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1、(10)申请公布号 CN 102936194 A (43)申请公布日 2013.02.20 CN 102936194 A *CN102936194A* (21)申请号 201210456258.3 (22)申请日 2012.11.14 C07C 57/30(2006.01) C07C 51/43(2006.01) (71)申请人 陕西合成药业有限公司 地址 710075 陕西省西安市高新区高新三路 2 号海佳云顶 30803 (72)发明人 强建华 刘晓鹏 施维 (54) 发明名称 一种高纯度的布洛芬的精制方法 (57) 摘要 本发明提供如何获得更高纯度布洛芬的精制 方法， 通过不同 pH 溶。
2、液对布洛芬溶解再析出， 除 去布洛芬中残留杂质。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种布洛芬纯化工艺 , 具体方法为 取布洛芬 100 克， 加入异丙醇 ： 水 （3:2） 溶液 500ml， 加热至 70， 搅拌使溶解， 加入 1%（V/V） 的活性炭， 回流搅拌 10 分钟， 过滤， 放置析 晶， 待析晶完全后， 过滤， 所得固体水洗晾干， 得布洛芬精制品 78g。 2. 一种布洛芬纯化工艺 , 具体方法为取布洛芬 100 克， 加入 800ml。
3、 纯水， 加入碱调节 pH 到 7 以上， 布洛芬完全溶解， 加入加入 1%（V/V） 的活性炭， 80回流搅拌 20 分钟， 过滤， 加酸调节 pH 至 6 以下， 放置析晶， 得布洛芬精制品 65g。 3. 如权利要求 1 所述纯化工艺 , 其异丙醇 / 水范围应为 10%90%。 4. 如权利要求 2 所述纯化工艺 , 其中碱包括氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠及其混合物。 5. 如权利要求 2 所述纯化工艺 , 其中酸包括硫酸、 磷酸， 乙酸， 硝酸及其混合物 权 利 要 求 书 CN 102936194 A 2 1/3 页 3 一种高纯度的布洛芬的精制方法 技术领域 0001 本发明涉。
4、及布洛芬的进一步纯化的方法 , 目的在于提供获得更高纯度布洛芬的 精制工艺。 背景技术 0002 布洛芬具有抗炎、 镇痛及解热作用， 在采用常用动物实施的许多试验， 布洛芬的作 用为阿司匹林的1632倍。 在大鼠佐剂性关节炎， 布洛芬的活性相对较低。 人布洛芬300mg 局部给药可减轻烟酸呋酯乳剂敷用导致的红斑， 并在这方面作用与阿司匹林和异丁芬酸类 似， 而不是水杨酸钠、 保泰松和羟基保泰松。 0003 布洛芬注射液 （Ibuprofen， Caldolor） 由 Cumberland 公司研制， 已于 2009 年 6 月 11 日由美国 FDA 批准上市， 并在中国申请专利 ZL0182。
5、3764.9。布洛芬注射液为首个治疗疼 痛和发热的布洛芬新的静脉注射用剂型。其规格为 400mg/4mL 或 800mg/8mL， 布洛芬注射 液说明书记载布洛芬注射液静脉输注之前须稀释。稀释的终浓度为 4mg/ml 或更低。选用 的稀释液可包括 0.9% 氯化钠注射液 ( 生理盐水 )( 美国药典 )， 5% 葡萄糖注射液 ( 美国药 典 )(D5W)， 或乳酸林格溶液。 0004 国内近年内陆续开发多种布洛芬注射用剂型,然而,目前的布洛芬原料多为口服 级原料 , 其杂质含量不能满足更为严格的注射用剂型的需要。对其进一步精制是极有必要 的。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供布洛芬的精。
6、制方法。 0006 本发明所提及的布洛芬精制方法是通过以下步骤实现的 ： 取布洛芬 100 克， 加入异丙醇 ： 水 （3:2） 溶液 500ml， 加热至 70， 搅拌使溶解， 加入 1% （V/V） 的活性炭， 回流搅拌 10 分钟， 过滤， 放置析晶， 待析晶完全后， 过滤， 所得固体水洗晾 干， 得布洛芬精制品 78g。 0007 本发明提及的布洛芬精制方法也可以通过以下步骤得以实现 ： 取布洛芬 100 克， 加入 800ml 纯水， 加入氢氧化钠调节 pH 到 7 以上， 布洛芬完全溶解， 加入加入 1%（V/V） 的活性炭， 80回流搅拌 20 分钟， 过滤， 加盐酸调节 pH 。
