大为0.2％，其它未知杂质最大0.1％。该标准完全符合国内氟替卡松丙酸酯原料药的仿制要求，解决了困扰很久的杂质难题。此外，本发明提供的氟替卡松丙酸酯的重结晶精制方法，具有操作简单，易于工业化，收率较好等优点。
本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，其特征在于氟替卡松丙酸酯在环醚类有机溶剂和酰胺类有机溶剂中的一种或几种溶剂中重结晶。
本发明提供的氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，所使用环醚类有机溶剂选自：四氢呋喃，二氧六环。所使用溶剂酰胺类有机溶剂选自：二甲基甲酰胺，二乙基乙酰胺，二甲基乙酰胺。
本发明提供的氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，其特征在于所使用溶剂优选四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺，二乙基乙酰胺和二甲基乙酰胺五种溶剂中的一种或几种。
本发明提供的氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，其特征在于所使用溶剂最优选四氢呋喃，二氧六环，二甲基甲酰胺三种溶剂中的一种或几种。
本发明提供的氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，为化学中常规的重结晶过程，其具体过程如下：将氟替卡松丙酸酯粗品溶解于环醚类有机溶剂和酰胺类有机溶剂中的一种或几种溶剂中，采用降温或浓缩体积的方法，或降温和浓缩体积结合的方法，使氟替卡松丙酸酯重结晶，过滤得到氟替卡松丙酸酯结晶。
本发明提供的重结晶精制过程，优选两种方法，第一种是降温的方法：在加热条件下，将氟替卡松丙酸酯粗品溶解于环醚类有机溶剂和酰胺类有机溶剂中的一种或几种溶剂中，将滤液缓慢降温，析出结晶，过滤得到氟替卡松丙酸酯结晶。通过控制溶剂的体积量，调控降温速度以及结晶的保留温度，可以控制氟替卡松丙酸酯地质量和收率。该法一般适用于小试规模的实验室制备，工艺过程方便快速。
第二种优选方法是降温和浓缩体积结合的方法：在常温常压下，将氟替卡松丙酸酯粗品溶解于环醚类有机溶剂和酰胺类有机溶剂中的一种或几种溶剂中，减压条件下浓缩，留到一定重结晶体积后，缓慢降温，析出结晶，过滤得到氟替卡松丙酸酯结晶。同样的，通过控制浓缩后溶剂的体积量，调控降温速度以及结晶的保留温度，可以控制氟替卡松丙酸酯的质量和收率。这种方法的优点是适合于工业化生产。浓缩选择在减压条件下进行是为了便于工业化的需要，可以减少蒸出溶剂的操作时间。
本发明提供的重结晶精制过程，在重结晶过程中，为了提高收率，重结晶过程可以加入一定比例的环醚类有机溶剂和酰胺类有机溶剂溶解度小的溶剂，比如说：低级脂肪醇，烃类，酮类，醚类和酯类有机溶剂，或者水。优选：水，丙酮，甲醇，乙酸乙酯，乙醚。加入溶解度小的溶剂的重量为氟替卡松丙酸酯粗品重量的0.01～1倍，优选0.05～0.3倍。选择这些溶解度相对较小的溶剂重量如果超过氟替卡松丙酸酯粗品重量的1倍，容易影响精制结果，造成精制成品不合格。溶解度相对较小的溶剂可以在重结晶过程一开始就加入，也可以在最后留好体积的时候加入，优选在重结晶过程一开始就加入。
本发明提供的氟替卡松丙酸酯的重结晶方法，特别适用于目前化学合成得到的氟替卡松丙酸酯粗品，主要因为环醚类有机溶剂和酰胺类有机溶剂对于氟替卡松丙酸酯的溶解度适中(和氟替卡松丙酸酯粗品重量比计算，常温下，环醚类有机溶剂为6-8倍，酰胺类有机溶剂为3-5倍)，保证了重结晶过程的收率，同时环醚类有机溶剂和酰胺类有机溶剂对氟替卡松丙酸酯粗品的杂质都较为敏感，能够有效的降低较难除去的杂质C、D、G，基本去除杂质A、B、E、F、H和I杂质以及其他杂质，经过一次或几次重结晶即能得到合格氟替卡松丙酸酯样品。所以本发明提供的氟替卡松丙酸酯的重结晶方法适用于目前所有化学法制备得到氟替卡松丙酸酯粗品，常见的方法如文献US7214807，US7208613，ZL200510028147.2，GB2088877，IL109656，ZL200710044880.2，ZL200610161627.0。
