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1、(10)申请公布号 CN 104321442 A (43)申请公布日 2015.01.28 CN 104321442 A (21)申请号 201380022244.3 (22)申请日 2013.04.25 61/639,820 2012.04.27 US C12Q 1/68(2006.01) G01N 33/53(2006.01) G01N 33/48(2006.01) G01N 33/543(2006.01) (71)申请人 塞弗德公司 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 约翰L.毕少普 (74)专利代理机构 北京英赛嘉华知识产权代理 有限责任公司 11204 代理人 王达佐 洪欣 (5。
2、4) 发明名称 具有多类处理模块的装置 (57) 摘要 本发明具有外壳的生物样品处理装置。外壳 容纳了多个样品处理模块。每一样品处理模块经 配置为容纳可移除样品盒， 并且对相应的可移除 样品盒中样品仅进行样品处理。每一样品处理模 块经配置为对可移除样品盒中样品进行多种测试 过程中的至少一种。装置中至少一个模块经配置 为进行核酸扩增和检测。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.10.27 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2013/038210 2013.04.25 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/163424 EN 2013.10.3。
3、1 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 11 页 附图 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书11页 附图10页 (10)申请公布号 CN 104321442 A CN 104321442 A 1/2 页 2 1. 生物样品处理装置， 包括 ： 外壳 ； 外壳所容纳的多个样品处理模块， 每一样品处理模块经配置为容纳可移除样品盒并且 对相应的可移除样品盒中样品仅进行样品处理 ； 每一样品处理模块经配置为对可移除样品盒中样品进行多种测试过程中的至少一 种 ； 其中装置中至少一个模块经配置进行核酸扩增和检测 ； 其中装置中至少一个。
4、模块为配置只进行样品准备的样品准备模块。 2. 如权利要求 1 所述的样品处理装置， 其中至少一个模块配置为用于使核酸与固相载 体上的阵列杂交。 3. 如权利要求 2 所述的样品处理装置， 其中至少一个样品准备模块配置为准备用于针 对至少一种核酸的样品处理方案的样品。 4. 如权利要求 1 所述的样品处理装置， 其中至少一个样品处理模块配置为检测至少一 种蛋白分析物。 5. 如权利要求 1 所述的样品处理装置， 其中至少一个样品处理模块配置用于评估至少 一种核酸的染色体核酸拷贝数。 6. 如权利要求 1 所述的样品处理装置， 其中至少一个样品处理模块配置用于进行至少 两种核酸分析物的多重检测。。
5、 7. 如权利要求 1 所述的样品处理装置， 其中至少一个样品处理模块配置用于进行至少 两种蛋白分析物的多重检测。 8. 如权利要求 1 所述的样品处理装置， 其中至少一个样品处理模块配置用于对核酸分 子进行测序和检测。 9. 如权利要求 1 所述的样品处理装置， 其中多个样品处理模块还包括至少一个用于检 测测试盒中生物样品所含的至少一种蛋白分析物的模块， 至少一个用于评估测试盒中生物 样品所含的至少一种核酸的染色体核酸拷贝数的模块 ； 和至少一个用于进行测试盒中生物 样品所含的至少一种核酸的样品处理方案的模块。 10. 如权利要求 1 所述的样品处理装置， 其中所述外壳容纳至少两个样品处理模。
6、块。 11. 用于操作样品处理装置的方法， 该方法包括 ： 在外壳所容纳的多个样品准备模块的其中之一处接收容纳未准备样品的样品盒， 每一 样品准备模块被配置用于对相应的可移除样品盒中样品仅进行样品准备 ； 准备用于相应的生物测试过程的样品 ； 在外壳所容纳的多个样品处理模块的其中之一处接收容纳已准备样品的至少一个样 品盒， 每一样品处理模块被配置用于进行多种生物测试过程的至少一种 ； 以及 使用相应的样品处理模块对已准备样品进行所述至少一种生物测试过程。 12. 如权利要求 11 所述的方法， 其中进行所述至少一种生物测试过程包括对核酸进行 测序。 13. 如权利要求 11 所述的方法， 其中。