7、至 6 以下， 放置 析晶， 得布洛芬精制品 65g。 0008 本发明所提及的精制方法中异丙醇与水的比例不仅限于 1:2， 事实上， 任意比例的 异丙醇与水均能完成重结晶的目的， 区别仅在于溶剂加入倍量的不同及收率的差异。 然而， 再进一步来说， 当异丙醇 / 水小于 10% 后， 重结晶需要的溶剂量很大， 虽然依然能完成重结 晶的操作及目的， 但无论从实际得率还是工作成本上来说， 都是不合理的。反之， 当异丙醇 的比例加大后， 布洛芬溶解度明显增大， 当异丙醇 / 水大于 90% 后， 溶液浓度需要很高才能 达到近似饱和条件， 在此浓度下析晶及其困难， 重结晶效果并不理想。 优选比例为10。
8、%90%. 本发明所提及的精制方法中加入氢氧化钠调节 pH， 目的在于将布洛芬成盐， 布洛芬对 说 明 书 CN 102936194 A 3 2/3 页 4 碱稳定， 故加氢氧化钠将其pH调至7、 8、 9、 10、 11、 12， 也可加入更多的氢氧化钠使得其pH更 高， 但是过多的氢氧化钠加入并不是值得推荐的， 它并非一个有意义的选择， 不仅导致了试 剂的浪费， 并且在下一步将 pH 调回时生成较多的盐类物质， 或多或少的会随着产品的析出 而附着于晶粒上， 导致其纯度下降。 其中的碱， 我们一般选择为氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠 及其混合物， 当然含其它碱金属阳离子如钾、 钙等的的碱性物。
9、质也是可以达到这一目的的。 这并没有实质上的差别。 0009 本发明中所提及的精制工艺， 是通过高温下使之溶清， 并加活性炭吸附除去部分 杂质， 一般来说 , 温度宜选择 60到 80， 持续时间为 5 分钟到 30 分钟即可。更长的持续 时间也是允许的， 但这样的操作并不能使得重结晶效果有明显改善。其中活性炭加入量为 1% （V/V） , 根据实际情况可降低或增加， 推荐的活性炭加入量范围为 0.01%5%， 另外需要提 出的是， 活性炭可以被硅藻土或其它具有等同效用的物质所替代。 0010 本发明所提及的精制方法中， 加入盐酸调节 pH6 以下， 目的在于将布洛芬游离析 出， 其 pH 控。
10、制应小于 6， 可调至 6、 5、 4、 3、 2， 也可加入更多的盐酸使得其 pH 更低， 正如上面 所提及的过多的氢氧化钠加入并不是值得推荐的， 过多的盐酸加入也并非一个有意义的选 择， 一来导致了试剂的浪费， 二来需要更多的水洗涤样品中残留的酸。上面所述的酸， 我们 一般选择为盐酸， 也可选用其他有机或无机酸， 如硫酸、 磷酸， 乙酸， 硝酸等。 0011 具体实施方式 : 实施例 1 ： 布洛芬精制品的制备 取布洛芬 100 克， 加入异丙醇 ： 水 （3:2） 溶液 500ml， 加热至 70， 搅拌使溶解， 加入 1% （V/V） 的活性炭， 回流搅拌 10 分钟， 过滤， 放置析。
11、晶， 待析晶完全后， 过滤， 所得固体水洗晾 干， 得布洛芬精制品 78g。 0012 实施例 2 ： 布洛芬精制品的制备 取布洛芬 100 克， 加入 800ml 纯水， 加入氢氧化钠调节 pH 到 7 以上， 布洛芬完全溶解， 加入加入 1%（V/V） 的活性炭， 80回流搅拌 20 分钟， 过滤， 加盐酸溶液调节 pH 至 6 以下， 放置析晶， 得布洛芬精制品 65g。 0013 实施例 3 ： 布洛芬精制前后比较 分别取精制前后的布洛芬， 以高效液相色谱法测定其相关杂质。 0014 色谱条件 ： 流动相 磷酸水溶液 （pH2.4） ： 乙腈 =1340:680 检测波长 214nm 测定结果见表 说 明 书 CN 102936194 A 4 3/3 页 5 经精制后， 布洛芬中的杂质明显降低。 说 明 书 CN 102936194 A 5 。