本发明中提到的液相方法测氟替卡松丙酸酯，均采用欧洲药典2008版EP6测量有关物质的方法测定。
附图1：样品1的HPLC图谱
附图2：样品2的HPLC图谱
附图3：样品3的HPLC图谱
附图4：样品4的HPLC图谱
附图5：样品5的HPLC图谱
附图6：样品6的HPLC图谱
【具体实施方式】
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
使用常规的方法，使用氟溴甲烷与6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸反应得到氟替卡松丙酸酯粗品(样品1)，测得液相图，见附图1。由图上可知，主含量为：98.617％；杂质C，D，F，G分别为0.2030％，0.2877％，0.3729％，0.2138％，此外A、B、E、H、I杂质和其余未知杂质不超过0.2％
实施例二
将实施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于100ml二氧六环溶液中，在65℃下减压浓缩，浓缩留到重结晶体积约30ml，缓慢降温，在5℃下保温结晶12小时，过滤，得到9.03g氟替卡松丙酸酯精品(样品2)，测得液相图，见附图2。根据相对保留时间，可以看出主含量为：99.1776％；杂质C，D，G分别为0.1571％，0.2418％，0.1635％。其余未知杂质均在0.15％以下。
实施例三
将实施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于80ml四氢呋喃溶液中，在55℃下减压浓缩，浓缩留到重结晶体积约25ml，滴入1ml水，缓慢降温，在5℃下保温结晶12小时，过滤，得到9.12g氟替卡松丙酸酯精品(样品3)，测得液相图，见附图3。根据相对保留时间，可以看出主含量为：99.1706％；杂质C，D，G分别为0.1852％，0.2613％，0.1463％。其余未知杂质均在0.15％以下。
实施例四
将实施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于50ml二甲基甲酰胺溶液中，在95℃下减压浓缩，浓缩留到重结晶体积约18ml，滴入2ml丙酮，缓慢降温，在5℃下保温结晶12小时，过滤，得到9.05g氟替卡松丙酸酯精品(样品4)，测得液相图，见附图4。根据相对保留时间，可以看出主含量为：99.1922％；杂质C，D，G分别为0.1521％，0.2689％，0.1638％。其余未知杂质均在0.15％以下。
实施例五
将实施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于20ml二乙基乙酰胺和30ml二氧六环溶液中，在90℃下减压浓缩，浓缩留到重结晶体积约20ml，缓慢降温，在5℃下保温结晶12小时，过滤，得到9.07g氟替卡松丙酸酯精品(样品5)，测得液相图，见附图5。根据相对保留时间，可以看出主含量为：99.0972％；杂质C，D，G分别为0.1452％，0.2536％，0.1712％。其余未知杂质均在0.15％以下。
实施例六
将实施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于20ml二甲基乙酰胺和30ml四氢呋喃溶液中，在80℃下减压浓缩，浓缩留到重结晶体积约18ml，滴入5ml乙酸乙酯，缓慢降温，在5℃下保温结晶12小时，过滤，得到9.07g氟替卡松丙酸酯精品(样品6)，测得液相图，见附图5。根据相对保留时间，可以看出主含量为：99.2070％；杂质C，D，G分别为0.1529％，0.2697％，0.1472％。其余未知杂质均在0.15％以下。