7、进行所述至少一种生物测试过程包括检测核酸分 析物。 14. 如权利要求 11 所述的方法， 其中进行所述至少一种生物测试过程包括检测至少一 权 利 要 求 书 CN 104321442 A 2 2/2 页 3 种蛋白分析物。 15. 如权利要求 11 所述的方法， 其中进行所述至少一种生物测试过程包括评估至少一 种核酸的染色体核酸拷贝数。 16. 如权利要求 11 所述的方法， 其中进行所述至少一种生物测试过程包括通过与检测 阵列杂交进行至少两种核酸分析物的多重检测。 17. 如权利要求 11 所述的方法， 其中进行所述至少一种生物测试过程包括通过与检测 阵列杂交进行至少两种蛋白分析物的多重检。
8、测。 18. 如权利要求 11 所述的方法， 其中进行所述至少一种生物测试过程包括进行核酸扩 增和检测 ； 和检测至少一种核酸分析物。 19. 如权利要求 11 所述的方法， 其中准备样品包括进行针对至少一种核酸的样品处理 方案。 20. 如权利要求 11 所述的方法， 其中进行所述至少一种生物测试过程包括使核酸与固 相载体上的阵列杂交。 权 利 要 求 书 CN 104321442 A 3 1/11 页 4 具有多类处理模块的装置 0001 发明背景 0002 本国际申请要求 2012 年 4 月 27 日提交的美国临时专利申请 61/639,820 号的优 先权， 在此通过引用将这一临时申。
9、请全文并入。 0003 诸如临床或环境样品的样品分析通常涉及一系列的处理步骤， 其可包括单独的化 学的、 光学的、 电的、 机械的、 热的、 或声学的样品处理。用于处理样品的常规系统通常各自 致力于一种类型的测定。这是因为每种类型的测定对于待被测量的目标非常不同， 并且还 具有具体系列的测试前和测试后步骤。 0004 因为不同的测定要求不同的配置， 常规系统不是通用的而且并不易于适合不同的 方案。因此， 用于进行测定的系统如测定本身一样是不同的。存在着未回应的以用户目前 和未来需要而保留灵活性的方式精简这些系统的需要。 0005 发明概述 0006 本发明的一些实施方案涉及具有外壳的生物样品处。
10、理装置。 外壳可以容纳多个样 品处理模块。 每一样品处理模块经配置为容纳可移除样品盒并且对相应的可移除样品盒中 样品仅进行样品处理。 每一样品处理模块经配置为对可移除样品盒中样品进行多种测试过 程中的至少一种。装置中至少一个模块经配置进行核酸扩增和检测。装置中至少一个模块 可为经配置只进行样品准备的样品准备模块。 装置中至少一个模块可以经配置进行用于蛋 白检测的免疫测定。 0007 在一些实施方案中， 至少一个样品处理模块可以配置用于使核酸与固相载体上的 阵列杂交。 0008 在一些实施方案中， 至少一个样品处理模块可以配置用于多孔阵列中的核酸扩增 和检测， 其中每一单独的孔包含单独的核酸扩增。
11、反应。 在一些实施方案中， 多孔阵列的每一 单独的孔都能够进行多重反应 ( 例如巢式 PCR)。 0009 在一些实施方案中， 至少一个样品准备模块可以配置为准备用于经受针对至少一 种核酸的样品处理方案的样品。 0010 在一些实施方案中， 至少一个样品处理模块可以配置用于检测至少一种蛋白分析 物。 0011 在一些实施方案中， 至少一个样品处理模块可以配置用于评估至少一种感兴趣的 基因的染色体拷贝数。 0012 在一些实施方案中， 至少一个样品处理模块可以配置用于进行至少两种核酸分析 物的多重检测。 0013 在一些实施方案中， 至少一个样品处理模块可以配置用于进行至少两种蛋白分析 物的多重。
12、检测。 0014 在一些实施方案中， 至少一个样品处理模块可以配置用于进行对核酸分子进行测 序和检测。 0015 在一些实施方案中， 多个样品处理模块可以包括至少一个用于检测在测试盒的生 物样品中所含的至少一种蛋白分析物的模块， 至少一个用于评估在测试盒的生物样品中所 说 明 书 CN 104321442 A 4 2/11 页 5 含的至少一种感兴趣的基因的染色体拷贝数的模块 ； 和至少一个用于进行针对在测试盒的 生物样品中所含的至少一种核酸的样品处理方案的模块。 0016 在一些实施方案中， 外壳可以容纳至少两个样品处理模块。 0017 在一些实施方案中， 多个样品处理模块包括配置用于不同类。
13、型的样品处理的不同 模块。 0018 在一些实施方案中， 多个样品处理模块可以包括至少一个可以配置用于使核酸与 固相载体上的阵列杂交的模块和 / 或至少一个可以配置用于至少一种蛋白分析物的检测 的模块和 / 或至少一个可以配置用于评估至少一种感兴趣的基因的染色体拷贝数的模块 和/或至少一个可以配置用于进行至少两种核酸分析物的多重检测的模块和/或至少一个 可以配置用于进行至少两种核酸分析物的多重检测的模块和 / 或至少一个可以配置用于 进行至少两种蛋白分析物的多重检测的模块和 / 或至少一个可以配置用于对核酸分子进 行测序及检测的模块和 /或至少一个可以配置用于进行 PCR 的模块和 / 或至少。
14、一个可以配 置用于进行快速 PCR 的样品处理模块。 0019 在一些实施方案中， 多个样品处理模块可为由模块组合组成的多达 16 个样品处 理模块， 其在一些实施方案中， 为不同类型的模块， 诸如可以配置用于第一种类型的测定的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包 含其他类型的模块 ) 和可以配置用于第二种类型的测定的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块 )。
15、 和 / 或可以 配置用于第三种类型的测定的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个模块(取决于 多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块)和/或可以配置用于第四种类型的测定的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个模块(取决于多个样品处理模块中是否包含 其他类型的模块 ) 和 / 或可以配置用于第五种类型的测定的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型。
16、的模块 ) 和 / 或可 以配置用于第六种类型的测定的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取 决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块)和/或可以配置用于第七种类型的测 定的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取决于多个样品处理模块中是 否包含其他类型的模块 ) 和 / 或可以配置用于第八种类型的测定的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取决于多个。
17、样品处理模块中是否包含其他类型的模块 ) 和 /或可以配置用于第九种类型的测定的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块 ) 和 / 或可以配置用于第十种类型 的测定的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个模块(取决于多个样品处理模块中 是否包含其他类型的模块)和/或可以配置用于第十一种类型的测定的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取。
18、决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块 ) 和/或可以配置用于第十二种类型的测定的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个 模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块 ) 和 / 或可以配置用于第十三 种类型的测定的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个模块(取决于多个样品处理 模块中是否包含其他类型的模块)和/或可以配置用于第十四种类型的测定的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个模块。
19、(取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的 模块 ) 和 / 或可以配置用于第十五种类型的测定的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 说 明 书 CN 104321442 A 5 3/11 页 6 或 15 个模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块 )。 0020 在一些实施方案中， 多个样品处理模块可为由至少一个配置用于进行核酸扩增和 检测的模块和模块组合组成的多达 16 个样品处理模块， 其在一些实施方案中， 为不同类型 的模块， 诸如可以配置用于使核酸与固相载体上的阵列杂交的 1、 2、 3、 4、 5、 6、。
20、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块 ) 和 / 或可 以配置用于至少一种蛋白分析物的检测的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个 模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块 ) 和 / 或可以配置用于评估至 少一种核酸的染色体核酸拷贝数的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个模块(取 决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块)和/或可以配置用于进行至少。
21、两种核 酸分析物的多重检测的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取决于多个 样品处理模块中是否包含其他类型的模块)和/或可以配置用于在其中每一单独的孔包含 单独的核酸扩增反应的多孔阵列中进行核酸扩增和检测的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块 )， 和 / 或可以 配置用于进行至少两种蛋白分析物的多重检测的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 1。
22、3、 14、 或 15个模块(取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块)和/或可以配置用于对 核酸分子进行测序及检测的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个模块(取决于多 个样品处理模块中是否包含其他类型的模块)和/或可以配置用于进行PCR的1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 或15个模块(取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的 模块 ) 和 / 或可以配置用于进行流式细胞术和 / 或细胞捕获的的 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11。
23、、 12、 13、 14、 或 15 个模块 ( 取决于多个样品处理模块中是否包含其他类型的模块 )。 0021 本发明的一些实施方案涉及用于操作样品处理装置的方法。在这一方法中， 可以 接收在外壳所容纳的多个样品准备模块的其中之一处的容纳未准备样品的样品盒。 每一样 品准备模块可以配置用于对相应的可移除样品盒中样品仅进行样品准备。 可以准备针对相 应的生物测试过程的样品。 在外壳所容纳的多个样品处理模块的其中之一处可以接收容纳 已准备样品的至少一个样品盒。 每一样品处理模块可以配置用于进行多种生物测试过程的 至少一种。然后可以使用相应的样品处理模块对已准备样品进行至少一种生物测试过程。 00。
24、22 在一些实施方案中， 进行至少一种生物测试过程可以包括对核酸进行测序。 0023 在一些实施方案中， 进行至少一种生物测试过程可以包括检测核酸分析物。 0024 在一些实施方案中， 进行至少一种生物测试过程可以包括检测至少一种蛋白分析 物。 0025 在一些实施方案中， 进行至少一种生物测试过程可以包括评估至少一种感兴趣的 基因的染色体拷贝数。 0026 在一些实施方案中， 进行至少一种生物测试过程可以包括通过与至少两种核酸分 析物的检测阵列杂交进行多重检测。 0027 在一些实施方案中， 进行至少一种生物测试过程可以包括通过与至少两种蛋白分 析物的检测阵列杂交进行多重检测。 0028 在。
25、一些实施方案中， 进行至少一种生物测试过程还可以包括进行核酸扩增和检 测 ； 并且检测至少一种核酸分析物。 0029 在一些实施方案中， 进行至少一种生物测试过程还可以包括对样品中混合的细胞 说 明 书 CN 104321442 A 6 4/11 页 7 群进行流式细胞术。 0030 在一些实施方案中， 准备样品可以包括进行用于至少一种核酸的分离或纯化的样 品处理方案。 0031 在一些实施方案中， 准备样品可以包括进行用于从样品分离或纯化特定的细胞类 型的样品处理方案 0032 在一些实施方案中， 至少一个模块可以配置用于特定细胞类型 ( 例如表达特定的 细胞表面标志物的循环肿瘤细胞 ) 的。
26、分离和 / 或纯化。 附图说明 0033 图 1A 显示了根据本发明的一些实施方案的样品处理装置的示意图。 0034 图1B和1C显示了根据本发明的一些实施方案的样品处理装置的多个外部和内部 立体图。 0035 图 1D 为根据本发明的一些实施方案的样品处理装置的示意性框图。 0036 图 2A 显示了根据本发明的一些实施方案的样品处理装置的背面立体图。 0037 图 2B 为根据本发明的一些实施方案的与样品处理模块相连接的样品处理装置方 面的示意性框图。 0038 图 2C 为根据本发明的一些实施方案的样品处理模块的电子部件的示意性框图。 0039 图3A和3B显示了图示根据本发明的一些实施。
27、方案的用于使用样品处理装置的各 种方法的流程图。 0040 图 3B 显示了根据本发明的一些实施方案的用于使用样品处理装置的方法 318。 0041 图 4 显示了根据本发明的一些实施方案的样品处理装置的各种外部配置。 0042 发明详述 0043 本发明的实施方案涉及用于进行多重测定类型和相关的样品准备的装置。装置 可以包括多相测试模块群， 通常具有或能够具有至少 2-15 种不同类型的模块。模块可以 配置用于不同类型的测定 ( 例如， 免疫测定， PCR， 快速 PCR， 测序， 染色体分析， 和流式细胞 术等 )， 用于检测不同类型的靶分析物 ( 例如核酸、 完整的细胞、 DNA、 RN。
28、A、 蛋白、 病毒、 药物 等 )。装置也可以包括专门用于样品准备 ( 例如溶解、 化学处理、 过滤等 ) 的模块。标准化 用于每一类型的模块的基于盒的样品架， 使得在大多数情况下每一模块可以与相同的盒相 连接。 不管类型如何， 模块都可以共享相同的底盘尺寸和电子接口， 从而可容易地改变模块 类型。 0044 如本文所用的， 术语 “生物样品” ( 与 “受试样品” 或 “样品” 可互换 ) 包括可包含 感兴趣的分析物(例如特定的蛋白或核酸)的任何物质， 经常取自于或衍生于活的有机体。 “生物样品” 可包括， 但不限于组织切片， 诸如活体组织切片和实体解剖样品， 和用于组织学 或病理学目的所取。
29、的冷冻的或石蜡包埋的切片。此类样品可包括全血、 血清、 血浆、 脑脊髓 液、 唾液、 组织、 培养的细胞， 例如原代培养物， 移植物， 转化细胞， 大便、 尿液、 水泡液， 粘液 和其他身体分泌物， 或可用棉签装置取样的组织。而且， 在一些情况下，“生物样品” 可为取 自其中怀疑有特定的有机体存在的环境的物质 ( 例如水、 空气、 土壤等 )。 0045 如本文所用的， 术语 “配置的” 描述了诸如底盘、 加热器、 风扇、 光学感应器、 液力联 轴节、 液道、 微流体、 压电式部件、 处理器、 包含指令的存储器、 支架电路和 / 或连接器等的 说 明 书 CN 104321442 A 7 5/。
30、11 页 8 硬件部件的特定安排。 0046 如本文所用的， 术语 “样品处理模块” ( 与 “处理模块” 和 “模块” 可互换的 ) 定义 为测试装置的模块化的子部分， 其具有与装置可兼容的特定的规格， 并且包括配置用于对 样品进行特定过程的硬件部件 ( 加热器、 风扇、 光学感应器、 液力联轴节、 液道、 微流体、 压 电式部件、 处理器、 包含指令的存储器、 支架电路和 / 或连接器等 )。 0047 如本文所用的， 术语 “样品准备” 定义为通常在一种或多种特定测定之前进行的过 程。在测定之前， 这一过程改变了样品的物理特征， 例如通过物理的、 化学的、 和 / 或酶处理 ( 例如通过。
31、超声处理、 酶的、 清洁剂、 溶剂、 细胞炸弹等溶解， 过滤和 / 或浓缩 )。 0048 如本文所用的， 术语 “样品准备模块” 定义为样品处理模块的子集， 并且因此为相 同的规格， 其配置只用于进行准备， 例如一种或多种感兴趣的分析物的分离或浓缩。 0049 如本文所用的， 术语 “测定” ( 与 “测试过程” 和 “生物测试过程” 可互换的 ) 定义 为对样品进行的研究程序， 包括但不限于检测特定分析物的存在 / 不存在和 / 或数量 / 浓 度。 0050 非限制性示例分析物可以包括任何核酸和 / 或蛋白， 对细菌病原体 ( 例如耐甲氧 金黄色葡萄球菌、 艰难梭状芽胞杆菌、 肺结核、 。
32、B群链球菌、 衣原体和淋病)、 病毒病原体(例 如流行性感冒、 HIV、 HCV 和 HBV)、 肿瘤细胞 ( 例如膀胱癌、 肺癌、 乳腺癌、 结肠癌和白血病 ) 特异的分析物， 生物威胁性分析物， 诸如炭疽或蓖麻毒素， 染色体改变， 诸如基因复制、 基因 缺失、 或基因转位， 表达特异的细胞表面标志的细胞诸如CD4+细胞， 基因突变/改变的检测 诸如单核苷酸多态性 (SNPs) 和基因的甲基化状态。 0051 如本文所用的， 术语 “可移除样品盒” ( 与 “样品盒” 和 “盒” 可互换的 ) 指用于配置 用于与样品处理模块临时物理性连接的容纳样品的专业化容器， 从而使得样品处理模块的 控制。
33、方面 ( 流体连接、 加热器、 压电式部件、 光学感应器等 ) 可以直接地或间接地对容器内 样品进行过程， 其后可以从样品处理模块移除可移除样品盒以进行进一步的样品的分析， 处理或丢弃。可移除样品盒与样品处理模块连接和不连接， 除了可能需要额外的工具 ( 例 如螺丝刀、 六角扳手等 ) 帮助移除盒的卡住或其他故障的情况之外， 不需要使用此类工具 来将可移除样品盒紧固在样品处理模块上， 类似于与壁装电源插座相连接的电插头。在一 些实施方案中， 可移除样品盒可包含或具有接收特定化学物， 诸如引物和试剂 ( 包括反应 物 ) 的物理性质。 0052 在本申请中， 术语 “核酸” 或 “多核苷酸” 指。
34、单链或双链形式的脱氧核糖核酸 (DNA) 或核糖核酸 (RNA) 及其多聚物。除非特别地限制， 术语包括含有已知的天然的核苷酸类似 物的核酸， 其具有与参照核酸相似的结合特性并且以与天然存在的核苷酸相似的方式新陈 代谢。除非另有指明， 特定的核酸序列也暗含地包括其保守修饰的变体 ( 例如， 简并密码子 取代 )、 等位基因、 直系同源物、 包括点突变的突变、 单核苷酸多态性 (SNP) 和互补的序列以 及明确指明的序列。 特别地， 通过其中一个或多个选择的(或所有的)密码子的第三位置被 混合的碱基和/或脱氧肌苷残基取代产生序列可实现简并密码子取代(Batzer等,Nucleic Acid Re。
35、s.19:5081(1991) ； Ohtsuka等,J.Biol.Chem.260:2605-2608(1985) ； 和Rossolini 等 ,Mol.Cell.Probes 8:91-98(1994)。术语核酸与基因、 cDNA 和基因所编码的 mRNA 可互 换地使用。 0053 术语 “基因” 意指参与产生多肽链的 DNA 的节段 ； 它包括参与基因产物的转录 / 翻 说 明 书 CN 104321442 A 8 6/11 页 9 译和转录/翻译的调节的编码区域之前和之后的区域(先导与尾随)， 以及单独的编码节段 ( 外显子 ) 之间的间隔序列 ( 内含子 )。 0054 如本文所。
36、用的术语 “多核苷酸杂交方法” 指用于检测多核苷酸的存在和 / 或数量 的方法， 基于在适当的杂交条件下其与已知序列的多核苷酸探针形成沃特森 - 克里克碱基 对的能力。 0055 在本申请中， 术语 “多肽” 、“肽” 和 “蛋白” 可互换地使用于指氨基酸残基的聚合物。 术语应用于其中一个或多个氨基酸残基为相应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的 氨基酸聚合物， 以及应用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。如本 文所用的， 这些术语包括任何长度的氨基酸链， 其包括全长蛋白 ( 即抗原 )， 其中氨基酸残 基通过共价肽键连接。术语 “氨基酸” 指天然存在的和合成的氨基酸， 以及以。
37、与天然存在的 氨基酸相似的方式发挥功能的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。 天然存在的氨基酸为通过基 因密码所编码的那些， 以及稍后修饰的那些氨基酸， 例如羟基脯氨酸， - 羧基谷氨酸和正 磷酸丝氨酸。 0056 如本文所用的， 术语 “多重” 和 “阵列” 指在单次运行 / 循环的测定中允许同时的多 重分析物的检测和 / 或定量 ( 例如， 数十个或更多的相同的或不同的分子 ) 的测定形式。 0057 如本文所用的， 术语 “固相载体” 指惰性固体材料， 其可为天然材料， 诸如玻璃和胶 原， 或合成材料， 诸如丙烯酰胺、 纤维素、 硝化纤维、 硅胶、 聚苯乙烯、 聚乙酸醋酸乙烯、 聚丙 烯、 聚甲。
38、基丙烯酸酯、 聚乙烯、 聚硅酸盐、 聚氧化乙烯、 聚碳酸酯、 聚四氟乙烯、 碳氟化合物、 尼龙、 聚酸酐、 聚乙醇酸、 聚乳酸、 聚正酯、 聚丙基延胡索酸酯、 葡糖氨基葡聚糖和多聚氨基 酸。一实例为用荧光底物预浸的硅胶。 “固相载体” 通常提供用于在本申请的各种装置进行 测定的支承结构。 0058 I. 带有多相模块群的样品处理装置 0059 图1A显示了根据本发明的一些实施方案的生物样品处理装置100的示意图。 装置 100 包括多个， 通常是至少两个处理模块 102a-p。处理模块群在性质上是多相的， 因此模块 未必进行相同的处理任务。在一些实施方案中， 装置 100 可以包括相同的处理模。
39、块的亚群。 例如， 处理模块 102a-h 每一个可以为 PCR 处理模块， 处理模块 102i-m 可以为阵列模块， 并 且处理模块 102m-p 可以为专用的样品准备模块 ( 例如通过超声处理、 酶的、 清洁剂、 溶剂、 细胞炸弹而溶解 )。在一些实施方案中， 装置 100 包括至少一个专用的样品准备模块， 其可 以配置用于为其它处理模块进行样品准备， 所述其它处理模块进而可以配置为只对预处理 的生物样品进行测定。 0060 样品处理模块 102a-p 通过通信总线与控制单元 104 连接。控制单元 104 配置用 于独立地操作每一样品处理模块102a-p。 例如控制单元104可以为通用的。
40、或特定目的的计 算机。控制单元 104 通常包括至少一个处理器和支持电路， 及存储着用于独立地操作每一 样品处理模块 102a-p 指令的存储器。在一些实施方案中， 控制单元 104 在结构上整合到装 置 100。在其他实施方案中， 控制单元 104 经由有线的或无线的连接远程地与装置连接。 0061 图 1B 显示了装置 100 的立体图。在一些实施方案中， 装置 100 包括外罩 / 外壳 107， 其配置为半移动式使得它可易于在实验室环境中使用， 近似于台式电脑。 如所示， 外罩 107 可以为矩形， 并且具有提供多个处理模块 102a-p 的用户接入的正面接口面板 109。 0062 。
41、通常， 每一样品处理模块 102a-p 将共享相同的结构模式并且可以配置为经由共 说 明 书 CN 104321442 A 9 7/11 页 10 享的连接器类型电子地连接外壳。当用户出现不同的配置需要时， 这一安排允许轻易的模 块交换。每一样品处理模块 102a-p 配置为与样品测试盒 111 连接， 例如， 诸如共同转让的 题为 “用于进行热交换、 化学反应的装置” 的美国专利第 6,660,228 号的图 1 中所公开的容 器， 在此通过引用并入本文， 还诸如例如共同转让的题为 “用于分析流体样品的装置” 的美 国专利第 6,391,541 号的图 1 中所公开的容器， 在此通过引用并入。
42、本文。因此， 在一些实施 方案中， 可以在任何样品处理模块 102a-p 中使用相同的盒。也可在任何样品处理模块中使 用题为 “流体计量和分布系统” 的国际公开 WO/2002/18902 号， 题为 “用于传导化学反应的 盒” 的国际公开 WO/2000/072970 号， 和题为 “用于分析流体样品的装置和方法” 的国际公开 WO/2000/073412 号的方面。这些参考文献通过引用并入本文。 0063 图 1C 描述了根据本发明的一些实施方案的装置 100。控制单元 104 被描述为个 人电脑。装置 100 具有主板， 所述主板带有用于建立与模块 102a-p 的电气连接的边缘连接 器。
43、 114。装置 100 还优选地包括用于冷却它的电子部件的风扇 116。使用任何合适的数据 连接， 诸如通用串行总线 (USB)、 以太网连接、 或串行线， 可将装置 100 与控制器 112 连接。 目前优选的是使用连接控制器 112 的串行端口的 USB。可选择地， 控制器可固定于装置 100 上。 0064 处理模块 102a-p 优选独立地可控制的， 使得不同的化学反应和样品准备可以同 时在装置100中运行。 装置100优选模块化的， 使得可以单独地将每一处理模块从装置100 移除而用于检修、 维修或更换。这一模块性减少了停机时间， 因为并不是所有的处理模块 102a-p 都脱机来维修。
44、一个， 并且如有需要装置 100 可升级或扩容以增加更多的模块。 0065 在其中外接电源例如 110V AC 启动装置 100 的实施方案中， 装置优选地包括两个 电源接头 122,124。通过第一接头 122 接收功率并且通过第二接头 124 输出功率。相似地， 装置100优选地包括网络接口入口118和出口120， 用以通过入口118接收数据连接而通过 出口 120 输出数据到另外的装置。 0066 图 1E 为根据本发明的一些实施方案的装置 100 的示意的框图。装置 100 包括用 于为装置和每一模块 60 供应功率的电源 134。电源 134 可包括 AC/DC 转换器， 用以从外电。
45、 源接收功率并且将它转换为直流电， 例如， 用以接收110V AC并且将它转换为12V DC。 可选 地， 电源 134 可包括电池， 例如 12V 电池。装置 100 还包括包含固件用以控制装置 100 和模 块 60 的操作的微处理器或微控制器 130。微控制器 130 通过网络接口 132， 经由例如 USB 连接器， 与控制器电脑相通。 0067 装置 100 还包括加热器电源和控制电路 136、 电源分配器 138、 数据总线 140 和模 块选择控制电路 142。由于专利附图的空间限制， 控制电路 136、 电源分配器 138、 数据总线 140和控制电路142在图1E的框图中只显。
46、示一次。 然而， 装置100对于每一个处理模块102 可包含一套这四种功能性部件136、 138、 140、 142。 因此， 在图1E的实施方案中， 装置100包 括 16 个控制电路 136、 电源分配器 138、 数据总线 140 和控制电路 142。相似地， 装置 100 还 包括用于与每一个处理模块 102 连接的边缘连接器 131， 从而使得装置包括 16 个边缘连接 器用于图 1E 中所示的实施方案。边缘连接器优选为提供从装置 100 到每一个模块 60 的无 缆连接的 120pin 卡边缘连接器。每一控制电路 136、 电源分配器 138、 数据总线 140 和控制 电路 14。
47、2 与各自的边缘连接器之一和微控制器 130 连接。 0068 每一加热器电源与源控制电路 136 都为功率调节器， 用于调节供应给各自模块 60 说 明 书 CN 104321442 A 10 8/11 页 11 的其中之一的加热元件的功率量。 源控制电路136优选DC/DC转换器， 从电源134接收+12V 输入并且输出 0 至 -24V 可变电压。根据从微控制器 130 接收的信号， 电压是可变的。每一 电源分配器 138 为各自的模块 60 提供 -5v,+5V,+12V 和接地。因此电源分配器为模块的电 气部件供能。每一数据总线 140 提供微控制器 130 与各自的模块 60 的其。
48、中之一的数字器 件之间并行和串行连接。每一模块选择控制器 94 允许微控制器 130 处理单个的模块 60 以 便读取或写入控制或状态信息。 0069 II. 模块配置 0070 图2A显示了根据本发明的一些实施方案的样品处理模块200的背面的立体图。 通 常， 根据各种处理任务， 例如使用所示的规格可以配置样品处理模块 200。这使得用户能够 相对轻松地定做和 / 或重新配置模块。在一些实施方案中， 装置 100 包括多达 15 种不同类 型的用于进行测定的样品处理模型， 和至少一个样品准备模块。 0071 在一些实施方案中， 样品处理模块 200 配置为样品准备模块来为稍后的处理准备 样品。
49、 ( 例如通过超声处理溶解 )。此类配置的一实例显示于共同转让的题为 “用于细胞或 病毒的快速分裂的装置和方法” 的美国专利第 6,739,537 号， 在此通过引用并入本文。此类 配置的另一实例显示于共同转让的题为 “用于样品准备控制的方法和装置” 的美国公开第 2010/0129827 号， 在此通过引用并入本文。 0072 样品处理模块 200 可为配置只进行样品准备的专用模块， 并且因此不包括进行准 备后测定所必需的额外的部件(例如， 热循环部件， 光学感应器等)。 在一些实施方案中， 此 类样品准备模块可以配置为实施用以核酸检测的样品准备方案。在一些实施方案中， 样品 准备模块可以配置为实施用以蛋白分析物检测的样品准备方案。在一些实施方案中， 样品 准备模块可以配置为化学地处理和 / 或过滤细胞或病毒。在一些实施方案中， 样品准备模 块可以配置为实施超过一种类型的样品处理方案。 0073 在一些实施方案中， 流式细胞术为可以用于一种或多个样品处理模块的检测方法 的其中之一， 用。